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KR100581705B1 - 아데노신 수용체 리간드로서의 7-아미노-벤조티아졸 유도체 - Google Patents

아데노신 수용체 리간드로서의 7-아미노-벤조티아졸 유도체 Download PDF

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KR100581705B1
KR100581705B1 KR1020047008929A KR20047008929A KR100581705B1 KR 100581705 B1 KR100581705 B1 KR 100581705B1 KR 1020047008929 A KR1020047008929 A KR 1020047008929A KR 20047008929 A KR20047008929 A KR 20047008929A KR 100581705 B1 KR100581705 B1 KR 100581705B1
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야콥-로에트네롤란트
노르크로스로거다비드
리메르클라우스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006008742944-pct00018
화학식 I의 화합물이 아데노신 수용체 리간드라는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 A2A-수용체에 대하여 우수한 친화성을 가져서, 이러한 수용체에 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Description

아데노신 수용체 리간드로서의 7-아미노-벤조티아졸 유도체{7-AMINO-BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES AS ADENOSINE RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다:
Figure 112004025069583-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, 테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, 피페리딘-4-일(저급 알킬로 선택적으로 치환됨), -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-NR'R", -C(O)-저급 알킬, -(CH2)n-C(O)-저급 알킬, -(CH2)n-C(O)-C3-6-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-페닐(저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR'R"으로 선택적으로 치환됨), 또는 -(CH2)n-피리디닐(저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR'R"으로 선택적으로 치환됨), 또는 -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, -(CH2)n-피페리딘-1 또는 4-일(저급 알킬로 선택적으로 치환됨), 또는 -C(O)-C5-6-사이클로알킬, -C(O)-테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, -C(O)-모폴리닐, -C(O)-피페리딘-1-일 또는 -C(O)-피롤리딘-1-일이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 고리 또는 아제티디닐 고리를 형성하고;
R3은 저급 알콕시, 페닐(할로겐, -(CH2)n-할로겐, 또는 -(CH2)n-N(R')-(CH2)n+1-O-저급 알킬에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 피리디닐(저급 알킬, 할로겐 또는 모폴리닐에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 모폴리닐, 피페리딘-1-일(4 위치에서 저급 알킬 및 -(CH2)n-OH로 2치환됨); 또는 2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄이고;
n은 1 또는 2이고;
R'/R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 N 원자와 함께 아제티디닐-, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐기를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 아데노신 수용체 리간드라는 것을 놀랍게도 알게되었다. 특히, 본 발명의 화합물은 A2A-수용체에 대해 우수한 친화성 및 A1- 및 A3 수용체에 대해 높은 선택성을 가진다.
아데노신은 특정한 세포 표면의 수용체와 상호 작용함으로써 광범위한 생리적 기능을 조절한다. 아데노신 수용체의 약물 표적으로서의 효능은 1982년에 처음으로 검토되었다. 아데노신은 생물 활성 뉴클레오티드인 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 아데노신 다이포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP); 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티오닌(SAM)에 구조적 및 물질대사적으로 관련되고; 조효소 NAD, FAD 및 코엔자임 A; 및 RNA에 구조적으로 관련된다. 아데노신 및 이에 관련된 화합물은 세포 물질 대사의 많은 양상의 조절 및 중추 신경계의 다양한 활성의 조절에 있어 중요하다.
아데노신을 위한 수용체는 G 단백질-결합된 수용체군에 속하는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로 분류되어 왔다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성은 신호 전달 메커니즘을 개시한다. 이러한 메커니즘은 수용체 관련 G 단백질에 따라 좌우된다. 아데노신 수용체의 각 하위 유형은 cAMP를 2차 메신저로 활용하는 아데닐레이트 사이클라제(cyclase) 작동체 시스템에 의해 특징지어져 왔다. Gi 단백질과 결합된 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여 세포의 cAMP 수준을 감소시키는 반면에, Gs 단백질과 결합된 A2A 및 A2B 수용체 및 활성화된 아데닐레이트 사이클라제는 세포의 cAMP 수준을 증가시킨다. A1 수용체 시스템이 포스포리파 제 C의 활성화 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널의 조절에 관계한다는 것은 공지되어 있다. A3 하위 유형은 아데닐사이클라제와의 관계를 비롯하여, 포스포리파제 C 또한 촉진하여 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1 수용체(326-328 아미노산)는 포유류에서 90 내지 95% 서열 동일성으로 다양한 종(캐닌, 인간, 래트, 개, 병아리, 소, 기니아 피그)으로부터 클론되었다. A2A 수용체(409-412 아미노산)는 캐닌, 래트, 인간, 기니아 피그 및 마우스로부터 클론되었다. A2B 수용체(332 아미노산)은 인간 A2B와 인간 A1 및 A2A 수용체에서 45% 상동 관계로 인간 및 마우스에서 클론되었다. A3 수용체(317-320 아미노산)는 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클론되었다.
A1 및 A2A 수용체 하위 유형은 아데노신의 에너지 공급 조절에 있어 상보적인 역할을 하는 것으로 제시된다. ATP의 물질 대사 생성물인 아데노신은 세포로부터 확산되어 산소 요구(A1)를 감소시키거나 산소 공급(A2A)을 증가시켜 에너지 공급의 균형(조직 내 요구량)을 회복시키기 위하여 아데노신 수용체를 활성화하는데 국소적으로 작용한다. 두 하위 유형의 작용은 조직에 이용가능한 산소의 양을 증가시키고 산소의 단기적 불균형에 의해 야기되는 손상에 대해 세포를 보호하는 것이다. 내생 아데노신의 중요한 작용 중 하나는 저산소증, 국소 빈혈, 저혈압 및 발작 증상과 같은 외상 중에 손상을 예방하는 것이다.
또한, 아데노신 수용체 효능제의 래트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포에의 결합은 염증성 매개체의 항원 유도 분비를 유발하는 이노시톨 트라이포스페이트 및 세포내 칼슘 농도의 증가를 초래하는 것이 공지되어 있다. 따라서, A3 수용체는 천식 발작 및 다른 알레르기성 반응을 매개하는데 작용한다.
아데노신은 생리적인 뇌 기능의 많은 양상을 조절할 수 있는 신경 조절 물질이다. 에너지 대사 및 신경 활성을 중추적으로 연결하는 내생 아데노신은 행동 상태 및 (병리)생리학적 상태에 따라 변화한다. 에너지의 증가된 요구 및 감소된 이용성 상태(예; 저산소증, 저혈당증, 및/또는 과잉 신경 활성) 하에서, 아데노신은 강력한 방어 피드백 매커니즘을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호 작용은 간질, 수면, 운동 장애(파킨슨 또는 헌팅턴씨 질환), 알츠하이머씨 질환, 우울증, 정신 분열증, 또는 중독 등과 같은 많은 신경성 및 정신 질환에 있어서 치료적 개입을 위한 유망한 타겟을 나타낸다. 신경 전달 물질 방출의 증가는 저산소증, 국소 빈혈 및 발작과 같은 외상이 따른다. 이러한 신경 전달 물질은 궁극적으로 두뇌의 손상 또는 개체의 죽음을 일으키는 신경 퇴화 및 신경 사멸을 초래한다. 따라서, 아데노신의 중추 억제 효과를 모방한 아데노신 A1 효능제는 신경 보호제로서 유용할 것이다. 아데노신은 흥분 신경으로부터 글루타메이트 방출을 억제하고 신경 발화를 억제하는 내생 항경련제로서 제안되어 왔다. 따라서, 아데노신 효능제는 항간질약으로서 이용될 수 있다. 아데노신 길항제는 CNS의 활성을 촉진하여 인식 강화제로서 유효한 것으로 증명되어 왔다. 선택적인 A2a 길항제는, 예를 들어 알츠하이머씨 질환에서의 치매, 및 신경 퇴화성 장애(예; 발작)의 다양한 형태의 치료에 있 어 치료적 효능을 가진다. 아데노신 A2a 수용체 길항제는 선조체 가바(GABA)성 신경의 활성을 조절하고 유연하고 조화된 운동을 조절함으로써 파킨슨씨 증상의 치료에 유효하다. 또한, 아데노신은 진정, 최면, 정신 분열, 흥분, 통증, 호흡, 우울, 및 약물 중독(암페타민, 코카인, 아편, 에탄올, 니코틴, 마리화나)을 비롯한 많은 생리적 과정에 연관된다. 따라서, 아데노신 수용체에 작용하는 약물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항흥분약, 진통제, 호흡 촉진제, 항우울제, 및 약물 남용을 치료하는데 치료적 유용성을 가진다. 또한, 이들은 ADHD(주의력 결핍 과다 행동 장애)의 치료에도 이용될 수 있다.
심혈관계에서 아데노신의 중요한 역할은 심장 보호제로서이다. 내생 아데노신의 수준은 국소 빈혈 및 저산소증에 반응하여 증가하고 외상 중 및 후에 심장 조직을 보호한다(전제조건). 아데노신 A1 길항제는 A1 수용체에 작용함으로써 심근 국소 빈혈 및 재관류에 의해 야기되는 손상으로부터 보호할 수 있다. 아드레날린성 작용에 대한 A2a 수용체의 영향을 조절하는 것은 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 다양한 장애에 연관성을 가질 수 있다. A2a 길항제는 급성 심근 국소 빈혈과 같이 상승된 항아드레날린성 반응이 바람직한 상태에서 치료적으로 이로울 수 있다. 또한, A2a 수용체에 선택적인 길항제는 상심실성 부정맥을 치료하데 있어 아데노신의 효능을 강화할 것이다.
아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과 속도 및 신혈류를 비롯한 신장 기능의 많은 양상을 조절한다. 따라서, 아데노신의 신장 작용을 길항하는 화합물은 신장 보호제로서 가능성이 있다. 또한, 아데노신 A3 및/또는 A2B 길항제는 천식 및 다른 알레르기성 반응의 치료 또는 당뇨병 및 비만의 치료에 유용할 것이다.
예를 들어, 하기의 간행물과 같은 많은 논문이 아데노신 수용체에 대한 현재의 지식을 기술한다:
["Bioorganic & Medicinal Chemistry", 6, (1998), 619-641],
["Bioorganic & Medicinal Chemistry", 6, (1998), 707-719],
["J.Med.Chem.", (1998), 41, 2835-2845]
["J.Med.Chem.", (1998), 41, 3186-3201]
["J.Med.Chem.", (1998), 41, 2126-2133]
["J.Med.Chem.", (1999), 42, 706-721]
["J.Med.Chem.", (1996), 39, 1164-1171]
["Arch.Pharm.Med.Chem.", 332, 39-41, (1999)]
["Am.J.Physiol.", 276, H1113-1116, (1999)] 또는
나우닌 쉬미에드(Naunyn Schmied)의 문헌 ["Arch.Pharmacol.362", 375-381, (2000)].
본 발명의 목적은 화학식 IA 및 IB의 화합물, 아데노신 A2 수용체에 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도, 그들의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그들의 생산 뿐만 아니라 알츠하이머씨 질환, 파킨슨씨 질환, 헌팅턴씨 질환, 신경 보호, 정신 분열, 흥분, 통증, 호흡 결핍, 우울증, 약물 중독(예; 암페타민, 코카인, 아편, 에탄올, 니코틴, 마리화나) 또는 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 국소 빈혈, 발작 및 물질 남용과 같은 아데노신 시스템의 조절에 기초한 질병의 조절 또는 예방에 있어서 화학식 IA 및 IB의 화합물의 용도이다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항간질약, 항경련제 및 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 장애를 위한 심장 보호제로서 유용할 것이다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 처방은 A2A 수용체 길항적 활성에 기초하고 중추 신경계의 장애, 예를 들어 알츠하이머씨 질환, 임의의 우울증, 약물 중독, 신경 보호 및 파킨슨씨 질환 뿐만 아니라 ADHD에 관계되는 것이다.
본원에 사용된, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등)를 나타낸다. 바람직하게 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 연결된 그룹을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 무기 및 유기산(예를 들어, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1/R2 중 하나가 저급 알킬이고 다른 하나가 -(CH2)n-O-저급 알킬이고 R3이 할로겐 또는 -(CH2)n-할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기와 같다:
N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드 또는
4-클로로메틸-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드.
추가의 바람직한 화합물은 R1/R2의 하나가 저급 알킬이고 다른 하나가 -(CH2)n-O-저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가 N 원자와 함께 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일기를 형성하고 R3이 모폴린으로 치환된 피리디닐인 화합물이며, 예를 들어 하기와 같다:
N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 또는
N-[4-메톡시-7-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드.
추가의 바람직한 화합물은 R1/R2의 하나가 -C(O)-저급 알킬이고 다른 것이 저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬 또는 벤질(저급 알킬로 선택적으로 치환됨)이고 R 3이 고리가 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물이며, 예를 들어 하기와 같다:
N-{7-[아세틸-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
N-[7-(아세틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-[7-(아세틸-에틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-[7-(아세틸-벤질-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-[7-(아세틸-벤질-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-브로모-아이소니코틴아마이드 또는
N-{7-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-4-플루오로-벤즈아마이드.
추가의 바람직한 화합물은 R1/R2 중 하나가 저급 알킬이고 다른 것이 저급 알킬 또는 벤질(저급 알콕시로 선택적으로 치환됨)이고 R3이 고리가 모폴리닐, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물이며, 예를 들어 하기와 같다:
N-(7-다이메틸아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드,
4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
N-{4-메톡시-7-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-메틸-아이소니코틴아마이드,
N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-브로모-아이소니코틴아마이드 또는
N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드.
추가의 바람직한 화합물은 R1/R2 중 하나가 저급 알킬이고 다른 하나가 -CH2-C(O)-N(CH3)2 또는 테트라하이드로피란이고 R3이 고리가 모폴리닐, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물이며, 예를 들어 하기와 같다:
N-[7-(다이메틸카바모일메틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-[7-(다이메틸카바모일메틸-에틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드 또는
N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드.
상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 예를 들어 하기 a) 단계와 같은, 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 7의 화합물을 화학식 8 또는 9의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환시키는 단계:
Figure 112004025069583-pct00002
Figure 112004025069583-pct00003
Figure 112004025069583-pct00004
화학식 I
Figure 112004025069583-pct00005
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다).
화학식 I의 화합물은 방법 a)의 변형 및 하기 반응식 1 내지 4에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물을 제조하는 한 가지 방법은 하기 반응식 1에 나타나 있는 제조에 따른, 화학식 7의 화합물로부터 제조하는 방법이다.
Figure 112004025069583-pct00006
(상기 식에서
R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같고,
HATU는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다).
화학식 3의 화합물의 제조
화학식 1의 출발 브로모아렌 화합물은 예를 들어 알드리취(Aldrich)로부터 상업적으로 입수하거나, 또는 당해 분야에서 공지된 수단에 따라서 제조될 수 있 다. 유사하게, 화학식 2의 아민 화합물은 예를 들어 플루카(Fluka)로부터 상업적으로 입수하거나, 또는 당해 분야에서 공지된 수단에 따라서 제조될 수 있다.
화학식 1의 브로모아렌 화합물을 버취왈드(Buchwald) 등의 문헌 ["J.Am.Chem.Soc.1998", 120, 9722]의 과정에 따라서, 팔라듐 촉매(바람직하게 팔라듐(II) 아세테이트) 및 촉매량의 포스핀 리간드(바람직하게 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐)를 포함하는 유기 용매(바람직하게 다이옥산) 중에서 과량의 화학식 2의 아민 화합물 또는 대응하는 아민 염산염 또는 브롬산염과 반응시킨다. 상기 반응은 탄산세슘, 인산칼륨, 트라이에틸아민, 또는 이들의 혼합물과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 상기 반응은 높은 온도, 바람직하게 약 80-100℃에서 약 2-24 시간, 바람직하게 약 16 시간 동안 수행된다. 화학식 3의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 4의 화합물의 제조
화학식 4의 화합물은 수소화 촉매, 바람직하게 목탄 상 10% 팔라듐의 존재 하에 화학식 3의 화합물의 수소화에 의해 제조할 수 있다. 이러한 반응은 실온 및 1 대기압 이상(바람직하게 1 대기압)의 압력에서 2-24 시간(바람직하게 약 16 시간) 동안 메탄올, 에탄올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 다양한 유기 용매, 바람직하게 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 화학식 4의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그 래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 5의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물을 제조하는 하나의 방법은 화학식 4의 화합물을 실온 내지 환류 온도(바람직하게 실온)에서 30-60 분(바람직하게 30 분) 동안 아세톤 중에서 과량의 벤조일 아이소티오시아네이트로 처리하는 것을 포함한다. 화학식 5의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 6의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물을 대응하는 알콜 용매 중에서 화학당량에 미달하는 알칼리 금속 알콜레이트, 바람직하게 메탄올 중의 소디움 메틸레이트로 처리한다. 상기 반응은 실온에서 약 0.5-2 시간(바람직하게 약 1 시간) 동안 수행한다. 화학식 6의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 7의 화합물의 제조
화학식 7의 화합물을 제조하는 한 가지 방법은 화학식 6의 화합물을 할로겐화된 유기 용매, 바람직하게 클로로폼 중에서 화학당량의 브롬으로 처리하는 것이다. 반응은 높은 온도(바람직하게 용매의 환류 온도)에서 약 12-18 시간(바람직하 게 약 16 시간) 동안 수행한다. 화학식 7의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 7의 화합물을 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야에서 공지된 수단에 의해 제조되는, 약간 과량의 화학식 8의 적당한 아실 염화물로 처리하는 것이다. 반응은 실온에서 2-24 시간(바람직하게 24 시간) 동안 염기, 바람직하게 N-에틸다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민을 포함하는 비양성자성 유기 용매, 바람직하게 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물 중에서 실행된다. 화학식 I의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 I의 화합물의 다른 제조
화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법은 화학식 9의 적당한 카복실산을 실온에서 30-90 분(바람직하게 1 시간) 동안 염기, 바람직하게 N-에틸다이아이소프로필아민을 포함하는 에테르성 용매, 바람직하게 테트라하이드로 퓨란 중에서 화학당량의 펩타이드-결합 시약, 바람직하게 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)로 처리하는 것을 포함한다. 그 후, 혼합물을 실온에서 16-24 시간(바람직하게 16 시간) 동안 용매 혼합물, 바람직하게 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 N,N-다이메틸폼아마이드의 혼합물 중에서 화학식 7의 화합물로 처리한다. 화학식 I의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 3의 화합물의 다른 제조
화학식 3의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 2에 나타내어진 제조에 따른, 화학식 14의 중간 물질로부터 제조하는 것이다.
Figure 112004025069583-pct00007
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같고,
X는 Br 또는 I이다).
화학식 12의 화합물의 제조
화학식 10의 출발 아릴 아민은 예를 들어 플루카로부터 상업적으로 입수하거 나 당해 분야에서 공지된 수단에 따라서 제조될 수 있다. 유사하게, 화학식 11의 출발 알킬 요오드화물 또는 알킬 브롬화물은 예를 들어 플루카로부터 상업적으로 입수하거나 당해 분야에서 공지된 수단에 따라서 제조될 수 있다.
화학식 10의 아릴 아민 화합물을 염기, 바람직하게 포타슘 카보네이트 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 포함하는 유기 용매, 바람직하게 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴 중에서 화학당량의 화학식 11의 알킬 요오드화물 또는 알킬 브롬화물 화합물과 반응시킨다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 약 1-48 시간(바람직하게 약 16 시간) 동안 수행한다. 화학식 12의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 14의 화합물의 제조
화학식 13의 출발 알킬 요오드화물 또는 알킬 브롬화물은 예를 들어 플루카로부터 상업적으로 입수하거나 당해 분야에서 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 12의 아릴 아민 화합물을 염기, 바람직하게 포타슘 카보네이트 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 포함하는 유기 용매, 바람직하게 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴 중에서 화학당량의 화학식 13의 알킬 요오드화물 또는 알킬 브롬화물 화합물과 반응시킨다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 약 1-48 시간(바람직하게 약 16 시간) 동안 수행한다. 화학식 14의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정 제한다.
화학식 3의 화합물의 제조
화학식 14의 화합물을 아세트산 또는 98% 황산과 같은 산성 용매 중에서 65% 질산 또는 질산칼륨과 같은 질산화제와 반응시킨다. 반응은 20℃ 내지 80℃에서 약 2-16 시간 동안 수행한다. 화학식 3의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 7의 화합물의 다른 제조
화학식 7의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 3에서 나타내어지는 제조에 따른, 화학식 20의 중간 물질로부터 제조하는 것이다.
Figure 112004025069583-pct00008
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다).
화학식 16의 화합물의 제조
화학식 15의 출발 2-아미노-벤조티아졸 화합물은, 예를 들어 알드리취로부터 상업적으로 입수하거나 또는 당해 분야에서 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 15의 2-아미노-벤조티아졸 화합물을 염기, 바람직하게 피리딘을 포함하는 유기 용매, 바람직하게 다이클로로메탄 중에서 화학당량의 메틸 클로로포메이트와 반응시킨다. 반응은 0℃ 내지 실온(바람직하게 0℃)에서 약 1-2 시간(바람직하게 약 1 시간) 동안 수행한다. 화학식 16의 생성물을 상업적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 17의 화합물의 제조
화학식 16의 화합물을 산성 용매, 바람직하게 아세트산 중에서, 질산화제, (바람직하게 65% 질산)과 반응시킨다. 반응은 높은 온도, 바람직하게 약 70℃에서 약 2-16 시간(바람직하게 4 시간) 동안 수행한다. 화학식 17의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 18의 화합물의 제조
화학식 18의 화합물은 수소화 촉매, 바람직하게 플라티늄(IV)옥사이드의 존재 하에 화학식 17의 화합물을 수소화함으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 실온 및 1 대기압 이상(바람직하게 1 대기압)의 압력에서 2-24 시간(바람직하게 약 16 시간) 동안 메탄올, 에탄올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 다양한 유기 용매, 바람직하게 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 화학식 18의 화합물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로 마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 19의 화합물의 제조
화학식 19의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 18의 화합물을 수용성 용매, 바람직하게 수용성 에틸렌 글리콜 중에서 과량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하는 것이다. 반응은 높은 온도, 바람직하게 약 100℃에서 약 1-16 시간(바람직하게 약 6 시간) 동안 수행한다. 화학식 19의 화합물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 20의 화합물의 제조
화학식 11의 출발 알킬 요오드화물은 예를 들어 플루카에 의해 상업적으로 입수하거나 당해 분야에서 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 19의 화합물을 염기, 바람직하게 탄산칼륨을 포함하는 유기 용매, 바람직하게 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 화학당량의 화학식 11의 알킬 요오드화물 화합물과 반응시킨다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 약 1-48 시간(바람직하게 약 16 시간) 동안 수행한다. 화학식 20의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화학식 7의 화합물의 제조
화학식 13의 출발 알킬 요오드화물은 예를 들어 플루카로부터 상업적으로 입 수하거나 당해 분야에서 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 20의 화합물을 염기, 바람직하게 탄산칼륨을 포함하는 유기 용매, 바람직하게 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 화학당량의 화학식 13의 알킬 요오드화물 과 반응시킨다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 약 1-48 시간(바람직하게 약 16 시간) 동안 수행한다. 화학식 7의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
R2가 -C(O)-저급 알킬, -C(O)-C5-6-사이클로알킬, 또는 -C(O)-테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일인 화학식 7의 화합물의 다른 제조
R2가 아실기를 포함하는 경우, 즉 R2가 -C(O)-저급 알킬, -C(O)-C5,6-사이클로알킬, 또는 -C(O)-테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일인 화학식 20의 중간 물질로부터의 화학식 7의 화합물의 다른 제조법이 하기 반응식 4의 반응에 나타내어져 있다.
Figure 112004025069583-pct00009
(상기 식에서,
R1은 상기에서 정의된 바와 같고,
R2는 -C(O)-저급 알킬, -C(O)-C5,6-사이클로알킬, 또는 -C(O)-테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일이다).
화학식 21의 출발 아실 염화물은 예를 들어 플루카로부터 상업적으로 입수하거나, 또는 당해 분야에서 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 20의 화합물을 염기, 바람직하게 피리딘을 함유하는 유기 용매, 바람직하게 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란의 혼합물 중에서 화학당량의 화학식 21의 아실 염화물과 반응시킨다. 반응은 0℃ 내지 실온(바람직하게 0℃)에서 약 1-16 시간(바람직하게 약 3 시간) 동안 수행한다. 화학식 7의 생성물을 통상적인 수단에 의해 분리하고, 바람직하게 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제한다.
화합물의 분리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간 물질의 분리 및 정제는 필요에 따라, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 즉제 저 또는 고성능 액체 크로마토그래피, 또는 이들 방법의 혼합과 같은 적당한 분리 또는 정제법에 의해 실행될 수 있다. 적당한 분별 및 분리 과정의 특정한 예가 하기 제조 및 실시예(Preparations and Examples)에 참고로서 삽입되어 있다. 그러나, 다른 균등한 분별 또는 분리 과정 또한 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 예를 들어 잔기 R이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 그룹을 포함하는 경우, 염기성일 수 있다. 이러한 경우 화학식 I의 화합물은 대응하는 산부가염으로 전환될 수 있다.
상기 전환은 화학당량 이상의 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 적당한 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산으로의 처리에 의해 이루어진다. 전형적으로, 유리 염기를 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 비활성 유기 용매, 및 유사한 용매 중에 첨가된 산에 용해시킨다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지한다. 산출된 염은 자연적으로 침전되거나 덜 극성인 용매와 함께 용액으로부터 석출될 것이다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산부가염은 화학당량 이상의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 암모늄 등과 같은 적당한 염기로의 처리에 의해 대응되는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 산부가염은 가치 있는 약리학적 특성을 가진다. 특히, 본 발명의 화합물이 아데노신 수용체 리간드이고 아데노신 A2A 수용체에 대해 높은 친화성을 가지는 것이 밝혀졌다.
화합물은 하기에 주어진 시험에 따라서 평가되었다.
인간 아데노신 A 2A 수용체
인간 아데노신 A2A 수용체를 셈리키 포레스트(semliki forest) 바이러스 발현 시스템을 이용한 중국 햄스터 난소(CHO)에서 재조합형으로 발현시켰다. 세포를 수획하고, 원심 분리로 2회 세척하고 균질화한 후, 다시 원심 분리로 세척하였다. 최종 세척된 막 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2 및 10mM MgCl2(pH 7.4)를 함유하는 트리스(50mM) 완충액(완충액 A)에서 현탁하였다. [3H]-SCH-58261(디오니소티(Dionisotti) 등의 문헌 ["Br J Pharmacol 121", 1997, 353;1nM]) 결합 분석을 2.5㎍의 막단백질, 0.5mg의 Ysi-폴리-1-라이신 SPA 비드 및 0.1U 아데노신 디아미나제가 있는 96-웰 플레이트에서 200㎕ 완충액의 최종 부피로 수행하였다. 비특이성 결합을 잔틴 아민류(XAC; 2μM)를 이용하여 규정하였다. 화합물을 10μM 내지 0.3nM의 10개 농축액에서 시험하였다. 모든 분석을 2벌로 하였고 2회 이상 반복하였다. 원심 분리 전에 분석 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 배양한 후, 팩커드 탑카운트(Packard Topcount) 신틸레이션 계수기를 이용하여 결합된 리간드를 측정하였다. IC50 값을 비선형 회기 계산 프로그램을 이용하여 계산하였고 Ki값은 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 계산하였다.
바람직한 화합물은 pKi>7.2를 나타내었다.
Figure 112004025069583-pct00010
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 약제로서, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 이용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액제 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태로서), 비경구로(예를 들어, 주사 용액의 형태로서) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 제제의 제조를 위한, 약학적으로 비활성의 무기성 또는 유기성 캐리어와 함께 제조될 수 있다. 유당, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 캐리어로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 캐리어로는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 보통 캐리어 를 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 캐리어는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이 있다. 좌제를 위한 적당한 캐리어는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
게다가, 약학적 제제는 보존제, 용해화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향료, 삽투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한, 이들은 그 외 다른 약학적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 비활성의 캐리어를 포함하는 약제 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산부가염 및, 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료상 중요한 물질을 하나 이상의 치료상 비활성 캐리어와 함께 생약 투여형으로 혼입하는 것을 포함하는 그들의 제조 방법과 같이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라서 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염은 알츠하이머씨 질환, 파킨슨씨 질환, 신경보호, 정신 분열증, 흥분, 통증, 호흡 결핍, 우울증, 천식, 알레르기성 반응, 저산소증, 국소 빈혈, 발작 및 물질 남용과 같은 아데노신 수용체 길항적 활성에 기초하는 질병의 억제 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항간질약, 항경련제 및 심장보호제로서 대응하는 약제의 제조에 유용할 것이다.
본 발명에 따르는 가장 바람직한 처방은 중추 신경계의 장애, 예를 들어 임의의 우울증, 신경보호 및 파킨슨씨 질환에 관계되는 것이다.
투여량은 제한된 범위 내에서 변화할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구에 맞춰질 수 있다. 경구 투여의 경우에 성인 투여량은 화학식 I의 화합물 1일당 약 0.01mg 내지 약 1000mg 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염의 대응하는 양으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단독 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또한 상한선은 지시에 따라 초과될 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화)
Figure 112006008742944-pct00019
제조 공정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적당한 제분 장치를 통과하게 한다.
4. 항목 5를 가하여 3분간 혼합하고; 적당한 압착기로 압착한다.
캡슐 제형
Figure 112006008742944-pct00020
제조 공정
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기 내에서 30분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3분간 혼합한다.
3. 적당한 캡슐로 충전한다.
실시예 1
N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
a) (2-메톡시-에틸)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민
0℃에서 15ml 아세토나이트릴 중의 1.00g(7.29mmol) N-메틸-p-아니시딘의 교반된 용액에 1.36ml(8.02mmol) N-에틸다이아이소프로필아민 및 1.01g(7.29mmol) 2-브로모에틸 메틸 에테르를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 일간 가열한 후, 진공에서 농축하였다. 플래쉬(flash) 크로마토그래피(1/9 에틸 아세테이트/헥산)하 여 1.20g(84%)(2-메톡시-에틸)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민을 오렌지색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):196(M+H+, 100).
b) (2-메톡시-에틸)-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-아민
실온에서 1.3ml 농축 황산 중의 600mg(3.07mmol) (2-메톡시-에틸)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민의 교반된 용액에 222mg(3.69mmol) 유레아를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.6ml 농축 황산 중의 342mg(3.38mol) 질산칼륨을 적가하고 추가의 16 시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메탄으로 5회 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨로 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1/9 에틸 아세테이트/헥산)하여 260mg(35%)(2-메톡시-에틸)-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-아민을 오렌지색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):241(M+H+, 100).
c) 4-메톡시-N1-(2-메톡시-에틸)-N1-메틸-벤젠-1,3-다이아민
100ml 메탄올 중의 2.50g(10.4mmol) (2-메톡시-에틸)-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-아민의 교반된 용액에 목탄 상 10% 팔라듐의 스패툴라 끝을 가하고 혼합물을 실온의 수소의 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 1.90g(87%) 4-메톡시-N1-(2-메톡시-에틸)-N1-메틸-벤젠-1,3-다이아민을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):211(M+H+, 100).
d) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-티오유레 아
60ml 아세톤 중의 1.89g(8.99mmol) 4-메톡시-N1-(2-메톡시-에틸)-N1-메틸-벤젠-1,3-다이아민의 교반된 용액에 30ml 아세톤 중의 1.38ml(10.3mmol) 벤조일 아이소티오시아네이트를 적가하고 실온에서 30 분 동안 계속하여 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 에테르에서 연화하여 2.05g(61%) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-티오유레아를 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):374(M+H+, 100).
e) N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
8ml 클로로폼 중의 430mg(1.15mmol) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-티오유레아의 교반된 용액에 0.059ml(1.15mmol) 브롬을 적가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 서서히 물에 부어 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1/4 에틸 아세테이트/헥산)으로 120mg(28%) N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):394(M+Na+, 14), 372(M+H+, 100).
실시예 2
4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈 아마이드
a) {2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-티오유레아
13ml 메탄올 중의 2.00g(5.36mmol) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-티오유레아의 교반된 현탁액에 0.15ml(0.80mmol) 5.4M 소디움 메틸레이트 용액을 적가하고 실온에서 1 시간 동안 계속하여 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 1.40g(97%) {2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-티오유레아를 황색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):270(M+H+, 100).
b) 4-메톡시-N7-(2-메톡시-에틸)-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민
35ml 클로로폼 중의 1.40g(5.20mmol) {2-메톡시-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-티오유레아의 교반된 용액에 0.27ml(6.27mmol) 브롬을 적가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 탄산수소나트륨 용액에 서서히 가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 984mg(71%) 4-메톡시-N7-(2-메톡시-에틸)-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 오렌지색 결정질 고체로 수득하였다. ES-MS:m/e(%):268(M+H+, 100).
c) 4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2- 일}-벤즈아마이드
10ml THF 중의 79mg(0.56mmol) 4-플루오로-벤조산의 교반된 용액에 235mg(0.62mmol) HATU 및 0.11ml(0.62mmol) N-에틸다이아이소프로필아민을 가하고 실온에서 1 시간 동안 계속하여 교반하였다. 그 후, 5ml 다이옥산 및 1ml DMF 중의 150mg(0.56mmol) 4-메톡시-N7-(2-메톡시-에틸)-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민의 용액을 가하고 실온에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100ml 1M 염산에 가하고 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1/4-1/1 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 헥산에서 연화하여 55mg(25%) 4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드를 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):390(M+H+, 100).
실시예 3
4-클로로메틸-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
실온에서 10ml THF 중의 300mg(1.12mmol) 4-메톡시-N7-(2-메톡시-에틸)-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민 및 1.12ml(6.56mmol) N-에틸다이아이소프로필아민의 교반된 용액에 3ml 다이클로로메탄 중의 257mg(1.36mmol) 4-(클로로메틸)-벤조일 염화물을 적가하고 실온에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합 물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1/1 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 에테르 및 헥산에서 연화하여 200mg(42%) 4-클로로메틸-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드를 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):422(M{37Cl}+H+, 32), 420(M{35Cl}+H+ , 100).
실시예 2에 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 4
N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-메틸-아이소니코틴아마이드
THF 중의 2-메틸-아이소니코틴산 염산염, HATU 및 N-다이에틸아이소프로필아민으로부터, 다이옥산 및 DMF 중의 4-메톡시-N7-(2-메톡시-에틸)-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%):387(M+H+, 100).
실시예 5
2-브로모-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드
THF 중의 2-브로모-아이소니코틴산, HATU 및 N-다이에틸아이소프로필아민으로부터 다이옥산 및 DMF 중의 4-메톡시-N7-(2-메톡시-에틸)-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%):453 (M{81Br}+H+, 100), 451(M{79Br}+H+, 71).
실시예 6
N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
테플론 캡이 갖춰진 후벽 유리 압력 튜브 내에서 5ml N-메틸피롤리돈 중의 200mg(0.44mmol) 2-브로모-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드, 0.38ml(4.43mmol) 모폴린 및 289mg(0.89mmol) 탄산세슘의 교반된 현탁액을 140℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 화합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)한 후, 에테르에서 연화하여 100mg(49%) N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드를 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):458(M+H+, 100).
실시예 7
N-[4-메톡시-7-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드
a) (1S,4S)-5-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄
125ml 다이옥산 중의 7.34g(31.0mmol) 4-브로모-2-니트로-아니솔의 교반된 용액에 5.25g(37.2mmol) (1S,4S)-(+)-2-아자-5-옥사바이사이클로[2,2,1]헵탄 염산염, 1.109g(3.10mmol) 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 14.2g(43.4mmol) 탄산세슘, 696mg(3.10mmol) 팔라듐(II) 아세테이트 및 5.65ml(40.3mmol) 트라이에틸아민을 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1/99 메탄올/다이클로로메탄)하여 5.10g(66%) (1S,4S)-5-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 오렌지색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):251(M+H+, 100).
b) 2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐아민
375ml 메탄올 및 62.5ml 다이클로로메탄 중의 5.01g(20.0mmol) (1S,4S)-5-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄의 교반된 용액에 목탄 상의 10% 팔라듐 500mg을 가하고 혼합물을 실온의 수소 대기하에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜 4.30g(98%) 2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐아민을 갈색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):221(M+H+, 100).
c) 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐]-티오유레아
200ml 아세톤 중의 4.20g(19.1mmol) 2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐아민의 교반된 용액에 2.88ml(21.0mmol) 벤조일 아이소티오시아네이트를 적가하고 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 7.30g(100%) 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐]-티오유레아를 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):406(M+Na+, 13), 384(M+H+, 100).
d) [2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐]-티오유레아
350ml 메탄올 중의 7.25g(18.9mmol) 1-벤조일-3-[2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐]-티오유레아의 교반된 현탁액에 7.02ml(37.8mmol) 5.4M 소디움 메틸레이트 용액을 적가하고 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 산출된 결정을 여과로써 수집하여 3.42g(65%) [2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐]-티오유레아를 베이지색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):302(M+Na+, 20), 281(M+H+, 100).
e) 4-메톡시-7-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-벤조티아졸-2-일아민
실온에서 8ml 클로로폼 중의 279mg(1.00mmol) [2-메톡시-5-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-페닐]-티오유레아의 교반된 용액에 0.051ml(1.00mmol) 브롬을 적가하고 혼합물을 환류 온도에 서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 물에서 현탁시켰다. 탄산수소나트륨을 pH가 10이 될 때까지 가하고, 결정을 여과로써 수집하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5/95 메탄올/다이클로로메탄)하여 91.5mg(33%) 4-메톡시-7-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-벤조티아졸-2-일아민을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):278(M+H+, 100).
f) N-[4-메톡시-7-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)} -벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드
실온에서 20ml THF 중의 111mg(0.40mmol) 4-메톡시-7-{(1S,4S)-(2-옥사-5아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-벤조티아졸-2-일아민 및 0.26ml(1.50mmol) N-에틸다이아이소프로필아민의 교반된 용액에 20ml 다이클로로메탄 중의 127mg(0.66mmol) 2-메틸-아이소니코티노일 클로라이드 염산염을 적가하고 실온에서 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(3/97 메탄올/에틸 아세테이트)한 후, 에테르에서 연화하여 142mg(90%) N-[4-메톡시-7-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드를 황색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):419(M+Na+, 17), 397(M+H+, 100).
실시예 8
{4-메톡시-7-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-카밤산 메틸 에스터
a) (4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터
0℃에서 230ml의 다이클로로메탄 중의 23.6g(131mmol) 2-아미노-4-메톡시벤조티아졸 및 12.6ml(157mmol) 피리딘의 교반된 용액에 10.6ml(137mmol) 메틸 클로로포메이트를 적가하고 1 시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1M 염산에 가하고 유기상을 분리, 함수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 31.0g(99%) (4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):239(M+H+, 100).
b) (4-메톡시-7-니트로-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터
실온에서 300ml 아세트산 중의 13.6g(57.1mmol) (4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터의 교반된 용액에 200ml 65% 질산을 가하고 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 교반된 얼음물에 붓고 산출된 슬러리를 여과하였다. 여과-케이크를 THF에 용해시키고 5N 수산화나트륨 용액을 pH가 8이 될 때까지 가하였다. 그 후, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반, 여과하고 여과-케이크를 진공에서 건조시켜 7.61g(47%) (4-메톡시-7-니트로-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터를 황색 결정질 고체로서 수득하였다. 그 동안에, 여과물을 수상 및 유기상으로 분리시키고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 200ml THF 및 200ml 메탄올에서 재현탁시키고 70℃에서 하룻 밤 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 산출된 결정을 여과로써 수집하고 THF로 세척한 후 진공에서 건조시켜 추가의 생성 물 1.50g(9%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):306(M+Na+, 28), 284(M+H+, 100).
c) (7-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터
140ml 메탄올 및 140ml 다이클로로메탄 중의 5.00g(17.7mmol) (4-메톡시-7-니트로-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터의 교반된 용액에 1.5g 플라티늄(IV) 옥사이드를 가하고 혼합물을 실온의 수소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 4.03g(90%) (7-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터를 회색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):276(M+Na+, 28), 254(M+H+, 100).
d) {4-메톡시-7-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-카밤산 메틸 에스터
실온에서 2ml DMF 중의 40mg(0.16mmol) (7-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터의 교반된 용액에 66mg(0.47mmol) 탄산칼륨 및 40mg(0.16mmol) 2-(브로모메틸)피리딘 브롬산염을 가하고 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2/1 에틸 아세테이트/헥산)하여 20mg(37%) {4-메톡시-7-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-카밤산 메틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):367(M+Na+, 54), 345(M+H+, 100).
실시예 9
N-[4-메톡시-7-(4-메틸-벤질아민)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 및
실시예 10
N-{7-[아세틸-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
a) 4-메톡시-3-니트로-페닐아민
0℃에서 105ml 농축 황산 중의 30.0g(244mmol) p-아니시딘의 교반된 용액에 17.6g(292mmol) 유레아를 가하였다. 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 5-10℃로 유지하면서 47ml 농축 황산 중의 27.1g(268mmol) 질산칼륨을 1 시간 동안 적가하였다. 그 후, 혼합물을 얼음에 붓고 수산화나트륨 펠렛을 pH가 14가 될 때까지 교반하면서 가하였다. 그 후, 에틸 아세테이트를 가하고 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 이어서 함수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조, 진공에서 농축하여 31.4g(77%) 4-메톡시-3-니트로-페닐아민을 오렌지색 고체로서 수득하였다. EI-MS:m/e(%):169(M+, 100), 153([M-CH3]+, 10), 92(21).
b) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-비스-(4-메틸-벤질)-아민
0℃에서 60ml 아세토나이트릴 중의 5.00g(29.7mmol) 4-메톡시-3-니트로-페닐아민의 교반된 용액에 10.2ml(59.5mmol) N-에틸다이아이소프로필아민 및 11.6g(62.4mmol) 4-메틸벤질 브롬화물을 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 계속하여 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 0.5N 염산 및 이어서 함수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 10.4g(93%) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-비스-(4-메틸-벤질)-아민을 오렌지색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):399(M+Na+, 18), 377(M+H+, 100).
c) 4-메톡시-N1,N1-비스-(4-메틸-벤질)-벤젠-1,3-다이아민
실온에서 20ml 에탄올 중의 500mg(1.33mmol) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-비스-(4-메틸-벤질)-아민의 교반된 용액에 1.91g(29.2mmol) 아연 분말 및 147mg(1.33mmol) 염화 칼슘을 가하고 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 0.5N 수산화나트륨 용액 및 이어서 함수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 420mg(91%) 4-메톡시-N1,N1-비스-(4-메틸-벤질)-벤젠-1,3-다이아민을 어두운 갈색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):347(M+H+, 100).
d) 1-벤조일-3-{5-[비스-(4-메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시-페닐}-티오유레아
8ml 아세톤 중의 400mg(1.15mmol) 4-메톡시-N1,N1-비스-(4-메틸-벤질)-벤젠-1,3-다이아민의 교반된 용액에 4ml 아세톤 중의 0.18ml(1.34mmol) 벤조일 아이소티오시아네이트를 적가하고 실온에서 30 분 동안 계속하여 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 이어서 함수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1/9 에틸 아세테이트/헥산)하여 320mg(80%) 1-벤조일-3-{5-[비스-(4-메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시-페닐}-티오유레아를 황색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):510(M+H+, 100).
e) N-{7-[비스-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
7ml 클로로폼 중의 500mg(0.98mmol) 1-벤조일-3-{5-[비스-(4-메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시-페닐}-티오유레아의 교반된 용액에 0.050ml(0.98mmol) 브롬을 적가하고 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 이어서 함수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)하여 290mg(58%) N-{7-[비스-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):394(M+Na+, 14), 508(M+H+, 100).
f) (2-벤조일아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-(4-메틸-벤질)-카밤산 2,2,2 -트라이클로로-에틸 에스터
10ml 아세토나이트릴 중의 300mg(0.59mmol) N-{7-[비스-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드의 교반된 용액에 0.60ml(4.46mmol) 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포메이트를 적가하고 혼합물을 80℃로 72 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)하여 138mg(40%) (2-벤조일아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-(4-메틸-벤질)-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):584(M{37Cl, 37Cl, 37Cl}+H+, 5), 582(M{37Cl, 37Cl, 35Cl}+H+, 32), 580(M{37Cl, 35Cl, 35Cl}+H+, 100), 578(M{35Cl, 35Cl, 35Cl}+H+, 92).
g) N-[4-메톡시-7-(4-메틸-벤질아미노)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드 및 N-{7-[아세틸-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
실온에서 3ml 아세트산 중의 100mg(0.17mmol) (2-벤조일아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-(4-메틸-벤질)-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터의 교반된 용액에 90mg(1.34mmol) 활성화 아연 분말을 가하고 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 결정질 고체로서 15mg(21%) N-[4-메톡시-7-(4-메틸-벤질아미노)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드(ES-MS:m/e(%):426(M+Na+, 27), 404(M+H+, 100)), 및 황색 결정질 고체로서 10mg(13%) N-{7-[아세틸-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드(ES-MS:m/e(%):468(M+Na+, 12), 446(M+H+, 100))를 수득하였다.
실시예 11
4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드 이염산염
100mg(0.24mmol) 4-클로로메틸-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드 및 212mg(2.38mmol) N-(2-메톡시에틸)메틸아민 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 초음파 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공에서 농축하고 잔여물을 에테르 및 에틸 아세테이트 중의 HCl과 함께 교반하였다. 산출된 결정을 여과로써 수집하고 에테르로 세척하여 110mg(91%) 4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드 이염산염을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e=473(M+H+, 100).
실시예 12
N-(7-다이메틸아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드
a) 4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민
100ml 다이옥산 및 50ml 에틸렌 글리콜 중의 4.28g(16.9mmol) (7-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스터의 현탁액에 100ml 5N NaOH를 가하고 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 300ml 테트라하이드로퓨란으로 희석하고 10 분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에테르 중에서 연화하여 2.73g(83%) 4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e=196(M+H+, 100).
b) 4-메톡시-N7,N7-다이메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민
실온에서 30ml DMF 중의 2.00g(1.02mmol) 4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민 의 교반된 용액에 4.25g(3.07mmol) 탄산 칼륨을 가하고 혼합물을 50℃로 가열하였다. 이어서, 10ml DMF 중의 0.64ml(1.02mmol) 요오도메탄 용액을 3 시간 동안 적가하고 50℃에서 1시간 더 계속하여 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(20/1 다이클로로메탄/메탄올)하여 황색 고체로서 600mg(26%) 4-메톡시-N7,N7-다이메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민 (ES-MS:m/e=224(M+H+, 100)), 황색 고체로서 540mg(25%) 4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민(ES-MS:m/e=210(M+H+, 100))을 수득하고, 340mg(17%) 출발 물질을 회수하였다.
c) N-(7-다이메틸아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드
1ml THF 중의 41mg(0.29mmol) 4-플루오로-벤조산의 교반된 용액에 128mg(0.34mmol) HATU 및 0.10ml(0.56mmol) N-에틸다이아이소프로필아민을 가하고 실온에서 2.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 50mg(0.22mmol) 4-메톡시-N7,N7-다이메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 가하고 실온에서 16 시간 동안 계속하여 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)하여 64mg(83%) N-(7-다이메틸아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e=346(M+H+, 100)
유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 13
N-(7-다이에틸아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드
4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 요오도에탄으로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로-벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=374(M+H+, 100).
실시예 14
N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 벤질 브롬화물로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로-벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=422(M+H+, 100).
실시예 15
4-플루오로-N-[4-메톡시-7-(메틸-피리딘-2-일메틸-아미노)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드
4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 2-(브로모메틸)피리딘 브롬산염으로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로-벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=423(M+H+, 100).
실시예 16
N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드
4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 벤질 브롬화물로 처리한 후, THF 중의 2-메틸-아이소니코틴산 염산염, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=419(M+H+, 100).
실시예 17
N-[7-(다이메틸카바모일메틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 2-요오도-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=417(M+H+, 100).
실시예 18
N-(7-다이메틸아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-2-메틸-아이소니코틴아마이드
4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 요오도에탄으로 처리한 후, THF 중의 2-메틸-아이소니코틴산 염산염, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=371(M+H+, 100).
실시예 19
N-[7-(아세틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
a) N-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-N-메틸-아세트아마이드
0℃에서 1ml 다이클로로메탄 및 1ml 테트라하이드로퓨란 중의 120mg(0.57mmol) 4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민의 교반된 용액에 0.09ml(1.15mmol) 피리딘을 가하였다. 그 후, 1ml 다이클로로메탄 중의 0.04ml(0.57mmol) 아세틸 염화물의 용액을 적가하고 0℃에서 3시간 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(30/1 다이클로로메탄/메탄올)하여 60mg(42%) N-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-N-메틸-아세트아마이드를 밝은 갈색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e=252(M+H+, 100).
b) N-[7-(아세틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
2ml THF 중의 31mg(0.22mmol) 4-플루오로-벤조산의 교반된 용액에 89mg(0.23mmol) HATU 및 0.07ml(0.44mmol) N-에틸다이아이소프로필아민을 가하고 실온에서 2 시간 계속하여 교반하였다. 그 후, 28mg(0.11mmol) N-(2-아미노-4-메톡시-벤조티아졸-7-일)-N-메틸-아세트아마이드를 가하고 50℃에서 16 시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 50/1)한 후, 에테르에서 연화하여 100mg(24%) N-[7-(아세틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e=374(M+H+, 100).
실시예 12에 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 20
N-[7-(다이메틸카바모일메틸-에틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
N7-에틸-4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 2-요오도-N,N-다이메틸-아세트아마이드로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=431(M+H+, 100).
실시예 19에 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 21
N-[7-(아세틸-에틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
N7-에틸-4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 다이클로로메탄 및 THF 중의 피리딘 및 아세틸 염화물로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-메틸모폴린으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=388(M+H+, 100).
실시예 22
N-[7-(아세틸-에틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드
N7-에틸-4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 다이클로로메탄 및 THF 중의 피리딘 및 아세틸 염화물로 처리한 후, THF 중의 2-메틸-아이소니코틴산 염산염, HATU 및 N-메틸모폴린으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES- MS:m/e(%)=385(M+H+, 100).
실시예 12에 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 23
N-[7-(벤질-에틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
N7-에틸-4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 벤질 브롬화물로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=436(M+H+, 100).
실시예 19에 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 24
N-[7-(아세틸-벤질-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
N7-벤질-4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 다이클로로메탄 및 THF 중의 피리딘 및 아세틸 염화물로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-메틸모폴린으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=450(M+H+, 100).
실시예 25
N-[7-(아세틸-벤질-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-브로모-아이소니코틴아마이드
N7-벤질-4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 다이클로로메탄 및 THF 중의 피리딘 및 아세틸 염화물로 처리한 후, THF 중의 2-브로모-아이소니코틴산, HATU 및 N-메틸모폴린으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES- MS:m/e(%)=513(M{81Br}+H+, 90), 511(M{79Br}+H+, 100).
실시예 26
N-{7-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-4-플루오로-벤즈아마이드
4-메톡시-N7-(2-메톡시-에틸)-벤조티아졸-2,7-다이아민을 다이클로로메탄 및 THF 중의 피리딘 및 아세틸 염화물로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로-벤조산, HATU 및 N-메틸모폴린으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=418(M+H+, 90), 100).
실시예 27
N-{7-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-2-브로모-아이소니코틴아마이드
4-메톡시-N7-(2-메톡시-에틸)-벤조티아졸-2,7-다이아민을 다이클로로메탄 및 THF 중의 피리딘 및 아세틸 염화물로 처리한 후, THF 중의 2-브로모-아이소니코틴산, HATU 및 N-메틸모폴린으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=481(M{81Br}+H+, 100), 479(M{79Br}+H+, 99).
실시예 28
4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 4-메톡 시벤질 염화물로 처리한 후, THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=452(M+H+, 100).
실시예 29
2-브로모-N-{4-메톡시-7-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드
4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 4-메톡시벤질 염화물로 처리한 후, THF 중의 2-브로모-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=515(M{81Br}+H+, 100), 513(M{79Br}+H+, 81).
실시예 30
N-{4-메톡시-7-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-메틸-아이소니코틴아마이드
4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 4-메톡시벤질 염화물로 처리한 후, THF 중의 2-메틸-아이소니코틴산 염산염, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=449(M+H+, 100).
실시예 31
4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[메틸-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-벤조티아 졸-2-일}-벤즈아마이드
4-메톡시-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 2-요오도-1-모폴린-4-일-에타논으로 처리한 후, DMF 중의 탄산칼륨 및 요오도메탄으로 처리하고, THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=457(M+H+, 100).
실시예 32
N-{7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-브로모-아이소니코틴아마이드
4-메톡시-N7-메틸-벤조티아졸-2,7-다이아민을 DMF 중의 탄산칼륨 및 벤질 브롬화물로 처리한 후, THF 중의 2-브로모-아이소니코틴산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=485(M{81Br}+H+, 98), 483(M{79Br}+H+, 100).
실시예 33
2-브로모-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드
a) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민
100ml 다이옥산 중의 4.70g(20.0mmol) 4-브로모-2-니트로-아니솔의 교반된 용액에 4.03g(24.3mmol) 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민 염산염(1:1), 0.710g(20.0mmol) 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 16.5g(50.65mmol) 탄산 세슘, 및 227mg(1.0mmol) 팔라듐(II) 아세테이트를 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3.5g(62%) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민을 적색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):281(M+H+, 100).
b) 4-메톡시-N1-메틸-N1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤젠-1,3-다이아민
230ml 메탄올 중의 3.5g(12.5mmol) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민의 교반된 용액에 70mg 목탄 상 10% 팔라듐을 가하고 혼합물을 실온의 수소 대기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 2.20g(70%) 4-메톡시-N1-메틸-N1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤젠-1,3-다이아민을 어두운 갈색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):251(M+H+, 100).
c) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-페닐}-티오유레아
30ml 아세톤 중의 1.70g(6.8mmol) 4-메톡시-N1-메틸-N1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤젠-1,3-다이아민의 교반된 용액에 1.0ml(7.50mmol) 벤조일 아이소티오시아네이트를 적가하고 실온에서 1 시간 교반을 계속하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2.0g(71%) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-페닐}-티오유레아를 황색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):436(M+Na+, 13), 414(M+H+, 100).
d) {2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-페닐}-티오유레아
15ml 메탄올 중의 2.0g(4.8mmol) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-페닐}-티오유레아의 교반된 현탁액에 0.4ml(7.25mmol) 5.4M 소디움 메틸레이트 용액을 적가하고 실온에서 18 시간 동안 계속하여 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1.5g(100%) {2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-페닐}-티오유레아를 베이지색 오일로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):310(M+H+, 100).
e) 4-메톡시-N7-메틸-N7-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤조티아졸-2,7-다이아민
1.5g(0.53mmol) {2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-페닐}-티오유레아를 15ml 클로로폼에 용해시키고 실온에서 0.025ml(0.5mmol) Br2를 서서히 가하였다. 24 시간 환류시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 물에 현탁시켰다. 탄 산수소나트륨 용액을 pH가 10이 될 때까지 가하고, 결정을 여과로써 모았다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 0.16g(10%) 4-메톡시-N7-메틸-N7-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤조티아졸-2,7-다이아민을 갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):308(M+H+, 100).
f) 2-브로모-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드
3ml THF 중의 99mg(0.49mmol) 2-브로모-아이소니코틴산의 교반된 용액에 195mg(0.51mmol) HATU 및 0.11ml(0.98mmol) N-메틸모폴린을 가하고 30℃에서 16 시간 교반을 계속하였다. 이어서, 75mg(0.24mmol) 4-메톡시-N7-메틸-N7-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤조티아졸-2,7-다이아민을 가하고 40℃에서 16 시간 계속하여 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 0.5N 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 함수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)한 후, 에테르/헥산에서 연화하여 17mg(14%) 2-브로모-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):493(M{81Br}+H+, 100), 491(M{79Br}+H+, 95).
유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 34
4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
4-메톡시-N7-메틸-N7-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤조티아졸-2,7-다이아민을 THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=430(M+H+, 100).
실시예 6에 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 35
N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-브로모-아이소니코틴아마이드를 모폴린 및 탄산세슘으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=490(M+H+, 100).
실시예 36
2-브로모-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드
a) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
200ml 다이옥산 중의 7.50g(32.0mmol) 4-브로모-2-니트로-아니솔의 교반된 용액에 6.86g(45.0mmol) 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 염산염(1:1), 1.13g(3.0mmol) 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐, 14.75g(45.0mmol) 탄산세 슘, 및 360mg(2.0mmol) 팔라듐(II) 아세테이트를 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 72 시간 동안 가열한 후, 물에 가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 1.59g(18.5%) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민을 적색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):267(M+H+, 100).
b) 4-메톡시-N1-메틸-N1-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤젠-1,3-다이아민
50ml 메탄올 중의 0.73g(2.74mmol) (4-메톡시-3-니트로-페닐)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 교반된 용액에 15mg 목탄 상 10% 팔라듐을 가하고 혼합물을 실온의 수소 대기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 0.3520g(54%) 4-메톡시-N1-메틸-N1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤젠-1,3-다이아민을 회백색 고체로서 수득하였다. Mp.: 97-99℃.
c) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-페닐}-티오유레아
5ml 아세톤 중의 0.330g(1.4mmol) 4-메톡시-N1-메틸-N1-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤젠-1,3-다이아민의 교반된 용액에 0.2ml(1.50mmol) 벤조일 아이소티오시아네이트를 적가하고 실온에서 16 시간 교반을 계속하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 0.31g(56%) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-페 닐}-티오유레아를 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):422(M+Na+, 13), 400(M+H+, 100).
d) {2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-페닐}-티오유레아
13ml 메탄올 중의 1.7g(4.2mmol) 1-벤조일-3-{2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-페닐}-티오유레아의 교반된 현탁액에 0.78ml(6.35mmol) 5.4M 소디움 메틸레이트 용액을 적가하고 실온에서 18 시간 동안 계속하여 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 0.6g(51%) {2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-페닐}-티오유레아를 황색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):296(M+H+, 100).
e) 4-메톡시-N7-메틸-N7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2,7-다이아민
0.28g(0.95mmol) {2-메톡시-5-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-페닐}-티오유레아를 15ml 클로로폼에 용해시키고 실온에서 0.05ml(1.0mmol) Br2를 서서히 가하였다. 24 시간 환류시킨 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 물에 현탁시켰다. 탄산수소나트륨 용액을 pH가 10이 될 때까지 가하고, 결정을 여과로써 수집하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 0.11g(41%) 4-메톡시-N7-메틸-N7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2,7-다이아민을 회백색 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):294(M+H+, 100).
f) 2-브로모-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드
3ml THF 중의 103mg(0.51mmol) 2-브로모-아이소니코틴산의 교반된 용액에 204mg(0.53mmol) HATU 및 0.11ml(1.02mmol) N-메틸모폴린을 가하고 30℃에서 7 시간 교반을 계속하였다. 이어서, 75mg(0.26mmol) 4-메톡시-N7-메틸-N7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조티아졸-2,7-다이아민을 가하고 40℃에서 16 시간 동안 계속 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액 및 함수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄) 한 후, 에테르/헥산 중에서 연화하여 77mg(63%) 2-브로모-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ES-MS:m/e(%):479(M{81Br}+H+, 100), 477(M{79Br}+H +, 95).
유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 37
4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드
4-메톡시-N7-메틸-N7-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-벤조티아졸-2,7-다이 아민을 THF 중의 4-플루오로벤조산, HATU 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=416(M+H+, 100).
실시예 6에 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 38
N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
2-브로모-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-아이소니코틴아마이드를 모폴린 및 탄산세슘으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS:m/e(%)=484(M+H+, 100).

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염:
    화학식 I
    Figure 112006008742944-pct00013
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6-사이클로알킬, 테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, 피페리딘-4-일(C1-6 알킬로 선택적으로 치환됨), -(CH2)n-O-C1-6 알킬, -(CH2)n-NR'R", -C(O)-C1-6 알킬, -(CH2)n-C(O)-C1-6 알킬, -(CH2)n-C(O)-C3-6-사이클로알킬, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-페닐(C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 NR'R"으로 선택적으로 치환됨), 또는 -(CH2)n-피리디닐(C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 NR'R"으로 선택적으로 치환됨), 또는 -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, -(CH2)n-피페리딘-1 또는 4-일(C1-6 알킬로 선택적으로 치환됨), 또는 -C(O)-C5-6-사이클로알킬, -C(O)-테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, -C(O)-모폴리닐, -C(O)-피페리딘-1-일 또는 -C(O)-피롤리딘-1-일이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 고리 또는 아제티디닐 고리를 형성하고;
    R3은 C1-6 알콕시, 페닐(할로겐, -(CH2)n-할로겐, 또는 -(CH2)n-N(R')-(CH2)n+1-O-C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 피리디닐(C1-6 알킬, 할로겐 또는 모폴리닐에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 모폴리닐, 피페리딘-1-일(4 위치에서 C1-6 알킬 및 -(CH2)n-OH로 2치환됨); 또는 2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 N 원자와 함께 아제티디닐-, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐기를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 C1-6 알킬이고 다른 하나가 -(CH2)n-O-C1-6 알킬이며, R3이 할로겐 또는 -(CH2)n-할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
    4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈 아마이드 또는
    4-클로로메틸-N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2중 하나가 C1-6 알킬이고 다른 하나가 -(CH2)n-O-C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가 N 원자와 함께 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 형성하고, R3이 모폴린으로 치환된 피리디닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    N-{4-메톡시-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드 또는
    N-[4-메톡시-7-{(1S,4S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)}-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 -C(O)-C1-6 알킬이고 다른 하나가 C1-6 알킬, -(CH2)n-O-C1-6 알킬 또는 벤질(C1-6 알킬로 선택적으로 치환됨)이며, R3이 고리가 할로겐 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    N-{7-[아세틸-(4-메틸-벤질)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
    N-[7-(아세틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-[7-(아세틸-에틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-[7-(아세틸-벤질-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-[7-(아세틸-벤질-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-브로모-아이소니코틴아마이드 또는
    N-{7-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-4-메톡시-벤조티아졸-2-일}-4-플루오로-벤즈아마이드인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 C1-6 알킬이고 다른 하나가 C1-6 알킬 또는 벤질(C1-6 알콕시로 선택적으로 치환됨)이며, R3이 고리가 모폴리닐, 할로겐 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    N-(7-다이메틸아미노-4-메톡시-벤조티아졸-2-일)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-메틸-아이소니코틴아마이드,
    4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
    N-{4-메톡시-7-[(4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-메틸-아이소니코틴아마이드,
    N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-브로모-아이소니코틴아마이드 또는
    N-[7-(벤질-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 C1-6 알킬이고 다른 하나가 -CH2-C(O)-N(CH3)2 또는 테트라하이드로피란이며, R3이 고리가 모폴리닐, 할로겐 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    N-[7-(다이메틸카바모일메틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로- 벤즈아마이드,
    N-[7-(다이메틸카바모일메틸-에틸-아미노)-4-메톡시-벤조티아졸-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,
    4-플루오로-N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-벤즈아마이드 또는
    N-{4-메톡시-7-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조티아졸-2-일}-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드인 화합물.
  12. a) 하기 화학식 7의 화합물을 실온에서 2 내지 24시간 동안 염기를 함유하는 비양성자성 유기 용매 중에서 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    b) 하기 화학식 9의 화합물을 실온에서 30 내지 90분 동안 에테르성 용매 중에서 펩타이드-결합 시약으로 처리한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 16 내지 24시간 동안 용매 혼합물 중에서 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 7
    Figure 112006008742944-pct00014
    화학식 8
    Figure 112006008742944-pct00015
    화학식 9
    Figure 112006008742944-pct00016
    화학식 I
    Figure 112006008742944-pct00017
    (상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다).
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 12 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
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