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DE60132771T2 - Verfahren zur herstellung von cyclopropylcarbonsäureestern und deren derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cyclopropylcarbonsäureestern und deren derivaten Download PDF

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DE60132771T2
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Germany
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compound
temperature
difluorophenyl
solvent
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Adrian Clark
Elfyn Jones
Ulf Larsson
Anna Minidis
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AstraZeneca AB
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter Cyclopropylcarbonsäureester und anderer Cyclopropylcarbonsäurederivate; ein neues Verfahren zur Herstellung von Dimethylsulfoxoniummethylid und Dimethylsulfoniummethylid; die Verwendung bestimmter Cyclopropylcarbonsäureester bei einem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die bei der Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden können; und bestimmte durch diese Verfahren bereitgestellte Zwischenprodukte.
  • Die Umsetzung von Triethyloxosulfoniumchlorid oder -iodid mit Natriumhydrid zu Dimethyloxosulfoniummethylid wird von E. J. Corey et al., Journal of the American Chemical Society, Band 87, 1965, Seite 1353–1364, beschrieben. Erwähnt wird auch die Umsetzung von Dimethyloxosulfoniummethylid mit α,β-ungesättigten Ketonen zu Cyclopropylketonen. Die Cyclopropanierung von C=C-Doppelbindungen von α,β-Enonen mit einem Ylid wie Dimethyloxosulfoniummethylid wird auch von Bajgrowicz et al., US 5,929,291 , erörtert.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der Erfindung ist in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00010001
    worin R für durch ein oder mehrere Halogene substituiertes Phenyl steht und Y für OR1, worin R1 eine geradkettige Alkyl-, verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl- oder substituierte Bicycloheptylgruppe bedeutet, steht, bei dem man:
    ein Trimethylsulfoxoniumsalz in Dimethylsulfoxid bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur mit einem festen Metallhydroxid zu Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt und
    die Verbindung der Formel (II)
    Figure 00020001
    worin R und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von –10°C bis –90°C mit dem Dimethylsulfoxoniummethylid in Berührung bringt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00020002
    worin R für durch ein oder mehrere Halogene substituiertes Phenyl steht und Y für OR1, worin R1 eine geradkettige Alkyl-, verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl- oder substituierte Bicycloheptylgruppe bedeutet, steht, bei dem man:
    eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00030001
    durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Katalysators bei einer Temperatur von 0–200°C chloriert und die erhaltene Lösung dann bei erhöhter Temperatur mit YH oder Y–, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00030002
    umsetzt, ein Trimethylsulfoxoniumsalz in Dimethylsulfoxid bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur mit einem festen Metallhydroxid zu Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt und die Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von –10°C bis –90°C mit dem Dimethylsulfoxoniummethylid in Berührung bringt.
  • Geeigneterweise handelt es sich bei dem Lösungsmittel um ein polares Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid. Geeigneterweise wird die Umsetzung bei –10°C–90°C, vorzugsweise 25°C, durchgeführt.
  • Das Dimethylsulfoxoniummethylid kann durch Umsetzung eines Trimethylsulfoxomiumsalzes mit einer festen starken Base, bei der es sich um ein Metallhydroxid, z. B. NaOH, LiOH, in fester Form handelt, in Dimethylsulfoxid bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur hergestellt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei der Base um Natriumhydroxid.
  • Vorzugsweise rührt man Trimethylsulfoxoniumiodid, gegebenenfalls unter Stickstoff, 90 Minuten bei 20–25°C mit Natriumhydroxypulver in Dimethylsulfoxid (in Abwesenheit eines Phasentransferkatalysators). Alternativ dazu kann man das Dimethylsulfoxoniummethylid aus einem Trimethylsulfoxoniumsalz (vorzugsweise Iodid oder Chlorid) unter Verwendung von Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid mit einem Phasentransferkatalysator, beispielsweise Tetrabutyl-n-Ammoniumbromid, oder mit anderen starken Basen, wie Alkalimetallhydriden, in Dimethylsulfoxid herstellen.
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00040001
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines fakultativen Katalysators bei einer Temperatur von 0–200°C mit einem geeigneten Chlorierungsmittel umsetzt. Vorzugsweise steht Y für OR1, das Chlorierungsmittel ist Thionylchlorid, das inerte Lösungsmittel ist Toluol, und der Katalysator ist Pyridin. Die Reaktionstemperatur beträgt geeigneterweise 70°C. Das erhaltene Säurechlorid wird dann mit YH oder Y– (worin Y– eine anionische Spezies von Y ist), wobei Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, wie 100°C.
  • Eine Verbindung der Formel (III) kann unter Verwendung von Standardchemie hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00040002
    Figure 00050001
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Pyridin und Piperidin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50–90°C, mit Malonsäure umsetzt.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann mittels basischer Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00050002
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert werden. So werden beispielsweise Estergruppen vorzugsweise durch basische Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder quartärem Ammoniumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem wäßrigen Alkohol oder wäßrigem Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 10–100°C abgespalten. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei der Base um Natriumhydroxid und bei dem Lösungsmittel um Ethanol, und die Reaktionstemperatur beträgt 50°C.
  • Eine Verbindung der Formel (V) kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00050003
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder einem anderen geeigneten Chlorierungsmittel in Gegenwart von Toluol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel und eines fakultativen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, bei 0– 200°C verwendet werden. Vorzugsweise beträgt die Temperatur 65–70°C.
  • Eine Verbindung der Formel (VI) kann bei der Synthese einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00060001
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit einem Alkalimetallazid (vorzugsweise Natriumazid) in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (vorzugsweise Tetra-n-butylammoniumbromid), wäßrigem Kaliumcarbonat und eines inerten Lösungsmittels (vorzugsweise Toluol) verwendet werden. Vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur 0–10°C.
  • Eine Verbindung der Formel (VII) kann bei der Synthese einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00060002
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Umlagerung in Toluol bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 90–100°C, und anschließender Umsetzung des Isocyanat-Zwischenprodukts mit Salzsäure bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 85–90°C, verwendet werden.
  • Ein unprotoniertes zugrundeliegendes Amin (freie Base) der Formel (IX):
    Figure 00060003
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, kann durch Einstellung des pH-Werts einer wäßrigen Lösung des Salzes einer Verbindung der Formel (VIII) auf 10 oder mehr freigesetzt werden. Dieses kann dann in andere Salze von organischen Säuren oder unorganischen Säuren, vorzugsweise Mandelsäure, umgewandelt werden. Zur Bildung des R-(–)-Mandelsäuresalzes einer Verbindung der Formel (IX) kann man R-(–)-Mandelsäure bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur zu einer Lösung einer Verbindung der Formel (IX) in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäureethylester, geben. Vorzugsweise beträgt die Temperatur 20°C.
  • R steht geeigneterweise für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Phenyl. Vorzugsweise steht R für durch einen oder mehrere Fluoratome substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugt steht R für 4-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl.
  • Y steht vorzugsweise für D-Menthoxy oder besonders bevorzugt für L-Menthoxy.
  • Verbindungen der Formeln (I) bis (IX) können in verschiedenen isomeren Formen wie cis/trans, Enantiomere oder Diastereomere) existieren. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt alle derartigen isomeren Formen und Gemische davon in allen Anteilen.
  • Wo Y chiral ist, wird es sich bei einer Verbindung der Formel (I) um ein Gemisch von Diastereomeren handeln; die Verbindung der Formel (I) kann durch Kristallisation oder chromatographische Methoden gespalten werden, wobei man eine diastereomeren- angereicherte Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00070001
    worin R und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhält.
  • Vorzugsweise wird die Kristallisation nach der Synthese einer Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Beschreibung in situ durchgeführt, indem man die rohe Reaktionsmischung bis zur vollständigen oder nahezu vollständigen Auflösung erhitzt und dann mit einer entsprechenden Rate abkühlt, bis sich ausreichend Kristalle der gewünschten Qualität gebildet haben. Die Kristalle werden dann abfiltriert. Alternativ dazu kann die Spaltung in einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Heptan, durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I) in eine geeignete Menge des Lösungsmittels extrahiert, die Extrakte bis zur vollständigen Auflösung erhitzt und dann mit einer entsprechenden Rate abkühlt, bis sich ausreichend Kristalle der gewünschten Qualität gebildet haben. Gegebenenfalls können die organischen Extrakte vor der oben beschriebenen Kristallisation mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert werden.
  • Eine Verbindung der Formel (Ia) kann nach der oben für die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I) zu einer Verbindung der Formel (V) beschriebenen Methode zu einer Verbindung der Formel (Va):
    Figure 00080001
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert werden.
  • Eine Verbindung der Formel (Va) kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (VIa):
    Figure 00090001
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach der oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (V) in eine Verbindung der Formel (VI) beschriebenen Methode verwendet werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VIa) kann bei der Synthese einer Verbindung der Formel (VIIa):
    Figure 00090002
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach der oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (VII) beschriebenen Methode verwendet werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VIa) kann bei der Synthese einer Verbindung der Formel (VIIa):
    Figure 00090003
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach der oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VII) in eine Verbindung der Formel (VIII) beschriebenen Methode verwendet werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VIIIa) kann bei der Synthese einer Verbindung der Formel (IXa):
    Figure 00100001
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach der oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII) in eine Verbindung der Formel (IX) beschriebenen Methode verwendet werden.
  • Das R-(–)-Mandelsäuresalz einer Verbindung der Formel (IXa) kann nach der oben für die Bildung des Mandelsäuresalzes einer Verbindung der Formel (IX) beschriebenen Methode gebildet werden.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird an Hand der folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1.
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure.
  • Eine gerührte Mischung von Pyridin (15,5 kg) und Piperidin (0,72 kg) wurde auf 90°C erhitzt. Nach Zugabe von Malonsäure (17,6 kg) wurde über einen Zeitraum von 50 Minuten langsam 3,4-Difluorbenzaldehyd (12,0 kg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde noch 4 Stunden und 36 Minuten bei 90°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser (58,5 kg) wurden 32 Liter der Pyridin/Wasser-Mischung unter vermindertem Druck aus dem Reaktor abdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde mit 37%iger Salzsäure (6,4 kg) über einen Zeitraum von 40 Minuten bis pH 1 angesäuert und dann unter kräftigem Rühren auf 25°C abgekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, zweimal mit 1%iger Salzsäure (34,8 l pro Wäsche), und einmal mit Wasser (61 l) gewaschen und dann im Filter gründlich von Flüssigkeit befreit. Das Produkt wurde dann 24 Stunden und 40 Minuten bei 40°C unter Vakuum getrocknet, was 13,7 kg des kristallinen Produkts ergab.
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propenoylchlorid.
  • Eine gerührte Mischung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure (8,2 kg), Toluol (7,4 kg) und Pyridin (0,18 kg) wurde auf 65°C erhitzt und dann über einen Zeitraum von 30 Minuten mit Thionylchlorid (7,4 kg) versetzt. Danach wurde der Ansatz noch 2 h 15 Minuten gerührt und dann mit Toluol (8,7 kg) verdünnt. Nach Abdestillieren von überschüssigem Thionylchlorid, Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff zusammen mit Toluol (10 l) unter vermindertem Druck wurde eine Lösung des (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propenoylchlorids (ungefähr 9 kg) in Toluol erhalten.
  • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester.
  • Eine bei 65°C gerührte Lösung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propenoylchlorid (hergestellt wie in Beispiel 2) und Pyridin (0,18 kg, 2,28 mol) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von L-Menthol (7,1 kg) in Toluol (8,5 kg) versetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung noch 4 Stunden und 40 Minuten bei 65°C gerührt und dann auf 25°C abgekühlt und 14 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Toluol (16 kg) verdünnt und mit 5%igem wäßrigem Natriumchlorid (6,4 kg), dann mit 6%igem Natriumhydrogencarbonat (6,47 kg) und dann mit Wasser (6,1 kg) gewaschen. Die Lösung wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels (20 l) unter vermindertem Druck azeotrop getrocknet. Nach Zugabe von Dimethylsulfoxid (33,9 kg) wurde das restliche Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert, was 47,3 kg einer Lösung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (ungefähr 13,3 kg) in Dimethylsulfoxid ergab.
  • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel illustriert eine Methode zur Herstellung von Dimethylsulfoxoniummethylid (Dimethyl(methylen)oxo-λ6-sulfan).
  • Durch Mahlen von Natriumhydroxidpplätzchen in einer Rotationsmühle über ein 1-mm-Metallsieb hergestelltes Natriumhydroxidpulver (1,2 kg) und Trimethylsulfoxoniumiodid (6,2 kg) wurden unter Stickstoffatmosphäre 90 min bei 25°C in Dimethylsulfoxid (25,2 kg) gerührt. Die Lösung wurde direkt bei der Herstellung von trans-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester verwendet.
  • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel illustriert eine Methode zur Herstellung von Dimethylsulfoniummethylid (Dimethyl(methylen)-λ4-sulfan).
  • Durch Mahlen von Natriumhydroxidplätzchen in einer Rotationsmühle über ein 1-mm-Metallsieb hergestelltes Natriumhydroxidpulver (970 mg) und Trimethylsulfoniumiodid (4,66 g) wurden unter Stickstoffatmosphäre 10 min bei 20–25°C in Dimethylsulfoxid (17 ml) gerührt. Die Lösung wurde direkt bei der Herstellung von trans-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester verwendet.
  • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von trans-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester.
  • Eine Mischung von Dimethylsulfoxoniummethylid (ungefähr 2,6 kg, hergestellt wie oben beschrieben), Natriumiodid (ungefähr 4,2 kg), Wasser (ungefähr 500 g) und Natriumhydroxid (ungefähr 56 g) in Dimethylsulfoxid (27,7 kg) wurde bei 25°C über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von (3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (ungefähr 8,6 kg) in Dimethylsulfoxid (ungefähr 27,9 kg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde noch 2 Stunden und 50 Minuten bei 25°C gerührt und dann direkt zur Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexylester verwendet.
  • Beispiel 7
  • Dieses Beispiel illustiert die Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester.
  • Eine wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellte rohe Lösung von trans-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexylester wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde von 25°C auf 50°C erhitzt, wonach die Temperatur eine weitere Stunde gehalten wurde. Dann wurde die Mischung unter Rühren über einen Zeitraum vom 4 Stunden von 50°C auf 35°C abgekühlt, 1 Stunde bei 35°C gehalten, dann über einen Zeitraum von 4 Stunden auf 26°C abgekühlt, 1 Stunde bei 26°C gehalten, dann über einen Zeitraum von 3 Stunden auf 19°C abgekühlt und 5 Stunden und 10 Minuten bei 19°C gehalten. Das Produkt kristallisierte und wurde abfiltriert, was einen kristallinen Feststoff (2,7 kg) ergab, der ein Gemisch von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (1,99 kg) und trans-(1S,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (85 g) enthielt.
  • Beispiel 8
  • Dieses Beispiel illustriert eine alternative Methode zur Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester.
  • Aus einer Lösung von trans-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (14,3 kg, 44,4 mol) in Heptan (128,6 l) wurde n-Heptan (82,5 l) unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Mischung wurde dann über einen Zeitraum von 3 Stunden 20 Minuten von 34°C auf 24°C abgekühlt. Nach Zugabe von Impfkristallen von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester wurde die Mischung über einen Zeitraum von 5 Stunden und 50 Minuten auf 0°C abgekühlt. Durch Filtration wurde das Produkt in Form eines kristallinen lösungsmittelfeuchten Feststoffs (7,05 kg) erhalten, der ein Gemisch von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (4,7 kg) und trans-(1S,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (1,1 kg) enthielt.
  • Beispiel 9
  • Dieses Beispiel illustriert ein Verfahren zur Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure.
  • trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (9,6 kg, diastereomeren Überschuß 91,8%) wurde in Ethanol (13,8 kg) gelöst und unter Rühren auf 46°C erhitzt. Nach Zugabe von 45%iger Natronlauge (3,1 kg) über einen Zeitraum von 20 Minuten wurde die Mischung noch 2 Stunden und 27 Minuten gerührt. Nach Abdestillieren von Lösungsmitteln (28 l unter vermindertem Druck wurde die Mischung auf 24°C abgekühlt und mit Wasser (29,3 kg) verdünnt, wonach das freigesetzte Menthol mit Toluol (3 Wäschen von jeweils 3,3 kg) extrahiert wurde.
  • Das verbleibende wäßrige Material wurde mit 37%iger Salzsäure (3,3 l) bis pH 2 angesäuert, wonach das Produkt mit Toluol (8,6 kg, dann zwei weitere Wäschen von 4,2 kg und 4,3 kg) extrahiert wurde. Die vereinigten Toluolextrakte wurden mit 1%iger Salzsäure (4,9 l) gewaschen, dann mit weiterem Toluol (4,2 kg) verdünnt und durch Abdestillieren des Lösungsmittels (25 l) unter vermindertem Druck azeotrop getrocknet.
  • Nach einer letzten Verdünnung mit Toluol (24,2 kg) und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (10 l) wurde eine Lösung erhalten, die zur Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylchlorid geeignete trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure (ungefähr 3,45 kg) enthielt.
  • Beispiel 10
  • Dieses Beispiel illustriert eine Methode zur Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylchlorid.
  • Eine wie oben hergestellte Lösung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure (ungefähr 3,45 kg) in Toluol (ungefähr 12–15 kg) wurde mit Pyridin (70 ml) versetzt, wonach die Mischung auf 65°C erhitzt wurde. Nach Zugabe von Thionylchlorid (2,3 kg) über einen Zeitraum von 1 Stunde wurde die Mischung 3 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von Thionylchlorid (0,5 kg) wurde die Mischung noch 2 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Zugabe eines letzten Aliquots von Thionylchlorid (0,5 kg) wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 70°C gerührt und dann auf 40°C abgekühlt. Während des Abdestillierens von Lösungsmittel (ungefähr 60 l) unter vermindertem Druck wurde periodisch Toluol (45 kg, 3 Zugaben von jeweils 15 kg) zugegeben, wonach die Lösung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylchlorid (ungefähr 3,8 kg) in Toluol (ungefähr 6–9 l) auf 20°C abgekühlt wurde.
  • Beispiel 11
  • Dieses Beispiel illustriert eine Methode zur Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylazid.
  • Eine bei 1,5°C gerührte Mischung von Natriumazid (1,24 kg), Tetrabutylammoniumbromid (56 g) und Natriumcarbonat (922 g) in Wasser (6,2 kg) wurde mit einer Lösung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylchlorid (ungefähr 3,8 kg) in Toluol (ungefähr 6–9 l) bei 1°C versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde und 55 Minuten bei 0°C geruht, wonach die wäßrige Schicht mit kaltem Wasser (3,8 kg) verdünnt, kurz gerührt und dann abgetrennt wurde. Die Toluolschicht wurde noch einmal bei 0°C mit Wasser (3,8 kg) und dann mit 20%igem wäßrigen Natriumchlorid (3,8 1) gewaschen und dann zur weiteren Verwendung bei 3°C aufbewahrt.
  • Beispiel 12
  • Dieses Beispiel illustriert eine Methode zur Herstellung von trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropylamin.
  • Eine wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellte kalte Lösung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylazid wurde über einen Zeitraum von 41 Minuten zu bei 100°C gerührtem Toluol (6,0 kg) gegeben. Die Mischung wurde noch 55 Minuten bei 100°C gerührt, dann auf 20°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 2 Stunden und 15 Minuten zu bei 80°C gerührter Salzsäure (3 M, 18,2 kg) gegeben. Nach 65 Minuten wurde die Lösung mit Wasser (34 kg) verdünnt und auf 25°C abgekühlt. Nach Abtrennung der Toluolschicht wurde die wäßrige Schicht mit 45%igem Natriumhydroxid (3,8 kg) bis pH 12 basisch gestellt und das Produkt dann mit Essigsäureethylester (31 kg) extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen (13,7 kg pro Wäsche) was eine Lösung ergab, die trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropylamin (2,6 kg, Enantiomerenüberschuß 91,8%) in Essigsäureethylester (29,5 l) ergab.
  • Beispiel 13
  • Dieses Beispiel illustriert eine Methode zur Herstellung von trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanaminium-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethanoat.
  • Eine bei 17°C gerührte Lösung von trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropylamin (2,6 kg, Enantiomerenüberschuß 91,8%) in Essigsäureethylester (45,3 l) wurde mit R-(–)-Mandelsäure (226 kg) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden und 8 Minuten bei 25°C gerührt, dann filtriert und zweimal mit Essigsäureethylester (insgesamt 13,8 kg) gewaschen. Das kristalline Produkt wurde unter vermindertem Druck 23 Stunden bei 40°C getrocknet, was trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanaminium-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethanoat (4,45 kg) ergab.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00190001
    worin R für durch ein oder mehrere Halogene substituiertes Phenyl steht und Y für OR1, worin R1 eine geradkettige Alkyl-, verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl- oder substituierte Bicycloheptylgruppe bedeutet, steht, bei dem man: ein Trimethylsulfoxoniumsalz in Dimethylsulfoxid bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur mit einem festen Metallhydroxid zu Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt und die Verbindung der Formel (II)
    Figure 00190002
    worin R und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von –10°C bis –90°C mit dem Dimethylsulfoxoniummethylid in Berührung bringt.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00200001
    worin R für durch ein oder mehrere Halogene substituiertes Phenyl steht und Y für OR1, worin R1 eine geradkettige Alkyl-, verzweigte Alkyl-, Cycloalkyl- oder substituierte Bicycloheptylgruppe bedeutet, steht, bei dem man: eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00200002
    durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Katalysators bei einer Temperatur von 0–200°C chloriert und die erhaltene Lösung dann bei erhöhter Temperatur mit YH oder Y worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00200003
    umsetzt, ein Trimethylsulfoxoniumsalz in Dimethylsulfoxid bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur mit einem festen Metallhydroxid zu Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt und die Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von –10°C bis –90°C mit dem Dimethylsulfoxoniummethylid in Berührung bringt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem es sich bei dem Metallhydroxid um Natriumhydroxid handelt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von 0–200°C mit Thionylchlorid umsetzt und die erhaltene Lösung dann bei erhöhter Temperatur mit YH oder Y, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem YH für L-Menthol steht.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man eine Verbindung der Formel (III) herstellt, indem man eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00210001
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Pyridin und Piperidin bei erhöhter Temperatur mit Malonsäure umsetzt.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem R für durch ein oder mehrere Fluoratome substituiertes Phenyl steht.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem R für 3,4-Difluorphenyl steht.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem Y chiral ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem Y für L-Menthoxy steht.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) einer Spaltung nach einer Kristallisationsmethode oder chromatographischen Methode unterwirft, wobei man eine Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00220001
    erhält, worin R und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem man die Spaltung durch Extraktion einer Verbindung der Formel (I) mit Heptan und nachfolgende Kristallisation aus den Heptanextrakten durchführt.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem man die Verbindung der Formel (I) mit einer Base zu einer Verbindung der Formel (V) hydrolysiert.
    Figure 00220002
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