CN106496178A - 一种替卡格雷中间体及其制备方法 - Google Patents
一种替卡格雷中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106496178A CN106496178A CN201610909427.2A CN201610909427A CN106496178A CN 106496178 A CN106496178 A CN 106496178A CN 201610909427 A CN201610909427 A CN 201610909427A CN 106496178 A CN106496178 A CN 106496178A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- preparation
- compound
- methyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical class FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 7
- -1 3,4- difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CSLVZAGSOJLXCT-NKWVEPMBSA-N (1r,2r)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 CSLVZAGSOJLXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 claims description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- BYUXTEWDOBYESO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 BYUXTEWDOBYESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 241001269238 Data Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N camphorsultam Chemical compound C1S(=O)(=O)N[C@H]2C[C@H]3C(C)(C)[C@@]12CC3 DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical class FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOKGTLAJQHTOKE-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydroxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1O BOKGTLAJQHTOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPYJMQGTOTVJBV-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethenylbenzene Chemical compound FC(F)=CC1=CC=CC=C1 DPYJMQGTOTVJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKZWIGZODEBDP-UHFFFAOYSA-N C=Cc(cc1)cc(F)c1F Chemical compound C=Cc(cc1)cc(F)c1F VPKZWIGZODEBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJJNMWERMSARF-DTWKUNHWSA-N CCOC([C@H](C1)[C@@H]1c(cc1)cc(F)c1F)=O Chemical compound CCOC([C@H](C1)[C@@H]1c(cc1)cc(F)c1F)=O WKJJNMWERMSARF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical class NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- XIHOELTZBMSMCU-OLXYHTOASA-N N=NC=NN.N=NC=NN.C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O Chemical compound N=NC=NN.N=NC=NN.C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O XIHOELTZBMSMCU-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- UGDPSPKRXXDOJW-UHFFFAOYSA-N O1N=C(C=C1)C(=O)O.C=CC Chemical compound O1N=C(C=C1)C(=O)O.C=CC UGDPSPKRXXDOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020442 SiO2—TiO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical class ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Chemical class O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- PVRATXCXJDHJJN-QWWZWVQMSA-N dimethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC PVRATXCXJDHJJN-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- XEBCWEDRGPSHQH-HTQZYQBOSA-N dipropan-2-yl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical class Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000719 purinergic P2Y receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。该中间体化合物可方便的由(E)‑3‑(3,4‑二氟苯基)丙烯醛与L‑酒石酸酯经缩醛化反应得到，然后经simmons‑smith环丙烷化，然后一锅法水解氧化，即得到替卡格雷关键中间体反式‑(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑1‑环丙烷甲酸。本发明设计巧妙，操作方便，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，立体选择性好，适于大规模工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市。
替卡格雷的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号：274693-27-5，其结构式如下所示：
替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下三个中间体(A)、(B)及(C)。
分析已公开的合成路线和制备方法后发现，反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸在合成其中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺(B)中起着重要的作用，已有的合成反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸或其异构体的方法主要有以下几种：
专利CN1431992和CN1200940采用的路线：该路线以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过L-薄荷醇的手性诱导和硫叶立得的环丙烷化，最后水解得到目标产物。
该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，收率上也不高，不利于工业化。
WO2011017108采用的路线：
该路线改用樟脑磺内酰胺代替L-薄荷醇进行手性诱导反应，配体樟脑磺内酰胺和醋酸钯价格昂贵，后处理过程涉及柱层析。因而，该法同样存在不易工业化的问题。
CN103003231采用的路线：以3,4-二氟苯甲醛为原料，经过磷叶立得反应制得3,4-二氟苯乙烯，该烯烃在手性催化剂作用下和重氮基乙酸乙酯反应环丙化，该环丙化合物经水解得到。
该步反应用了昂贵的拔氢试剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和手性配体，增加了成本。
WO2013144295采用的路线:以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应形成酰胺，硫叶立得环丙烷化,最后水解得到目标产物。
该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，且得到的为消旋化的产物，不利于工业化。
WO2013124280采用的路线：
该步骤中傅-克酰基化的条件苛刻，手性还原用到的配体较贵重，且不可回收，整体收率很低。
综上所述，虽然对反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备研究较多，但都存在诸多缺陷，如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重和成本较高等，这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。
发明内容
本发明提供了一种式(V)化合物及其使用该化合物制备替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的方法，使用该路线得到的产品纯度高，立体选择性好且收率高，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产。
本发明的一个目的是提供一种式(V)化合物，其可进一步用于制备替卡格雷中间体。
本发明提供的一种式(V)化合物，其结构如下所示：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
本发明还提供了一种式(V)化合物的制备方法，其是由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，反应式如下：
其中：R1、R2如上定义，在以下的叙述中统称化合物IV为L-酒石酸酯。
由于缩醛反应是一个可逆反应，当反应达到平衡状态时，难以继续进行，因此为了提高反应产率，应设法破坏反应平衡，其方法有2种：一是使其中某一反应物过量，二是不断地移去某一生成物。优选地，反应为(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸二乙酯的摩尔比例为1：1.0-1.6，优选为1：1.2-1.3；反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂，其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5：1，其用量体积为反应物总质量的2-10倍。
其中上述所述的催化剂可为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、固体超强酸(如TiO2/SO42-、ZrO2/SO42-、SiO2-TiO2，等)、树脂(如：牌号001×8、002×7或005×7强酸性阳离子交换树脂或者D061或D072大孔强酸性阳离子交换树脂)等，其用量为反应物料总质量的1.0％-10％；但浓硫酸、磷酸等但因副反应多、腐蚀性强、后处理复杂和污染严重；分子筛、沸石催化效果不理想，固体超强酸、树脂价格或是较高或是过程繁琐。
发现人惊奇地发现使用硫酸铝作催化剂时，具有活性高、反应速率快、选择性强、产率高、无污染、无腐蚀、易回收的优点，特别是其成本低廉，后处理较简单。优选地，硫酸铝的用量为反应物料总质量的3.0％-8％时，反应时间为2.5-4.0小时。随着反应时间延长，醛氧化等副反应增多，以及平衡向逆反应方向移动而使转化率下降。
本发明还提供了一种式(III)化合物的制备方法，其包括将3,4-二氟苯甲醛与乙醛在碱性催化剂存在下进行羟醛缩合反应得到，反应式如下：
其中反应的溶剂为乙醇、乙二醇、聚二醇等，所述的碱性催化剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化锂等，其碱性催化剂的用量为3,4-二氟苯甲醛质量的8-20％；优选为氢氧化钾。
由于乙醛性质比较活泼，其本身极易自聚，增大3,4-二氟苯甲醛的用量，可以减少乙醛自聚的机会，优选地，3,4-二氟苯甲醛与乙醛的摩尔比为3.0-3.5：1，再增大比值，反应收率没有明显提高。
一种替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式(V)化合物在Zn(Et)2和CH2I2及存在下进行反应得到式(VI)化合物；
(2)式(VI)化合物经水解、氧化得到目标产物VII(反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸)，反应式如下：
其中：R1、R2如上定义。
其中：步骤(1)中化合物(V)与Zn(Et)2、CH2I2的摩尔配比为：1.0：4.5-5.5：9.0-11.0；所用的溶剂优选为甲苯、正己烷、二氯甲烷或其混合物；进一步优选为正己烷。
其中步骤(2)的反应试剂为琼斯试剂(配制方法：将26.72g三氧化铬加入到23ml浓硫酸中，用水稀释到100ml而成)，反应温度为0-10℃。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的制备替卡格雷中间体的原料，该原料可方便的由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，然后经simmons-smith环丙烷化，然后一锅法水解氧化，即得到替卡格雷关键中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸。
本发明设计巧妙，操作方便，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，立体选择性好，适于大规模工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛的合成
将142.0g(1mol)3,4-二氟苯甲醛和含有20g KOH的400mL乙醇溶液在5-10℃下搅拌，在30分钟内滴加新蒸馏的13.3g(0.3mol)乙醛，反应液的颜色由无色逐渐变成浅黄色，最后变成深黄色。滴加完后在10℃以下搅拌10min-1.0小时，反应完毕后，用乙酸酸化至pH值为7～8，倒入水中，再用乙醚提取，醚层用水洗涤、干燥，减压蒸馏回收部分原料，最终得到至淡黄色油状液体139.8g，收率83.2％，HPLC纯度98.58％(面积归一法)。
实施例2(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛的合成
将142.0g(1mol)3,4-二氟苯甲醛和含有25g KOH的500mL乙二醇溶液在5-10℃下搅拌，在30分钟内滴加新蒸馏的13.3g(0.3mol)乙醛，反应液的颜色由无色逐渐变成浅黄色，最后变成深黄色。滴加完后在10℃以下搅拌10min-1.0小时，反应完毕后，用乙酸酸化至pH值为7～8，倒入水中，再用乙酸乙酯提取，酯层用水洗涤、干燥，减压蒸馏回收部分原料，最终得到至淡黄色油状液体143.6g，收率85.5％，HPLC纯度98.70％(面积归一法)。
实施例3(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和20.0g硫酸铝，1000mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加250g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶淡黄色物质，抽滤得淡黄色固体322.1g，收率90.4％，de值：96％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；熔点：55.8-57.3℃；IR(film)cm-1:2980,1756,1208,1152,1115,795,750；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20～7.26(m,1H),7.08～7.16(m,2H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(m,2H)，4.26(q,J＝7.6Hz,4H),1.31(t,J＝7.6Hz,6H)；HRMS(ESI)[M+H]+计算：357.1071实测357.1064。
实施例4(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和25.0g硫酸铝，1200mL甲基叔丁基醚/环己烷(3：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加265g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-3.0小时，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶淡黄色物质，抽滤得淡黄色固体粗产品318.3g，收率89.4％。
实施例5(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二甲酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和24.0g硫酸铝，1000mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加223g L-酒石酸二甲酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二甲酯，得到油状产物，减压蒸馏得淡黄色液体270.6g，收率82.4％，de值：89％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.21～7.28(m,1H),7.07～7.18(m,2H),6.77(d,J＝16.0Hz,1H),6.10(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.66(m,2H)，2.81(s,6H)。
实施例6(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二异丙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和25.0g硫酸铝，1500mL甲基叔丁基醚/环己烷(4：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加282g L-酒石酸二异丙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二异丙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶黄色物质，抽滤得淡黄色固体粗产品371.7g，收率96.7％，de值：96％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；熔点：58.1-59.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20～7.26(m,1H),7.08～7.16(m,2H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(m,2H)，4.26(q,J＝7.8Hz,2H),1.31(d,J＝7.8Hz,12H)。
实施例7(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和30.0gZrO2/SO42-固体超强酸，1200mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加258gL-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶黄色物质，抽滤得黄色固体粗产品252.2g，收率70.8％。
实施例8(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和30.0g005×7型强酸性阳离子交换树脂，1500mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加258g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶棕黄色物质，抽滤得黄色固体粗产品261.6g，收率73.4％。
实施例9 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二乙酯
将含有35.6g(0.1mol)(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的无水正己烷溶液(500ml)，冷却至-15℃以下，加入1mol/L二乙基锌的正己烷溶液500mL后，滴加1mol二碘甲烷，保持温度为-15℃—-20℃反应5h，升至室温搅拌10-20分钟，加入2mol/L的氢氧化钠溶液猝灭反应，静置、分液，水相用二氯甲烷(300ml×3)萃取，合并有机相，浓缩得淡黄色油状物36.1g，收率97.5％。
实施例10 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二异丙酯
将含有38.4g(0.1mol)(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的无水正己烷溶液(500ml)，冷却至-15℃以下，加入1mol/L二乙基锌的正己烷溶液500mL后，滴加1mol二碘甲烷，保持温度为-15℃—-20℃反应5h，升至室温搅拌10-20分钟，加入2mol/L的氢氧化钠溶液猝灭反应，静置、分液，水相用二氯甲烷(300ml×3)萃取，合并有机相，浓缩得淡黄色油状物39.5g，收率99.0％。
实施例11反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸
室温下，将3.70g 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二乙酯(10mmol)，丙酮(50ml)加入到反应器中，冷却到0℃左右，将5ml琼斯试剂缓慢滴加到反应溶液中，控温5℃以下，TLC监控反应(DCM/CH3OH＝10：1)，溶液中先析出大量墨绿色沉淀，然后溶液变成灰色溶液。反应完全后，加水淬灭反应，过滤，滤渣用丙酮(50ml)洗涤，水层回收丙酮后用乙酸乙酯提取，浓缩得白色固体1.90g，收率95.8％；ee值99.78％；[α]20 D–257.3°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36～1.44(m,1H),1.67～1.77(m,1H),1.82～1.87(m,1H),2.56～2.64(m,1H),6.80～6.90(m,2H),7.03～7.12(m,1H),10.0(br,1H)。
实施例12反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸
室温下，将3.98g 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二异丙酯(10mmol)，丙酮(50ml)加入到反应器中，冷却到0℃左右，将6ml琼斯试剂缓慢滴加到反应溶液中，控温5℃以下，TLC监控反应(DCM/CH3OH＝10：1)，溶液中先析出大量墨绿色沉淀，然后溶液变成灰色溶液。反应完全后，加水淬灭反应，过滤，滤渣用丙酮(50ml)洗涤，水层回收丙酮后用乙酸乙酯提取，浓缩得白色固体1.94g，收率98.1％；ee值99.89％。
Claims (10)
1.一种式(V)化合物，其特征在于其结构如下所示：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于其包括如下步骤：(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，反应式如下：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、硫酸铝、固体超强酸、阳离子交换树脂，其用量为反应物料总量的1.0％-10％；优选为硫酸铝，其用量为反应物料总量的3.0％-8％。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸酯的摩尔比例为1:1.0-1.6，优选为1:1.2-1.3；反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂，其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5:1，其用量体积为反应物总质量的2-10倍；反应时间为2.5-4.0小时。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于其特征在于式(III)化合物的制备方法包括如下步骤：3,4-二氟苯甲醛与乙醛在碱性催化剂存在下进行羟醛缩合反应得到，反应式如下：
其中反应的溶剂为乙醇、乙二醇、聚二醇等；所述的碱性催化剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化锂等，其用量为3,4-二氟苯甲醛的质量的8-20％；优选为氢氧化钾。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述3,4-二氟苯甲醛与乙醛的摩尔比为3.0-3.5：1。
7.一种替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将如权利要求1-4制得的式(V)化合物在Zn(Et)2和CH2I2及存在下进行反应得到式(VI)化合物；
(2)式(VI)化合物经水解、氧化得到目标产物VII(反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸)，反应式如下：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中式(V)化合物与Zn(Et)2、CH2I2的摩尔配比为1.0：4.5-5.5：9.0-11.0，所反应溶剂优选为甲苯、正己烷、二氯甲烷或其混合物；进一步优选为正己烷。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(2)的反应试剂为琼斯试剂。
10.权利要求1所述的化合物在制备替卡格雷中间体中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610909427.2A CN106496178A (zh) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | 一种替卡格雷中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610909427.2A CN106496178A (zh) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | 一种替卡格雷中间体及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106496178A true CN106496178A (zh) | 2017-03-15 |
Family
ID=58294430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610909427.2A Pending CN106496178A (zh) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | 一种替卡格雷中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106496178A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992010107A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-25 | Givaudan-Roure (International) S.A. | Organoleptic compositions |
| CN1431992A (zh) * | 2000-06-02 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法 |
| WO2011017108A2 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| CN104603098A (zh) * | 2012-03-30 | 2015-05-06 | 桑多斯股份公司 | 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成 |
-
2016
- 2016-10-19 CN CN201610909427.2A patent/CN106496178A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992010107A1 (en) * | 1990-12-12 | 1992-06-25 | Givaudan-Roure (International) S.A. | Organoleptic compositions |
| CN1431992A (zh) * | 2000-06-02 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法 |
| WO2011017108A2 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| CN104603098A (zh) * | 2012-03-30 | 2015-05-06 | 桑多斯股份公司 | 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ATSUNORI MORI等: "Asymmetric simmons-smith reactions using homochiral protecting groups", 《TETRAHEDRON》 * |
| YOSHINORI NISHII等: "Synthesis and stereostructure-activity relationship of a synthetic pyrethroid, 2-chloro-1-methyl-3-phenylcyclopropylmethyl 3-phenoxybenzyl ether", 《J.CHEM.SOC.,PERKIN TRANS.1》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1858903B1 (de) | Diarylphenoxy-aluminium-verbindungen | |
| CN105037097A (zh) | 一种2-甲基烯丙醇的合成方法 | |
| CN105481657A (zh) | 用环氧柠檬烯合成香芹酚的方法 | |
| CN105152846A (zh) | 一种高效制备环丙乙炔的方法 | |
| EP2064169A1 (de) | Rückgewinnung von bis(diarylphenol)-liganden bei der herstellung von isopulegol | |
| CN109305912B (zh) | 由异丁醛缩合制备2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单异丁酸酯的方法 | |
| CN102050705B (zh) | 一种脱羰基heck反应制备白藜芦醇的方法 | |
| CN109232178B (zh) | 制备高纯度羟基酪醇的新方法 | |
| Goushi et al. | Novel fluorous prolinol as a pre-catalyst for catalytic asymmetric borane reduction of various ketones | |
| Johnson et al. | Organocuprates containing dimethyl sulfoxide anion as a nontransferable ligand | |
| CN109942393B (zh) | 1,1,1-三氟丙酮的制备方法 | |
| CN102320984B (zh) | (r)-3-(3-甲氧基苯基)-n,n,2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制备方法 | |
| CN105085168B (zh) | 麦红吸浆虫性信息素前体及麦红吸浆虫性信息素 | |
| CN105017099B (zh) | 一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法 | |
| CN106496178A (zh) | 一种替卡格雷中间体及其制备方法 | |
| CN103265403B (zh) | 一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法 | |
| CN104098462A (zh) | 2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法 | |
| CN103342662B (zh) | 一种合成2-烷基苯乙腈的方法 | |
| CN103130630A (zh) | 环戊醇绿色合成方法 | |
| CN102850227B (zh) | 前手性烯丙基胺类化合物及其合成方法 | |
| CN105273006A (zh) | 2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯的制备方法 | |
| CN113292399B (zh) | 一种四氟苯菊酯中间体的合成方法 | |
| CN101541728A (zh) | 由α-龙脑烯醛制备香料组分中间体的方法 | |
| CN101391957A (zh) | 一种稀土盐二元复配型固体酸催化制备柠檬酸三丁酯的方法 | |
| CN100404495C (zh) | 一种离子液体催化制备柠檬酸三丁酯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170315 |