DE60124563T2

DE60124563T2 - Filmbildende zusammensetzungen aus pektin

Info

Publication number: DE60124563T2
Application number: DE60124563T
Authority: DE
Inventors: Robert Scott; Dominique Cade; Xiongwei He
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-09-01
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2021-08-22
Also published as: AU2002210449B2; ATE345114T1; ES2274905T3; JP2004507581A; US20030175335A1; SI1315479T1; US7041315B2; EA200300329A1; EP1184033A1; WO2002017886A1; KR20030029900A; BR0113663A; EA007563B1; EP1315479B1; CY1105898T1; NZ524247A; CN1452481A; EP1315479A1; DE60124563D1; EP1315479B2

Description

Die Erfindung betrifft Filmzusammensetzungen, die Pektin, mindestens ein zusätzliches filmbildendes Polymer und ein Verfestigungssystem enthalten, zur Verwendung in pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Nahrungs-, kosmetischen oder anderen Produkten, wie Folien zum Einwickeln von Nahrungsmitteln, Aspik oder Gelees, für vordosierte Formulierungen, wie harte Kapseln.
Vorzugsweise werden Pektinzusammensetzungen zur Herstellung harter Kapseln für pharmazeutische und veterinärmedizinische Anwendungen verwendet. Der Pektingehalt der Zusammensetzungen verleiht derartigen Kapseln enterische Eigenschaften und mindestens ein weiteres filmbildendes Polymer verstärkt die mechanischen Eigenschaften der harten Kapseln. Eine Kombination mit einem Verfestigungssystem ermöglicht die Verwendung der filmbildenden Zusammensetzungen der Erfindung zur großtechnischen Produktion enterischer Kapseln durch herkömmliche Tauchformverfahren.
Die Verwendung herkömmlicher Tauchformeinrichtungen zur Gelatinekapselproduktion ermöglicht die Produktion enterischer Kapseln mit gleichen Abmessungen und Eigenschaften, die mit herkömmlichen Fülleinrichtungen für Gelatinekapseln verwendet werden können.
Enterische Materialien weisen eine pH-abhängige Löslichkeit auf. Sie sind unter Magenbedingungen (die durch einen pH-Wert von 1,2 simuliert werden) unlöslich und unter Darmbedingungen (die durch einen pH-Wert von 6,8 simuliert werden) ohne weiteres löslich. Allgemein sind diese Materialien Carboxylgruppen enthaltende Polymere, wie Celluloseacetatphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMC-AS), Acrylcopolymere, Pektin oder Alginate.
Üblicherweise werden enterische Eigenschaften pharmazeutischer Zusammensetzungen durch ein Beschichtungsverfahren mit enterischen Materialien auf beispielsweise Granulatkörnchen, Pellets, Tabletten oder harten oder weichen Kapseln erreicht.
Enterische Filmzusammensetzungen für harte Kapseln sind beispielsweise in US 4 138 013 beschrieben. Die filmbildende Zusammensetzung zum Tauchformen besteht aus (1) Hydroxypropylmethylcellulose und einem Ammoniumsalz eines Celluloseacetatphthalatpolymers oder (2) aus Gelatine und einem Ammoniumsalz eines Copolymers von Methacrylsäure und Methacrylsäureester. Es wurde jedoch ermittelt, dass nach den genannten Techniken hergestellte Kapseln die Nachteile einer schlechten Löslichkeit in Darmsaft, eines hohen organischen Lösemittelgehalts, einer nicht-adäquaten Stabilität und von Diffusionsproblemen aufweisen.
Verbesserungen sind in EP-A-0 056 825 mit Filmzusammensetzungen beschrieben, die filmbildende Polymere, wie Celluloseester oder Celluloseetherester, Weichmacher, viskositätserhöhende Substanzen, wie hochviskose Celluloseether, und Antischäumungsmittel enthalten.
Die JP-A-04027352 betrifft weiche Kapseln, die sich im Darm lösen können, mit einer Hüllschicht.
Die JP-A-04036159 betrifft Gelee Royal enthaltene weiche Kapseln, wobei die Füllung aus Gelee Royal besteht, das in Cyclodextrinen und gehärtetem Öl oder Wachs, die das Erstere fixieren, eingeschlossen ist.
Die JP-A-58172313 betrifft weiche Kapseln, die sich im Darm lösen können, die in der Hüllschicht Gelatine, wasserlösli che mehrwertige Alkohole oder deren wasserlösliche Derivate und niedriges Methoxylpektin oder Natriumalginat enthalten.
Die US 5 431 917 betrifft harte Kapseln, die ein wasserlösliches Cellulosederivat, ein Gelatinierungsmittel und einen Hilfsstoff zum Gelieren in Bereichen von 5 bis 25 Gew.%, 0,1 bis 0,5 Gew.% bzw. 0,01 bis 0,5 Gew.% umfassen.
Die WO 00/18835 betrifft modifizierte Stärkefilmzusammensetzungen, die aus modifizierter Stärke, Hydrokolloiden und Kationen bestehen, zur Verwendung in beispielsweise pharmazeutischen, veterinärmedizinischen oder anderen Produkten, wie Folien zum Einwickeln oder für vordosierte Formulierungen, wie Kapseln.
Herkömmliche harte Kapseln werden aus Gelatine durch ein Tauchformverfahren produziert. Dieses Verfahren beruht auf der Verfestigungsfähigkeit einer heißen Gelatinelösung durch Kühlen. Auf einer vollständig automatischen großtechnischen Hartgelatinekapselmaschine werden Formstifte in eine heiße Gelatinelösung getaucht, die Stifte aus der Lösung entfernt, umgedreht, die auf den Stiften verbleibende Gelatinelösung (Gel) getrocknet, die Kapselhüllen abgezogen und schließlich Kappe und Körper der Kapseln geschnitten und vorverbunden. Die unmittelbare Verfestigung der Gelatinelösung auf den Formstiften nach dem Eintauchen ist die Schlüsselstufe in dem Verfahren. Ansonsten würde die Gelatinelösung herabfließen, wobei Kapseln mit nicht-gleichförmiger Wanddicke und inakzeptablen Eigenschaften gebildet würden.
Eine weitere enterische Filmzusammensetzung, die aus einem Mischester einer Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkylalkylcellulose, die mit Succinylanhydrid und einem aliphatischen Monocarbonsäureanhydrid verestert ist, besteht, ist in der US 4 365 060 beschrieben. Jedoch besitzen die Lösungen von diesen Zusammensetzungen keine Verfestigungsfähigkeit und sie sind daher für Tauchformverfahren in großtechnischem Maßstab nicht verwendbar.
Die JP-A-58138458 beschreibt ein Verfahren zum Tauchen von Formstiften in eine wässrige Lösung aus einem Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinatalkalimetallsalz und Gelatine und danach Tauchen in eine wässrige Säurelösung. Jedoch ist in dieser Zusammensetzung der Gelatinegehalt zu gering, um der Tauchlösung eine ausreichende Verfestigungsfähigkeit zu verleihen.
Überraschenderweise ermittelten wir, dass Filmzusammensetzungen auf der Basis von Pektin als enterischem Material mit mindestens einem zweiten filmbildenden Material und einem Verfestigungssystem ausreichende Verfestigungsfähigkeit zur großtechnischen Produktion harter Kapseln aufweisen.
Filmzusammensetzung für harte Kapseln, die umfasst:

a) Pektin,
b) ein zweites filmbildendes Polymer und
c) ein Verfestigungssystem,

Pektin weist hervorragende enterische Eigenschaften auf. Ein relativ niedriger Pektingehalt von 5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-% in der Zusammensetzung ist ausreichend, um Kapselfilme mit enterischen Eigenschaften zu erhalten. Überraschenderweise kann die Kapsel der vorliegenden Erfindung mindestens 2 h einer Auflösung in in-vitro-Disintegrationstests bei einem pH-Wert von 1,2 widerstehen und sie ist bei pH 6,8 leicht löslich (> 80 % nach 45 min unter USP-Auflösungsbedingungen).
Die wässrigen Lösungen der filmbildenden Zusammensetzungen des Standes der Technik werden zwangsläufig unter alkalischen Bedingungen hergestellt und sind aus diesem Grund sehr instabil. Dieser Nachteil wird durch die Zusammensetzungen der Erfindung überwunden, da das als enterisches Material verwendete Pektin wasserlöslich ist, und infolgedessen ist die Lösung sehr stabil.
Ein weiterer Vorteil von Pektin besteht darin, dass Pektin selbst, wie im Folgenden beschrieben, die Eigenschaften eines Verfestigungsmittels hat.
Ein Nachteil von Pektin ist dessen Sprödigkeit wie bei anderen enterischen Materialien, wenn es in filmbildenden Zusammensetzungen allein oder in hohen Mengen verwendet wird. Überraschenderweise ermittelten wir, dass dieses Problem durch die Zugabe von mindestens einem weiteren filmbildenden Material zu der filmbildenden Zusammensetzung, das allgemein aus allen wasserlöslichen filmbildenden Materialien von pharmazeutischer und/oder Nahrungsmittelqualität gewählt werden kann, gelöst werden kann. Geeignet sind beispielsweise Gelatine, Pullulan, Polyvinylalkohol, modifizierte Stärken, wie hydroxypropylierte Stärke oder hydroxyethylierte Stärke,
Celluloseether, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Hydroxyethylmethylcellulose, und Gemische derselben.
Neben der Verbesserung der mechanischen Eigenschaften des Kapselfilms erhöht die Zugabe eines zweiten filmbildenden Materials auch den Gehalt an festem Material in der Tauchformlösung der Filmzusammensetzung.
Der Gehalt an Pektin liegt im Bereich von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% und der des zweiten filmbildenden Materials im Bereich von 40 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 85 Gew.-% in der Filmzusammensetzung.
Niedrige Methoxylpektine (LM-Pektine) mit einem Veresterungsgrad der Carboxylgruppen mit Methanol von unter 50 % sind besonders bevorzugt.
Die Tauchlösung für das Kapselherstellungsverfahren hat einen Gehalt an der filmbildenden Zusammensetzung im Bereich von 15 bis 40 Gew.-%.
Für die Produktion enterischer Kapseln durch ein großtechnisches Tauchverfahren ist es wesentlich, dass die Tauchlösung eine ausreichende Verfestigungsfähigkeit aufweist. Überraschenderweise ermittelten wir, dass Pektin neben dessen enterischen Eigenschaften ein ausreichendes Verfestigungsverhalten in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Ca⁺⁺ oder Mg⁺⁺, bereitstellen kann. Der Gehalt an den zweiwertigen Salzen, wie CaCl₂, in der Tauchlösung beträgt vorzugsweise 100 ppm bis 5000 ppm (0,01 bis 0,5 Gew.%), wobei dies eine Menge von 0,04 bis 2 Gew.-% der Endfilmzusammensetzung bedeutet. Während der Herstellung der Lösung muss die Bildung von Konzentrationsspitzenwerten des zweiwertigen Salzes vermieden werden. Hohe lokale Konzentrationen des zweiwertigen Salzes führen zu einer thermisch irreversiblen lokalen Pektingelbildung.
Das Verfestigungsverhalten der filmbildenden Lösung gemäß der Erfindung kann auch durch die Zugabe weiterer Geliermittel, vorzugsweise Polysaccharide, wie Carrageen oder Gellan, erreicht oder geändert werden. Es wurde ermittelt, dass die Zugabe einer kleinen Menge eines derartigen zusätzlichen Geliermittels ausreichende Verfestigungsfähigkeit bereitstellen kann. Der Geliermittelgehalt in der Tauchlösung beträgt vorzugsweise 0,05 bis 2 Gew.-%, wobei dies eine Menge von 0,2 bis 8 Gew.-% der Endfilmzusammensetzung bedeutet.
Die Temperatur der Lösung während des Tauchverfahrens ist auch für die Verfestigungseigenschaften der Tauchlösung wichtig. Vorzugsweise sollte die Temperatur über 50°C betragen und sie ist vom Pektingehalt abhängig. Es wurde ermittelt, dass die Temperatur der Tauchlösung mit höheren Pektingehalten erhöht werden muss.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einem weiteren Aspekt weitere pharmazeutisch akzeptable oder nahrungsmittelakzeptable Farbmittel im Bereich von 0 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Endfilmzusammensetzung, enthalten.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einem weiteren Aspekt weitere pharmazeutisch akzeptable oder nahrungsmittelakzeptable Weichmacher oder Aromastoffe enthalten.
Schließlich kann die erfindungsgemäße filmbildende Lösung zum Banding bzw. zur Verbindung enterischer Kapseln verwendet werden. Dies verhindert ein Auslaufen der Kapsel oder eine Trennung von Körper und Kappe in Magenflüssigkeiten.
Die folgenden Beispiele und Tests erläutern die Produktion harter enterischer Kapseln mit der Zusammensetzung aus den Tauchlösungen gemäß der Erfindung und deren enterische Eigenschaften.
Beispiel 1
In 3,9 kg entionisiertem Wasser bei Raumtemperatur wurden 2,5 g CaCl₂ (0,05 Gew.% der endgültigen Tauchlösung) und 100 g Glycerin (Weichmacher, 2 %) gelöst und dann 200 g LM-Pektin (4 %) und 800 g Hydroxypropylstärke (16 %) dispergiert. Das Gemisch wurde dann zur Solubilisierung aller Komponenten unter Rühren auf 95°C erhitzt. Nach Blasenfreimachen durch Verringern des Rührens wurde die Lösung bei 60°C äquilibriert.
Die Lösung wurde in eine Tauchschale einer Pilotvorrichtung einer herkömmlichen Einrichtung zur Produktion harter Gelatinekapseln gegossen. Unter Halten der Tauchlösung bei 60°C wurden natürliche transparente harte enterische Kapseln der Größe 0 nach dem herkömmlichen Verfahren mit den gleichen Abmessungsspezifikationen wie herkömmliche harte Gelatinekapseln produziert. Die fertigen Kapseln hatten eine Filmzusammensetzung von 16,3 Gew.-% Pektin, 65,3 Gew.-% Hydroxypropylstärke, 8,1 Gew.-% Glycerin, 0,20 Gew.-% CaCl₂ und 10 Gew.-% Feuchtigkeit, bezogen auf das Gewicht.
Beispiel 2
200 g LM-Pektin wurden in 2,0 kg entionisiertem Wasser bei Raumtemperatur dispergiert und dann wurde das Gemisch zur Solubilisierung des Pektins auf 85°C erhitzt. Nach Blasenfreimachen durch Verringern des Rührens wurde die Lösung dann bei 60°C äquilibriert.
2,5 kg einer wässrigen Gelatinelösung mit 32 % wurden durch ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung harter Gelatinekapseln hergestellt. 11,75 g einer wässrigen CaCl₂-Lösung mit 20 % wurde zu der Gelatinelösung gegeben, die dann durch Stehenlassen bei 60°C blasenfrei gemacht wurde.
Die obigen zwei Lösungen wurden durch leichtes Rühren, um die Erzeugung von Blasen zu vermeiden, zusammengemischt. Die auf diese Weise hergestellte Lösung (die 4,25 Gew.-% Pektin, 17,0 Gew.-% Gelatine und 0,05 Gew.-% CaCl₂ enthielt) wurde dann in eine Tauchschale einer Pilotvorrichtung einer herkömmlichen Einrichtung zur Produktion harter Gelatinekapseln gegossen. Unter Halten der Tauchlösung bei 45°C wurden natürliche transparente harte enterische Kapseln der Größe 0 nach dem herkömmlichen Verfahren mit den gleichen Abmessungsspezifikationen wie die herkömmlichen harten Gelatinekapseln produziert.
Die fertigen Kapseln wiesen eine Filmzusammensetzung von 16,9 Gew.-% Pektin, 67,4 Gew.-% Gelatine, 0,20 Gew.-% CaCl₂ und 15,5 Gew.% Feuchtigkeit auf.
Beispiel 3
250 g Polyethylenglykol 400, wurden bei 60°C vorerhitzt, unter leichtem Rühren in 4,7 kg einer Lösung bei 60°C, die 4,25 Gew.-% Pektin, 17,0 Gew.-% Gelatine und 0,05 Gew.-% CaCl₂ enthielt, die wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, gegeben.
Natürliche transparente enterische harte Kapseln wurden wie in Beispiel 2 produziert. Die fertigen Kapseln wiesen eine Filmzusammensetzung von 13,9 Gew.-% Pektin, 55,8 Gew.-% Gelatine, 17,4 Gew.-% PEG 400 und 0,16 Gew.-% CaCl₂ und 12,7 Gew.% Feuchtigkeit auf.
Beispiel 4
3,85 g Gellangummi und 150 g LM-Pektin wurden in 2,0 kg entionisiertem Wasser bei Raumtemperatur dispergiert. Das Gemisch wurde dann zur Solubilisierung auf 85°C erhitzt. Nach Blasenfreimachen wurde die Lösung dann bei 60°C äquilibriert.
2,66 kg einer wässrigen Gelatinelösung, die 32 Gew.-% Gelatine enthielt, wurde durch ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung harter Gelatinekapseln hergestellt und bei 60°C äquilibriert.
Die obigen zwei Lösungen wurden gemischt und blasenfrei gemacht. Die fertige Lösung enthielt 3,12 Gew.-% Pektin, 17,7 Gew.-% Gelatine und 0,08 Gew.-% Gellangummi.
Natürliche harte enterische Kapseln der Größe 0 wurden gemäß den früheren Beispielen produziert, wobei die Tauchlösung bei 55°C gehalten wurde. Die fertigen Kapseln wiesen eine Filmzusammensetzung von 12,8 Gew.-% Pektin, 72,4 Gew.-% Gelatine und 0,33 Gew.-% Gellangummi und 14,5 Gew.-% Feuchtigkeit auf.
Alle Kapseln wurden im Hinblick auf ihre enterischen Eigenschaften durch in-vitro-Disintegration und Auflösungstests gemäß UPS XXIIII: zunächst 2 h in simulierter Magenflüssigkeit (pH 1,2) und dann in simulierter Darmflüssigkeit (pH 6,8) beurteilt. Bei diesen Tests wurde kein Enzym verwendet.
Die Kapseln wurden mit Lactose, die 0,1 % Indigotin (FD&C Blue Nr. 2) enthielt, für einen Disintegrationstest gefüllt oder mit Acetaminophen für einen in-vitro-Auflösungstest gefüllt. Die Kapseln wurden dann mit der gleichen Lösung, die jeweils während der Kapselherstellung für jedes Beispiel verwendet wurde, durch Banding verbunden. Das Kapselbanding verhindert die Trennung von Kapselkappe und -körper während des Disintegrationstests.
Die Ergebnisse der Disintegrationstests sind in Tabelle 1 angegeben und die Ergebnisse der Auflösungstests sind in 1 angegeben.
Tabelle 1 Disintegrationsergebnisse
Die durchgeführten Tests bestätigten die hervorragende Magenbeständigkeit aller Kapseln, wobei sie auch nach 2 h Einwirken eines pH-Werts von 1,2 intakt blieben.
Kapseln der Beispiele 1 – 3 lösten sich nach dem Überführen in eine Pufferlösung von pH 6,8 sehr schnell. Kapseln von Beispiel 4 zeigten eine gewisse Verzögerung. Die Verwendung eines zusätzlichen Verfestigungsmittels wäre eine Möglichkeit zur Modulation des Auflösungsprofils unter Darmbedingungen.

Claims

Filmzusammensetzung für harte Kapseln, die umfasst: a) Pektin, b) ein zweites filmbildendes Polymer und c) ein Verfestigungssystem, wobei der Gehalt an Pektin 5 bis 50 Gew.-% in der Filmzusammensetzung, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% in der Filmzusammensetzung beträgt und der des zweiten Polymers 60 bis 95 Gew.-% in der Filmzusammensetzung, vorzugsweise 50 bis 85 Gew.-% in der Filmzusammensetzung beträgt.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das zweite filmbildende Polymer aus Gelatine, Pullulan, Polyvinylalkohol, hydroxypropylierter Stärke, hydroxyethylierter Stärke, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose oder Gemischen derselben ausgewählt ist.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verfestigungssystem aus Pektin und Salzen mit zweiwertigem Kation besteht.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Salze mit zweiwertigem Kation aus Magnesium- oder Calciumsalzen ausgewählt sind.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verfestigungssystem aus Pektin und einem zusätzlichen Verfesti gungsmittel, das aus Carrageen oder Gellangummi oder Gemischen derselben ausgewählt ist, besteht.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei zusätzliche Farbmittel und/oder Aromatisierungsmittel enthalten sind.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei zusätzliche Weichmacher enthalten sind.
Filmbildende wässrige Lösung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer harten enterischen Kapsel.
Lösung nach Anspruch 8, die die filmbildende Zusammensetzung nach Anspruch 1 in einer Menge von 10 bis 50, vorzugsweise 15 bis 40 Gew.-% der wässrigen Lösung enthält.
Lösung nach Anspruch 8, die das Salz eines zweiwertigen Kations in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-% der wässrigen Lösung enthält.
Lösung nach Anspruch 10, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Salz eines zweiwertigen Kations ein Magnesium- und/oder Calciumsalz ist.
Wässrige Lösung nach Anspruch 8, die ein zusätzliches Verfestigungsmittel, das aus Carrageen und/oder Gellangummi ausgewählt ist, in einer Menge von 0,05 bis 2 Gew.-% der wässrigen Lösung enthält.
Verwendung der wässrigen Lösung nach Anspruch 8 zur Herstellung harter enterischer Kapseln durch ein Tauchformverfahren.
Herstellung harter enterischer Kapseln aus einer wässrigen Lösung, die 10 bis 50 Gew.-% an der filmbildenden Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthält, durch ein Tauchformverfahren mit herkömmlichen Anlagen zur Produktion harter Gelatinekapseln bei Temperaturen zwischen 40 und 70°C.
Verwendung der wässrigen Lösung nach Anspruch 9 für das Bandingverfahren enterischer Kapseln.