DE60124119T2

DE60124119T2 - Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum

Info

Publication number: DE60124119T2
Application number: DE60124119T
Authority: DE
Inventors: Simon Andrew Tonbridge CRAIG; Chien Tim Tonbridge HO
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2000-09-07
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2021-09-06
Also published as: EP1315721A1; WO2002020517A1; CN1471530A; US20040014791A1; CN100415741C; HK1057204A1; DK1315721T3; GB0021978D0; KR100769007B1; ATE343574T1; ES2272528T3; KR20030031179A; PT1315721E; DE60124119D1; CN1814599A; JP2004508367A; EP1315721B1; AU2001284274A1; CY1105903T1

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels und die Verwendung des Arzneimittels in der Medizin.
Die europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0 306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, von denen offenbart wird, dass sie eine hypoglycämische und hypolipidämische Wirkung aufweisen. Bei der Verbindung von Beispiel 30 von EP 0 306 228 handelt es sich um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (nachstehend auch als „Verbindung (I)" bezeichnet).
Die internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO 94/05659 offenbart bestimmte Salze der Verbindungen von EP 0 306 228 . Das bevorzugte Salz von WO 94/05659 ist das Maleinsäuresalz.
WO 99/31093, WO 99/31094 und WO 99/31095 offenbaren verschiedene Formen von Rosiglitazonmaleat-Hydrat.
WO 00/00195 offenbart auf generische Weise eine große Anzahl von Insulinsensibilisatoren und deren Salze. Zu den speziell bezeichneten Insulinsensibilisatoren gehören Pioglitazonhydrochlorid, Troglitazon, Rosiglitazon und 4-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl]isoxazolidin-3,5-dion. Folgende Salze von Insulinsensibilisatoren werden aufgeführt: Salze mit Alkalimetallen, wie z. B. Natrium, Kalium usw., oder Erdalkalimetallen, wie z. B. Calcium, Magnesium usw.; Aluminium- und Ammoniumsalze; Salze mit organischen Basen, umfassend Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin usw.; Salze mit anorganischen Säuren, umfassend Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.; Salze mit organischen Säuren, umfassend Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.; Salze mit basischen Aminosäuren, umfassend Arginin, Lysin, Ornithin usw.; und Salze mit sauren Aminosäuren, umfassend Asparaginsäure, Glutaminsäure und so weiter.
Es wurde nun entdeckt, dass die Verbindung (I) ein neues Fumaratsalz (nachstehend auch als das „Fumarat" bezeichnet) bildet, das besonders stabil und daher für die Massenherstellung und Massenhandhabung geeignet ist. Ferner weist das Fumarat einen hohen Schmelzpunkt auf und zeigt gute Fließeigenschaften in Masse. Das Fumarat ist daher für die pharmazeutische Verarbeitung in großem Maßstab, insbesondere für das Mahlen in großem Maßstab, überraschend gut geeignet.
Das neue Salz kann durch ein effizientes, wirtschaftliches und wiederholbares Verfahren, das für die Herstellung in großem Maßstab besonders gut geeignet ist, hergestellt werden.
Ferner weist das neue Fumarat nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf, insbesondere wurde angezeigt, dass es bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen davon von Nutzen ist.
Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumaratsalz oder ein Solvat davon bereit.
Geeigneterweise handelt es sich bei dem Fumarat um ein Monofumaratsalz, wie es aus einem 1:1-Molverhältnis von Verbindung (I) und Fumarsäure gebildet wird.
Monofumaratsalze umfassen gegebenenfalls auch ein weiteres einwertiges salzbildendes Ion, wie z. B. ein Alkalimetall- oder ein Ammonium-Kation, um ein „Mischsalz" bereitzustellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Fumarat ein Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß 1 bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Fumarat ein Ramanspektrum im Wesentlichen gemäß 2 bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Fumarat ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im Wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3 bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Fumarat ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 4 bereit.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt das Fumarat einen Schmelzpunkt im Bereich von 154 bis 159 °C, wie z. B. 155 bis 158 °C, beispielsweise 157,4 °C, bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumaratsalz, dadurch gekennzeichnet, dass es bereitstellt:

(i) ein Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß 1; und
(ii) ein Ramanspektrum im Wesentlichen gemäß 2; und
(iii) ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im Wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3; und
(iv) ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 4,

Die vorliegende Erfindung umfasst das Fumarat oder ein Solvat davon in reiner Form isoliert oder im Gemisch mit anderen Materialien.
Somit wird bei einer Ausführungsform das Fumarat oder ein Solvat davon in isolierter Form bereitgestellt.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Fumarat oder ein Solvat davon in einer gereinigten Form bereitgestellt.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Fumarat oder ein Solvat davon in kristalliner Form bereitgestellt.
Ferner stellt die Erfindung das Fumarat oder ein Solvat davon in einer festen, pharmazeutisch verträglichen Form bereit, wie z. B. als eine feste Dosierungsform, insbesondere wenn es zur oralen Verabreichung angepasst ist.
Darüber hinaus stellt die Erfindung das Fumarat oder ein Solvat davon auch in einer pharmazeutisch verträglichen Form, insbesondere in Massenform, bereit, wobei diese Form zum Vermahlen besonders gut geeignet ist. Die Erfindung stellt daher auch das Fumarat oder ein Solvat davon in einer gemahlenen Form bereit.
Ferner stellt die Erfindung das Fumarat oder ein Solvat davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form, insbesondere in Massenform, bereit, wobei diese Form gute Fließeigenschaften aufweist, insbesondere gute Fließeigenschaften in Masse.
Ein Hydrat ist ein geeignetes Solvat.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen des Fumarats oder eines Solvats davon bereit, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert oder gelöst, mit einer Quelle von Fumarat-Ionen umgesetzt wird und anschließend, wenn benötigt, ein Solvat des so erhaltenen Fumarats hergestellt wird; anschließend wird das Fumarat oder ein Solvat davon gewonnen.
Geeigneterweise wird bei der Umsetzung Verbindung (I) verwendet, insbesondere in einer protonierten Form. Geeigneterweise wird bei der Umsetzung ein Salz von Verbindung (I) verwendet.
Verbindung (I) liegt vorzugsweise in einer protonierten Form vor.
Ein geeignetes Reaktionslösungsmittel ist ein Nitril, wie z. B. Acetonitril, ein Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, ein Alkanol, wie z. B. Methanol, oder ein Kohlenwasserstoff, wie z. B. Toluol, ein Keton, wie z. B. Aceton, ein Ester, wie z. B. Ethylacetat, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie z. B. Dichlormethan, oder Wasser, oder eine organische Säure, wie z. B. Essigsäure; oder ein Gemisch davon.
Bei der Quelle von Fumarat-Ionen handelt es sich zweckmäßigerweise um Fumarsäure. Die Fumarsäure wird vorzugsweise in Lösung zugegeben, sie kann aber auch als Feststoff zugegeben werden. Geeignete Lösungsmittel für die Fumarsäure umfassen Wasser, ein Nitril, wie z. B. Acetonitril, Tetrahydrofuran oder einen niederen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, oder ein Lösungsmittelgemisch. Eine andere Quelle von Fumarat-Ionen für ein Salz der Verbindung (I) wird von einem Fumarsäuresalz mit einer Base bereitgestellt, beispielsweise Ammoniumfumarat, oder dem Fumarsäuresalz eines Amins, beispielsweise Ethylamin oder Diethylamin.
Die Konzentration von Verbindung (I) liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 25 Gew./Vol.-%, stärker bevorzugt im Bereich von 5 bis 20 %. Die Konzentration der Fumarsäurelösungen liegt vorzugsweise im Bereich von 3 bis 20 Gew./Vol.-%.
Die Umsetzung wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, obwohl jede zweckmäßige Temperatur, bei der das gewünschte Produkt geliefert wird, verwendet werden kann.
Solvate, wie z. B. Hydrate, des Fumarats werden gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Das Gewinnen der benötigten Verbindung umfasst im Allgemeinen das Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, zweckmäßigerweise dem Reaktionslösungsmittel, üblicherweise durch Kühlung unterstützt. Beispielsweise kann das Fumarat aus Wasser oder einem Nitril, wie z. B. Acetonitril, oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon kristallisiert werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Abdampfen eines Teils des oder des gesamten Lösungsmittels oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, das gegebenenfalls stufenweise erfolgt, erhalten werden. Zum Verbessern der Reproduzierbarkeit der Produktform können sorgfältiges Regeln der Präzipitationstemperatur und Impfen verwendet werden.
Die Kristallisation kann auch durch Impfen mit Kristallen des Fumarats oder eines Solvats davon ausgelöst werden, dies ist jedoch nicht unbedingt nötig.
Handelt es sich bei dem Monofumaratsalz um ein Mischsalz, das ein weiteres einwertiges salzbildendes Ion, wie z. B. ein Alkalimetall- oder ein Ammoniumkation, umfasst, so wird das Salz zweckmäßigerweise durch Umsetzen des Monofumarats mit einer Lösung des gewählten einwertigen salzbildenden Ions, beispielsweise eines Metall- oder Ammoniumions, erhalten.
Verbindung (I) wird gemäß bekannten Verfahren, beispielsweise denjenigen, die in EP 0 306 228 und WO 94/05659 offenbart sind, hergestellt. Die Offenbarungen von EP 0 306 228 und WO 94/05659 sind hier durch Bezugnahme eingeschlossen.
Bei Fumarsäure handelt es sich um eine im Handel erhältliche Verbindung.
Wenn hier verwendet, ist der Begriff „T_start" im Allgemeinen durch Differentialscanning-Kalorimetrie bestimmt und hat eine im Stand der Technik allgemein bekannte Bedeutung, wie sie beispielsweise in „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford und Timmins, 1989, als „Die Temperatur, die dem Schnittpunkt der Basislinie von vor dem Übergang mit der extrapolierten Vorderkante des Übergangs entspricht" ausgedrückt wird.
Wenn er hier mit Bezug auf bestimmte Verbindungen verwendet wird, ist der Begriff „gute Fließeigenschaften" in geeigneter Weise dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein Hausner-Verhältnis von kleiner oder gleich 1,5, insbesondere von kleiner oder gleich 1,25, aufweist.
„Hausner-Verhältnis" ist ein im Stand der Technik bekannter Begriff.
Wenn hier verwendet, umfasst der Begriff „Vorbeugung von mit Diabete mellitus in Verbindung stehenden Zuständen" die Behandlung von Zuständen wie Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie und Schwangerschaftsdiabetes.
Diabetes mellitus bedeutet vorzugsweise Diabetes mellitus vom Typ II.
Mit Diabetes in Verbindung stehende Zustände umfassen Hyperglycämie und Insulinresistenz, sowie Obesitas. Weitere mit Diabetes in Verbindung stehende Zustände umfassen Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere Atherosklerose, bestimmte Essstörungen, insbesondere die Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Personen, die an Störungen, die mit Unterernährung verbunden sind, wie z. B. Anorexia nervosa, oder an Störungen, die mit Überernährung verbunden sind, wie z. B. Obesitas und Anorexia bulimia, leiden. Weitere mit Diabetes in Verbindung stehende Zustände umfassen das polyzystische ovarielle Syndrom und Steroid-induzierte Insulinresistenz.
Die Komplikationen von mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Zuständen, die hier umfasst sind, umfassen Nierenerkrankungen, insbesondere eine Nierenerkrankung, die mit der Entwicklung von Diabetes vom Typ II in Verbindung steht, umfassend diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose und Nierenerkrankung im Endstadium.
Wie vorstehend erwähnt, weist die Verbindung der Erfindung nützliche therapeutische Eigenschaften auf. Die vorliegende Erfindung stellt demgemäss das Fumarat oder ein Solvat davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff bereit.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung das Fumarat oder ein Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen davon bereit.
Das Fumarat oder ein Solvat davon kann per se verabreicht werden, oder, vorzugsweise, als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Geeignete Verfahren zum Formulieren des Fumarats oder eines Solvats davon sind im Allgemeinen die gleichen, wie sie für Verbindung (I) in den vorstehend genannten Veröffentlichungen beschrieben worden sind.
Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Fumarat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, bereit.
Das Fumarat oder ein Solvat davon wird üblicherweise in Einheitsdosisform verabreicht.
Der Wirkstoff kann auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, üblicherweise jedoch auf den oralen oder parenteralen Wegen. Zu einer solchen Verwendung wird die Verbindung üblicherweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten eingesetzt werden, wobei die genaue Form der Zusammensetzung selbstverständlich von dem Weg der Verabreichung abhängen wird.
Die Zusammensetzungen werden durch Zusammenmischen hergestellt und werden auf geeignete Weise für die orale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst, wobei sie als solche in der Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Oralpräparaten, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen und transdermalen Vorrichtungen vorliegen können. Dabei sind oral verabreichbare Zusammensetzungen bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da diese zur allgemeinen Verwendung bequemer sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise als Einheitsdosis vorgelegt und umfassen herkömmliche Exzipienten, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Mittel, geschmacksgebende Mittel und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, beschichtet werden.
Geeignete Füllstoffe zur Verwendung umfassen Cellulose, Mannitol, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie z. B. Natriumstärkeglycolat. Geeignete Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel umfassen Natriumlaurylsulfat.
Feste orale Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens und dergleichen hergestellt werden. Zum Verteilen des Wirkstoffs in Zusammensetzungen mit großen Mengen von Füllstoffen können wiederholte Mischvorgänge verwendet werden. Solchen Vorgänge sind selbstverständlich im Stand der Technik bekannt.
Orale Flüssigpräparate können in der Form von, beispielsweise, wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie z. B. Suspendierungsmittel, beispielsweise Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette; Emulgierungsmittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle umfassen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie z. B. Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p- Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, wenn gewünscht, herkömmliche geschmacksgebende oder farbgebende Mittel umfassen.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein steriles Vehikel enthalten, hergestellt. In Abhängigkeit von dem Vehikel und der Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden üblicherweise durch Lösen des Wirkstoffs in einem Vehikel und Filtersterilisieren vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle, gefolgt von Versiegeln, hergestellt. Günstigerweise werden Hilfsmittel, wie z. B. ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, ebenfalls in dem Vehikel gelöst. Zum Verbessern der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff in dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird, und durch Exponieren gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert wird. Günstigerweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.
Wie üblich werden die Zusammensetzungen üblicherweise von geschriebenen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen für die betreffende medizinische Behandlung begleitet.
Wie hier verwendet, umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile sowohl für die Verwendung am Menschen als auch für die veterinäre Verwendung: beispielsweise umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinär verträgliches Salz.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen davon bei einem Menschen oder einem nicht-menschlichen Säuger bereit, umfassend das Verabreichen einer wirksamen, nicht-toxischen Menge des Fumarats oder eines Solvats davon an einen Menschen oder einen nicht-menschlichen Säuger, der dessen bedarf.
Die Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlichen Verfahren formuliert, wie z. B. denjenigen, die in Standard-Referenzwerken, wie z. B. den britischen und US-amtlichen Arzneibüchern, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) und Harry's Cosmeticology (Leopard Hill Books), beschrieben sind. Zweckmäßigerweise kann der Wirkstoff in einer wie vorstehend definierten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, wobei dies eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Fumarats oder eines Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen davon bereit.
Bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen davon kann das Fumarat oder ein Solvat davon in Mengen, welche die Verbindung (I) in geeigneten Dosen bereitstellen, wie z. B. diejenigen, die in EP 0 306 228 , WO 94/05659 oder WO 98/55122 offenbart sind, genommen werden.
Bei den vorstehend genannten Behandlungen sind keine schädlichen toxikologischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung angezeigt worden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, beschränken sie jedoch auf keine Weise.
BEISPIELE
Beispiel 1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
Ein Gemisch von Fumarsäure (0,65 g), Acetonitril (20 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde erwärmt, bis eine klare Lösung beobachtet wurde, und einer gerührten Lösung von 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (2,0 g) in Acetonitril (40 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 21 °C abgekühlt.
Nach Filtration zum Entfernen einer kleinen Menge von unlöslichem Material wurde das Filtrat 72 Stunden bei 21 °C gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Acetonitril (20 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat (0,83 g) als einen kristallinen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (d₆-DMSO): konsistent mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat (1:1-Salz).

Beispiel 2 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
Ein Gemisch von Fumarsäure (7,8 g), Acetonitril (50 ml) und Wasser (40 ml) wurde erwärmt, bis eine klare Lösung beobachtet wurde, und einer gerührten Lösung von 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (12,0 g) in Acetonitril (200 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluss gerührt, anschließend innerhalb von 1 Stunde auf 21 °C abgekühlt und 16 Stunden bei 21 °C gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Acetonitril (50 ml) gewaschen und 5 Stunden bei 21 °C unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat (12,4 g) als einen weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 3 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
Ein Gemisch von Fumarsäure (26,0 g), Acetonitril (220 ml) und Wasser (200 ml) wurde erwärmt, bis eine klare Lösung beobachtet wurde, und einer gerührten Lösung von 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (40,0 g) in Acetonitril (800 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten unter Rückfluss erwärmt, anschließend unter Rühren auf 21 °C abgekühlt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Acetonitril (100 ml) gewaschen und 5 Stunden bei 21 °C unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat (34,7 g) als einen weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 4 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
Eine heiße, klare Lösung von Fumarsäure (1,3 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zu einer klaren, gerührten Lösung von 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (2,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 21 °C abgekühlt, bis die Kristallisation abgeschlossen war. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Tetrahydrofuran (30 ml) gewaschen und 6,5 Stunden bei 21 °C unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat (1,31 g) als einen weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben.
An dem Produkt von Beispiel 1 aufgezeichnete kennzeichnende Daten
Das Infrarot-Absorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Produkts wurde unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR Spektrometers mit einer Auflösung von 2 cm^-1 erhalten (1). Die Daten wurden in Intervallen von 1 cm^-1 digitalisiert. Banden wurden bei: 2925, 2854, 1749, 1699, 1643, 1611, 1513, 1460, 1377, 1328, 1302, 1250, 1216, 1174, 1161, 1067, 1037, 1002, 973, 928, 885, 826, 767, 735, 714, 653, 617, 603, 557, 527, 507 cm^-1 beobachtet.
Das Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines mit einem Universal-ATR-Zubehör ausgestatteten Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR Spektrometers aufgezeichnet. Banden wurden bei 2932, 2765, 1749, 1693, 1642, 1611, 1541, 1513, 1468, 1411, 1382, 1357, 1328, 1303, 1270, 1250, 1235, 1216, 1174, 1161, 1146, 1066, 1036, 1002, 972, 928, 903, 884, 825, 786, 766, 736, 714 cm^-1 beobachtet.
Das Ramanspektrum des Produkts (2) wurde an einer Probe in einem Glasgefäß unter Verwendung eines Perkin-Elmer 2000R FT-Raman-Spektrometers mit einer Auflösung von 4 cm^-1 und Anregung mittels eines Nd:YAG-Lasers (1064 nm) mit einer Leistungsabgabe von 400 mW aufgezeichnet. Banden wurden bei: 3099, 3055, 2965, 2917, 1747, 1707, 1645, 1613, 1585, 1547, 1438, 1382, 1327, 1305, 1278, 1257, 1211, 1169, 1036, 985, 934, 902, 826, 779, 742, 664, 639, 617, 604, 504, 472, 441, 423, 401, 346, 287 cm^-1 beobachtet.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts (3) wurde unter Verwendung folgender Aufnahmebedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung: 40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0° in 2θ, Endwinkel: 35,0° in 2θ, Schrittweite: 0,02° in 2θ, Zeit pro Schritt: 2,5 Sekunden. In Tabelle 1 sind charakteristische XRPD-Winkel und relative Intensitäten aufgezeichnet.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Das Festkörper-NMR-Spektrum des Produkts (4) wurde mittels eines Bruker AMX360 Instruments, das bei 90,55 MHz betrieben wurde, aufgezeichnet. Der Festkörper wurde in einen 4 mm-Zirkoniumdioxid MAS-Rotor, der mit einem Kel-F Deckel verschlossen war, gepackt, anschließend wurde der Rotor mit ca. 10 kHz gedreht. Das ¹³C-MAS-Spektrum wurde durch Kreuzpolarisation von Protonen unter der Hartmann-Hahn-Bedingung (CP Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungszeit 15 s) aufgenommen, wobei die Protonen während der Aufnahme unter Verwendung einer gemischten Sequenz mit Zweipuls-Phasenmodulation (TPPM) entkoppelt wurden. Die chemischen Verschiebungen wurden extern auf das Carboxylatsignal von Glycin bei 176,4 ppm relativ zu TMS bezogen, und wurden bei: 40,7, 52,9, 55,5, 66,0, 110,9, 116,7, 131,1, 132,4, 138,5, 140,3, 144,3, 150,6, 157,7, 168,9, 173,4, 175,8 ppm beobachtet.
Eigenschaften des Fumarats, aufgezeichnet an dem Produkt von Beispiel 3
Festkörperstabilität des Fumarats
Die Festkörperstabilität des Arzneimittels wurde durch Lagern von etwa 1,0 g des Materials in einer Glasflasche bei a) 40 °C/75 % relative Luftfeuchtigkeit (RH; engl.: relative humidity), offener Zugang, über einen Zeitraum von 1 Monat, und b) bei 50 °C, verschlossen, über einen Zeitraum von 1 Monat, bestimmt. Für beide Fälle wurde das Material durch HPLC auf den Endgehalt und auf Abbauprodukte untersucht.

a) 40 °C/75 % RH: es wurde kein wesentlicher Abbau beobachtet (HPLC-Untersuchung: 100 % des Ausgangsmaterials).
b) 50 °C: es wurde kein wesentlicher Abbau beobachtet (HPLC-Untersuchung: 99 % des Ausgangsmaterials).

Fließeigenschaften des Fumarats
Das Verhältnis zwischen der Schüttdichte und der geklopften Schüttdichte (Hausner-Verhältnis) des Fumarats wurde unter Verwendung von Standardverfahren („Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design", Editor: M. Aulton, 1988, herausgegeben von Churchill Livingstone) bestimmt.

Hausner-Verhältnis: 1,0.

Schmelzpunkt des Fumarats
Der Schmelzpunkt des Fumarats wurde gemäß dem Verfahren, das in dem U.S.-amtlichen Arzneibuch (Pharmacopoeia), USP 23, 1995, <741> „Melting range or temperature, Procedure for Class Ia" beschrieben ist, unter Verwendung eines Buchi 545 Schmelzpunktgeräts bestimmt.

Schmelzpunkt: 157,4 °C.

T_Start des Fumarats
Der Wert von T_Start des Arzneimittels wurde durch Differentialscanning-Kalorimetrie unter Verwendung eines Perkin-Elmer DSC7-Geräts bestimmt.

T_Start (10 °C/Minute, geschlossene Schale): 156 °C.

Claims

Verbindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumaratsalz oder ein Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie bereitstellt: (i) ein Infrarotspektrum im wesentlichen gemäß 1; und (ii) ein Ramanspektrum im wesentlichen gemäß 2; und (iii) ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3; und (iv) ein Festphasen-¹³C NMR-Spektrum im wesentlichen gemäß 4.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwei oder mehr aus (i) einem Infrarotspektrum im wesentlichen gemäß 1; (ii) einem Ramanspektrum im wesentlichen gemäß 2; (iii) einem Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3; (iv) ein Festphasen-¹³C NMR-Spektrum im wesentlichen gemäß 4; und (v) einem Schmelzpunkt im Bereich von 154 bis 159°C bereitstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in gereinigter Form.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer festen Dosierungsform.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer pharmazeutisch verträglichen Form, die gemahlen werden kann, oder in gemahlener Form.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer pharmazeutisch verträglichen Form und mit guten Fließeigenschaften.
Verfahren zur Herstellung des Fumarats oder eines Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert oder gelöst, mit einer Quelle von Fumarationen umgesetzt wird und anschließend, falls erwünscht, ein Solvat des erhaltenen Fumarats hergestellt wird; und das Fumarat oder ein Solvat davon gewonnen wird.
Arzneimittel, umfassend 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Verbindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat oder ein Solvat davon, zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff.
Verwendung des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarats oder eines Solvats davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen davon.