DE60107461T2

DE60107461T2 - Verwendung von kationischen polysacchariden zur verhinderung von bakterienansätzen

Info

Publication number: DE60107461T2
Application number: DE60107461T
Authority: DE
Inventors: Roya Borazjani; C Joseph SALAMONE; Daniel AMMON, JR; F Jay KUNZLER; Zhenze Hu
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2000-10-24
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2021-09-28
Also published as: US20050181013A1; JP2004517653A; KR20030044027A; TW574043B; BR0115177A; EP1328303B1; HK1058156A1; DE60107461D1; ZA200303009B; AU2002212985B2; MXPA03003542A; WO2002034308A3; CN1292806C; EP1328303A2; US20030087022A1; CA2426045A1; WO2002034308A2; ES2233701T3; AU1298502A; CN1589162A

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf die Oberflächen-Behandlung medizinischer Vorrichtungen einschließlich ophthalmischer Linsen, Stents, Implantate und Katheter. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf ein einfaches, preiswertes Verfahren der Modifikation der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung zur Verringerung ihrer Affinität für eine Anhaftung von Bakterien.
Hintergrund
Medizinische Vorrichtungen wie beispielsweise ophthalmische Linsen wurden für eine Zahl von Jahren untersucht. Derartige Materialien können allgemein unterteilt werden in zwei Haupt-Klassen, nämlich Hydrogele und Nicht-Hydrogele. Nicht-Hydrogele absorbieren keine merklichen Mengen Wasser, während Hydrogele Wasser in einem Gleichgewichtszustand absorbieren und halten können.
Fachleute in diesem technischen Bereich haben seit langem erkannt, dass charakteristische Oberflächen-Eigenschaften eine Haupt-Rolle im Hinblick auf die Biokompatibilität spielen. Es ist bekannt, dass eine Erhöhung der Hydrophilie der Kontaktlinsen-Oberfläche die Benetzbarkeit der Kontaktlinsen verbessert. Dies ist seinerseits verbunden mit einem verbesserten Trage-Komfort von Kontaktlinsen. Darüber hinaus kann die Oberfläche der Linse die Empfänglichkeit der Linse für eine Ablagerung, insbesondere für eine Ablagerung von Proteinen und Lipiden aus der Tränenflüssigkeit während des Tragens der Linse beeinflussen. Eine akkumulierte Ablagerung kann Unbehagen in den Augen oder sogar eine Entzündung verursachen. Im Fall von Linsen, die über einen ausgedehnten Zeitraum getragen werden können (d.h. Linsen, die ohne das tägliche Entfernen der Linse vor dem Schlafen verwendet werden), ist die Oberfläche besonders wichtig, da Linsen für das Tragen über einen längeren Zeitraum im Hinblick auf hohe Standards des Komforts und der Biokompatibilität über einen längeren Zeitraum angelegt werden.
Linsen für das Tragen über einen längeren Zeitraum präsentieren auch zwei zusätzliche Herausforderungen. Zum einen sind die Linsen typischerweise in kontinuierlichem Kontakt mit dem Epithel für eine Zeit zwischen 7 und 30 Tagen. Dies steht in erheblichem Gegensatz zu herkömmlichen Kontaktlinsen, die aus dem Auge vor der Schlafen entfernt werden. Zum zweiten werden wegen der Tatsache, dass die Linsen für das Tragen über einen längeren Zeitraum kontinuierlich getragen werden, diese nicht allgemein zum Desinfizieren bis zum Abschluss des empfohlenen Zeitraums für das längere Tragen entfernt. Damit wäre ein verbessertes Verfahren zur Inhibierung des Anhaftens von Bakterien ein Haupt-Vorteil sowohl für herkömmliche Kontaktlinsen als auch für das Tragen über einen längeren Zeitraum vorgesehene Kontaktlinsen.
Im Bereich der Lösungen für das Befeuchten/Konditionieren von Kontaktlinsen wurde gefunden, dass sich Polyelektrolyte an eine Linsen-Oberfläche gegensätzlicher Ladung binden und Polyelektrolyt-Komplexe bilden können. Derartige Polyelektrolyt-Komplexe ergeben – wie kommerziell gezeigt wurde – komfortablere Linsen-Materialien, und zwar aufgrund der stärkeren Adsorption von an die Oberfläche gebundenem Wasser. Beispiele von Materialien, die nützlich zur Bildung solcher Polyelektrolyt-Komplexe sind, werden gelehrt in den US-Patenten Nrn. 4,321,261 (Ellis et al.); 4,436,730 (Ellis et al.); 5,401,327 (Ellis et al.); 5;405,878 (Ellis et al.); 5,500,144 (Potini et al.); 5,604,189 (Zhang et al.); 5,711,823 (Ellis et al.); 5,773,396 (Zhang et al.); und 5,872,086 (Ellis et al.).
Es wird angenommen, dass das Anhaften von Bakterien an Biomaterial-Oberflächen ein beitragender Faktor bei der mit der Vorrichtung zusammenhängenden Infektion ist. Jedoch hat sich herausgestellt, dass das Ausmaß, in dem sich ein gegebener Mikroorganismus selbst an ein gegebenes Biomaterial anhaftet, schwer vorauszusagen ist. Beispiele von Verfahren zur Inhibierung eines solchen Anhaftens werden gelehrt in den US-Patenten Nrn. 5,945,153 (Dearnaley); 5,961,958 (Homola et al.); 5,980,868 (Ho mola et al.); 5,984,905 (Dearnaley); 6,001,823 (Hultgren et al.); 6,013,106 (Tweden et al.); und 6,054,054 (Robertson et al.).
Bei Kontaktlinsen-Materialien kann das Anhaften von Bakterien an eine Linsen-Oberfläche zu einer bakteriellen Keratitis oder zu anderen, potentiell mit Kontaktlinsen in Verbindung stehenden Komplikationen wie beispielsweise sterilen Infiltraten und CLARE (Contact Lens Induced Acute Red Eye) führen. Damit wäre es wünschenswert, ein Verfahren zum Inhibieren des Anhaftens von Mikroorganismen an Kontaktlinsen bereitzustellen.
Die Druckschrift WO 00/37048 offenbart ein Verfahren zur Behandlung einer Silicon-Hydrogel-Kontaktlinse, während sie im Auge getragen wird, das eine ophthalmische Lösung verwendet, die ein kationisches Celluose-Polymer enthält, das sich an die Linse bindet und die Akkumulation von Lipiden, Proteinen und anderen Produkten verhindert, insbesondere während der sich über einen ausgedehnten Zeitraum erstreckenden Verwendung der Linse.
Die vorliegende Erfindung macht Gebrauch von einem kationischen Polysaccharid zum Inhibieren der Haftung von Bakterien an die Oberfläche einer biomedizinischen Vorrichtung durch Binden des kationischen Polysaccharids an die Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines kationischen Polysaccharids für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Inhibieren der Haftung von Bakterien an die Oberfläche einer biomedizinischen Vorrichtung.
Die Oberfläche des Biomaterials ist vorzugsweise wenigstens schwach anionisch vor der Aufbringung des kationischen Polysaccharids. Der Mechanismus zum Binden des kationischen Polysaccharids an die Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass die Bindungsfestigkeit ausreichend ist, um die Oberfläche für die beabsichtigte Verwendung des Biomaterials zu halten. Die Begriffe „Bindung" und „Binden", wie sie in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentan sprüchen verwendet werden, beziehen sich auf das Bilden eines relativ stabilen Komplexes oder einer anderen relativ stabilen Anziehung zwischen der Oberfläche einer biomedizinischen Vorrichtung und eines Polysaccharids mit oder ohne Zugabe eines Bindungsmittels und ist nicht auf einen speziellen Mechanismus beschränkt. So kann ein „Binden" kovalente Bindungen, Wasserstoff-Bindungen, hydrophobe Wechselwirkungen oder andere molekulare Wechselwirkungen einschließen, die es ermöglichen, dass das kationische Polysaccharid gemäß der Erfindung eine relativ verlässliche Oberflächen-Beschichtung auf einer biomedizinischen Vorrichtung ausbildet.
Die kationische Ladung auf dem kationischen Polysaccharid kann abgeleitet werden von Ammonium-Gruppen, quaternären Ammonium-Gruppen, Guanidinium-Gruppen, Sulfonium-Gruppen, Phosphonium-Gruppen, gebundenen Übergangs-Metallen und anderen, positiv geladenen funktionellen Gruppen.
Beispiele von Verfahren zur Bereitstellung einer anionischen Oberflächen-Ladung auf der biomedizinischen Vorrichtung schließen ein: (a) eine Masse-Verteilung anionischer Stellen auf dem Biomaterial beispielsweise durch Polymerisation; (b) eine oxidative Oberflächen-Behandlung wie beispielsweise Plasma-Entladungs-Behandlung oder Korona-Entladungs-Behandlung; (c) die Aufbringung eines anionischen Bindungsmittels; (d) Komplexierung; oder (e) eine Kombination eines oder mehrerer der Verfahren (a) bis (d).
Die Einarbeitung von Monomeren, die Gruppen wie beispielsweise Carboxylat-Gruppen, Sulfat-Gruppen, Sulfonat-Gruppen, Sulfat-Gruppen, Phosphat-Gruppen, Phosphonat-Gruppen und Phosphonsäure-Gruppen enthalten, können anionische Stellen liefern, die über die Masse des Polymer-Substrat-Materials verteilt sind. Methacrylsäure und 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure sind Beispiele von Monomeren, die nützlich für das Einarbeiten negativ geladener Stellen in die Masse des Substrat-Biomaterials sind.
Wenn die Oberfläche des Biomaterials eine neutrale Netto-Ladung oder kationische Netto-Ladung trägt, kann das Biomaterial mit einer oxidativen Oberflächen-Behandlung oder einer anderen Oberflächen-Behandlung behandelt werden und so eine anionische Netto-Ladung vor der Behandlung mit dem kationischen Polysaccharid zu präsentieren. Beispiele geeigneter oxidativer Oberflächen-Behandlungen schließen eine Plasma-Entladungs-Behandlung oder eine Korona-Entladungs-Behandlung ein, wie sie gelehrt wird in den US-Patenten Nrn. 4,217,038 (Letter); 4,096,315 (Kubacki); 4,312,575 (Peyman); 4,631,435 (Yanighara); und 5,153,072 und 5,091,204 und 4,565,083 (alle: Ratner). Weitere Beispiele von Plasma-Oberflächen-Behandlungen schließen ein, Kontaktlinsen-Oberflächen einem Plasma auszusetzen, das ein Inertgas oder Sauerstoff umfasst (siehe beispielsweise US-Patente Nrn. 4,055,378; 4,122,942; und 4,214,014), verschiedene Kohlenwasserstoff-Monomere (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4,143,949) und Kombinationen oxidierender Mittel und Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Wasser und Ethanol (siehe beispielsweise WO 95/04609 und das US-Patent Nr. 4,632,844).
Das kationische Polysaccharid kann sich an die Oberfläche des Biomaterials durch Wechselwirkung zwischen hydrophoben Stellen auf der Biomaterial-Oberfläche binden, die mit hydrophoben Gruppen an dem kationischen Polysaccharid in Wechselwirkung treten. Kovalente Bindungen können auch zwischen der Oberfläche des Biomaterials und dem wasserlöslichen kationischen Polysaccharid existieren, so dass das kationische Polysaccharid an die Biomaterial-Oberfläche gebunden ist.
Das kationischen Polysaccharid kann auch an die Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung über Wasserstoff-Bindungs-Wechselwirkungen gebunden werden. Diese Wasserstoff-Bindungs-Wechselwirkungen können zwischen Wasserstoff-Bindungen akzeptierenden Oberflächen und Wasserstoff-Bindungen liefernden Lösungen oder zwischen Wasserstoff-Bindungen liefernden Oberflächen und Wasserstoff-Bindungen akzeptierenden Lösungen auftreten. Beispiele von Wasserstoff-Bindungen akzeptierenden Gruppen schließen Pyrrolidon-Gruppen, Acrylamid-Gruppen, Polyether-Gruppen und Fluorkohlenstoff-Gruppen ein. Beispiele geeigneter Polyether-Gruppen schließen Polyethylenglycol oder Polyethylenoxid ein. Beispiele geeigneter Wasserstoff liefernden Gruppen schließen Carbonsäuren, Schwefelsäuren, Sulfonsäuren, Sulfinsäuren, Phos phorsäuren, Phosphonsäuren, Phosphinsäuren, Phenol-Gruppen, Hydroxy-Gruppen, Amino-Gruppen und Imino-Gruppen ein.
Beispiele von Bindungen schließen diejenigen ein, die durch Kupplungsmittel wie beispielsweise Ester-Bindungen und Amid-Bindungen geliefert werden. Oberflächen-Bindungen können auch Oberflächen-Komplexierungen einschließen. Beispiele solcher Oberflächen-Komplexierungen schließen die Reaktions-Produkte ein, die gebildet werden durch Behandeln eines Biomaterials, das ein hydrophiles Monomer und ein Silicon enthaltendes Monomer umfasst, mit einem Protonen liefernden Befeuchtungsmittel, wobei das Befeuchtungsmittel einen komplex mit dem hydrophilen Monomer an der Oberfläche des Biomaterials in Abwesenheit eines Oberflächen-Oxidations-Behandlungsschritts bildet.
Die biomedizinische Vorrichtung kann eine ophthalmische Linse sein, beispielsweise eine Intraocular-Linse, eine Kontaktlinse oder ein Hornhaut-Inlay. Die biomedizinische Vorrichtung kann auch ein Kontaktlinsen-Behältnis sein, noch spezieller der Innenbereich eines Kontaktlinsen-Behältnisses. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist nützlich bei weichen Linsen-Materialien wie beispielsweise Hydrogelen sowie bei starren Kontaktlinsen-Materialien. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist besonders nützlich bei Kontaktlinsen zum Tragen über einen ausgedehnten Zeitraum, die geeignet sind für Zeiträume eines kontinuierlichen Tragens für etwa 7 bis etwa 30 Tage.
Es wurde gefunden, dass die kationischen Cellulose-Polymere gemäß der Erfindung starke Anti-Haftungs-Eigenschaften (Aktivität) für das Bakterium Pseudomonas aeruginosa zeigen, wie in Untersuchungen des Haftens an Kontaktlinsen-Oberflächen gezeigt wurde. Beispiele nützlicher kationischer Polysaccharide sind abgeleitet von den Familien, die basieren auf Cellulose-Materialien, Guar-Gummi, Stärke, Dextran, Chitosan, Johannisbrot-Gummi, Traganth-Gummi, Curdlan, Pullulan und Seleroglucan. Von besonderem Interesse sind die kationischen Polymere, die von Cellulose-Materialien abgeleitet sind. Es wird angenommen, dass der Grad der Inhibierungs-Aktivität in Beziehung steht mit der Stärke der Ionen-Bindung zwischen der Polymer-Oberflächen-Beschichtung und der Linsen-Oberfläche. So geht man davon aus, dass – unabhängig vom Mechanismus – stärkere Bindungen mit einem größeren Grad der Beständigkeit gegen Anhaftung von Bakterien verbunden sind.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt die Ergebnisse von Beispiel 3, in dem die Konzentration des Bakteriums Pseudomonas aeruginosa auf der Oberfläche einer Hydrogel-Kontaktlinse zum Tragen über einen ausgedehnten Zeitraum mit und ohne Oberfläche-Beschichtung eines kationischen Cellulose-Polymers verglichen wird, das in einem zwei Minuten dauernden Einweich-Schritt aufgebracht wurde.
2 zeigt die Ergebnisse von Beispiel 4, das die Konzentration des Bakteriums Pseudomonas aeruginosa auf der Oberfläche einer Hydrogel-Kontaktlinse zum Tragen über einen längeren Zeitraum mit und ohne Oberflächen-Beschichtung eines kationischen Cellulose-Polymers vergleicht, das in einem vier Stunden dauernden Einweich-Schritt aufgebracht wurde.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung ist anwendbar auf eine große Vielzahl von Biomaterialien einschließlich Materialien für ophthalmische Linsen, wie dies oben erwähnt wurde. Beispiele ophthalmischer Linsen schließen Kontaktlinsen, Vorder- und Hinter-Kammer-Linsen, Intraocular-Linsen und Hornhaut-Inlays ein. Ophthalmische Linsen können hergestellt werden aus flexiblen oder starren Materialien, abhängig von den charakteristischen Eigenschaften, die für eine besondere Anwendung benötigt werden.
Substrat-Materialien
Hydrogele umfassen hydratisierte, vernetzte Polymer-Systeme, die Wasser in einem Gleichgewichts-Zustand enthalten. Herkömmliche Hydrogel-Linsen-Materialien schließen Polymere ein, die Monomere wie beispielsweise 2-Hydroxyethylmethacrylat (HE-MA), Glycerylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Dimethacrylamid enthalten.
Flexible Materialien für ophthalmische Linsen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen Silicon-Hydrogele sowie herkömmliche Hydrogele und Elastomer-Materialien mit niedrigem Wassergehalt ein. Beispiele von Materialien für flexible ophthalmische Linsen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden gelehrt in den US-Patenten Nrn. 5,908,906 (Künzler et al.); 5,714,557 (Künzler et al.); 5,710,302 (Künzler et al.); 5,708,094 (Lai et al.); 5,616,757 (Bambury et al.); 5,610,252 (Bambury et al.); 5,512,205 (Lai); 5,449,729 (Lai); 5,387,662 (Künzler et al.); und 5,310,779 (Lai).
Die US-Patente Nrn. 6,037,328; 6,008,317; 5,981,675; 5,981,669; 5,969,076; 5,945,465; 5,914,355; 5,858,937; 5,824,719 und 5,726,733 lehren Materialien für ophthalmische Linsen, die HEMA-Monomere enthalten.
Die US-Patente Nrn. 6,071,439; 5,824,719; 5,726,733; 5,708,094; 5,610,204; 5,298,533; 5,270,418; 5,236,969 und 5,006,622 lehren Materialien für ophthalmische Linsen, die Glycerylmethacrylat-Monomere enthalten.
Die US-Patente Nrn. 6,008,317; 5,969,076; 5,908,906; 5,824,719; 5,726,733; 5,714,557; 5,710,302; 5,708,094; 5,648,515 und 5,639,908 lehren Materialien für ophthalmische Linsen, die NVP-Monomere enthalten.
Die US-Patente Nrn. 5,539,016; 5,512,205; 5,449,729; 5,387,662; 5,321,108 und 5,310,779 lehren Materialien für ophthalmische Linsen, die Dimethacrylamid-Monomere enthalten.
Die bevorzugten herkömmlichen Hydrogel-Materialien enthalten typischerweise HEMA, NVP und TBE (4-t-Butyl-2-hydroxycyclohexylmethacrylat). Polymacon^TM-Materialien, beispielsweise die Kontaktlinsen mit dem Brand Soflens 66^TM (im Handel erhältlich von der Firma Bausch & Lomb Incorporated, Rochester, New York) sind Beispiele besonders bevorzugter herkömmlicher Hydrogel-Materialien.
Silicon-Hydrogele haben allgemein einen Wassergehalt größer als etwa 5 Gewichtsprozent und noch mehr verbreitete zwischen etwa 10 und etwa 80 Gewichtsprozent.
Materialien werden üblicherweise hergestellt durch Polymerisieren einer Mischung, die wenigstens ein Silicon enthaltendes Monomer und wenigstens ein hydrophiles Monomer enthält. Entweder das Silicon enthaltende Monomer oder das hydrophile Monomer können als Vernetzungsmittel fungieren (wobei ein Vernetzungsmittel definiert ist als ein Monomer, das mehrere polymerisierbare funktionelle Gruppen aufweist), oder es kann ein separates Vernetzungsmittel verwendet werden. Anwendbare Silicon enthaltende Monomer-Einheiten zur Verwendung bei der Bildung von Silicon-Hydrogelen sind in diesem technischen Bereich wohlbekannt, und es werden zahlreiche Beispiele bereitgestellt in den US-Patenten Nrn. 4,136,250; 4,153,641; 4,740,533; 5,034,461; 5,070,215; 5,260,000; 5,310,779 und 5,358,995.
Ein bevorzugtes Silicon-Hydrogel-Material umfasst (in der Massen-Monomer-Mischung, die copolymerisiert wird) 5 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 25 Gewichtsprozent, eines oder mehrerer Silicon-Makromonomere(s); 5 bis 75 Gewichtsprozent, vorzugsweise 30 bis 60 Gewichtsprozent, eines oder mehrerer Polysiloxanylalkyl-(meth-)acrylsäure-monomere(s) und 10 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 20 bis 40 Gewichtsprozent, eines hydrophilen Monomers. Im allgemeinen ist das Silicon-Makromonomer ein Polyorganosiloxan, das mit einer ungesättigten Gruppe an zwei oder mehreren Enden des Moleküls verschlossen (capped) ist. Zusätzlich zu den Endgruppen in den oben genannten Strukturformeln offenbart das US-Patent Nr. 4,153,641 (Deichert et al.) zusätzliche ungesättigte Gruppen, einschließlich Acryloxy-Gruppen oder Methacryloxy-Gruppen. Fumarat-Gruppen enthaltende Materialien wie beispielsweise diejenigen, die gelehrt werden in den US-Patenten Nrn. 5,512,205; 5,449,729 und 5,310,779 (Lai) sind auch nützliche Substrate in Übereinstimmung mit der Erfindung. Vorzugsweise ist das Silan-Makromonomer ein Silicon enthaltendes Vinylcarbonat oder Vinylcarbamat oder ein Polyurethan-Polysiloxan, das eine oder mehrere Hart-Weich-Hart-Blöcke aufweist und mit einem hydrophilen Monomer endverschlossen (endcapped) ist.
Geeignete hydrophile Monomere schließen solche Monomere ein, die – einmal polymerisiert – einen komplex mit Polyacrylsäure bilden können. Die geeigneten Monomere bilden Hydrogele, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, und schließen beispielsweise Monomere ein, die Komplexe mit Polyacrylsäure und ihren Derivaten bilden können. Beispiele geeigneter Monomere schließen Amide wie beispielsweise N,N-Dimethylacrylamid, N,N-Dimethylmethacrylamid, cyclische Lactame wie beispielsweise N-Vinyl-2-pyrrolidon und Polyalkenglycole ein, die mit polymerisierbaren Gruppen funktionalisiert sind. Beispiele nützlicher funktionalisierter Polyalkenglycole schließen ein: Polydiethylenglycole variierender Kettenlänge, die Monomethacrylat- oder Dimethacrylat-End-Kappen enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Polyalkenglycol-Polymer wenigstens zwei monomere Alkenglycol-Einheiten. Noch weitere Beispiele sind die hydrophilen Vinylcarbonat-Monomere oder Vinylcarbamat-Monomere, die offenbart sind in dem US-Patent Nr. 5,070,215, sowie die hydrophilen Oxazolon-Monomere, die offenbart sind in dem US-Patent Nr. 4,910,277. Andere geeignete hydrophile Monomere sind Fachleuten mit Sachverstand in diesem technischen Bereich offensichtlich. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die hydrophilen Monomere, die in dem Kontaktlinsen-Material verwendet werden, in der Lage, einen stabilen Komplex mit einem kationischen Polysaccharid zu bilden.
Materialien für starre ophthalmische Linsen schließen starre, für Gas durchlässige Materialien (rigid gas-permeable materials; RGP materials) ein. RGP-Materitalien umfassen typischerweise ein hydrophobes vernetztes Polymer-System, das weniger als 5 Gewichtsprozent Wasser enthält. RGP-Materialien, die nützlich in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind, schließen diejenigen Materialien ein, die gelehrt werden in den US-Patenten Nrn. 4,826,936 (Ellis); 4,463,149 (Ellis); 4,604,479 (Ellis); 4,686,267 (Ellis et al.); 4,826,936 (Ellis); 4,996,275 (Ellis et al.); 5,032,658 (Baron et al.); 5,070,215 (Bambury et al.); 5,177,165 (Valint et al.); 5,177,168 (Baron et al.); 5,219,965 (Valint et al.); 5,336,797 (McGee and Valint); 5,358,995 (Lai et al.); 5,364,918 (Valint et al.); 5,610,252 (Bambury et al.); 5,708,094 (Lai et al.); und 5,981,669 (Valint et al.). Das US-Patent Nr. 5,346,976 (Ellis et al.) lehrt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines RGP-Materials.
Andere Nicht-Silicon-Hydrogele, die für Anwendungen im Bereich des Tragens über längere Zeiträume verwendet werden, sind auch anwendbar, mit der Maßgabe, dass die Haftung des kationischen Polysaccharids an der Oberfläche erreicht werden kann. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist auch nützlich zur Behandlung von Biomaterialien vor oder nach der Herstellung als breiter Bereich medizinischer Vorrichtungen einschließlich intraoculare Linsen, künstlicher Hornhäute, Stents und Katheter, um nur ein paar Beispiele zu nennen.
Materialien zur Oberflächen-Beschichtung
Materialien zur Oberflächen-Beschichtung, die nützlich im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind, schließen kationische Polysaccharide ein, beispielsweise kationische Cellulose-Polymere. Spezielle Beispiele schließen Cellulose-Polymere ein, die N,N-Dimethylaminoethyl-Gruppen enthalten (entweder protoniert oder quaternisiert) und schließen Cellulose-Polymere ein, die N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropyl-Gruppen enthalten (entweder protoniert oder quaternisiert). Kationische Cellulose-Polymere sind im Handel erhältlich oder können nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Als Beispiel können quaternäre, Stickstoff enthaltende ethoxylierte Glucoside hergestellt werden durch Umsetzen von Hydroxyethyl-Cellulose mit einem mit Trimethylammonium-Gruppen substituierten Epoxid. Verschiedene bevorzugte kationische Cellulose-Polymere sind im Handel erhältlich, beispielsweise wasserlösliche Polymere, die erhältlich sind unter der CTFA-Bezeichnung (Bezeichnung der Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association) Polyquaternium-10. Solche Polymere sind im Handel erhältlich unter dem Handelsnamen UCARE^®-Polymer von der Firma Amercol Corp., Edison, NJ, USA. Diese Polymere enthalten quaternisierte N,N-Dimethylamino-Gruppen entlang der Cellulose-Polymer-Kette. Die kationische Cellulose-Komponente kann in den Zusammensetzungen in Mengen von etwa 0,01 bis etwa zehn (10) Gewichtsprozent der Zusammensetzung verwendet werden, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,05 bis etwa fünf (5) Gewichtsprozent, wobei etwa 0,1 bis etwa ein (1) Gewichtsprozent besonders bevorzugt ist. Geeignete kationische Cellulose-Materialien haben die folgende Formel:
worin R₁, R₂ oder R₃ gewählt sind aus H, Derivaten von C₁- bis C₂₀-Carbonsäuren, C₁- bis C₂₀-Alkyl-Gruppen, einwertigen und zweiwertigen C₁- bis C₃-Alkanolen, Hydroxyethyl-Gruppen, Hydroxypropyl-Gruppen, Ethylenoxid-Gruppen, Propylenoxid-Gruppen, Phenyl-Gruppen, „Z"-Gruppen und Kombinationen daraus. Wenigstens einer der Reste R₁, R₂ und R₃ ist eine Z-Gruppe. Die Natur der „Z"-Gruppen ist:
worin R', R" und R''' stehen kann für H, CH₃, C₂H₅, CH₂CH₂OH und
x für 0 bis 5 steht, y für 0 bis 4 steht und z für 0 bis 5 steht; und
X^– für Cl^–, Br^–, I^–, HSO₄ ^–, CH₃SO₄ ^–, H₂PO₄ ^–, NO₃ ^– steht.
Das US-Patent Nr. 5645,827 (Marlin et al.) offenbart die Verwendung von Zusammensetzungen, die ein kationisches Polysaccharid in Kombination mit einem anionischen therapeutischen Mittel umfassen, beispielsweise Hyaluronsäure oder ihre Salze, die ein bekanntes Milderungsmittel für die Behandlung trockener Augen ist. Die europäische Patentanmeldung Nr. 088770 A1 (Marlin et al.) offenbart kationische Cellulose-Polymere zur Bereitstellung kationischer therapeutischer Mittel, insbesondere für die Behandlung von Glaukomen.
Die US-Patente Nrn. 4,436,730 und 5,401,327 (Ellis et al.) offenbaren die Verwendung von kationischen Cellulose-Derivaten in Kontaktlinsen-Behandlungs-Lösungen, einschließlich der Kombination eines kationischen Cellulose-Polymers mit einer ethoxylierten Glucose wie beispielsweise Glucam.
Gegebenenfalls kann eines oder können mehrere zusätzliches) Polymeres) oder Nicht-Polymere(s) Milderungsmittel mit den oben benannten Komponenten kombiniert werden. Es ist bekannt, dass Milderungsmittel benetzende, befeuchtende und/oder schmierende Wirkungen liefern, was zu einem verbesserten Komfort führt. Polymere Milderungsmittel können auch als wasserlösliche Viskositäts-Builder wirken. Eingeschlossen in die wasserlöslichen Viskositäts-Builder sind nicht-ionische Cellulose-Polymere wie Methylcellulose, Hydroxyethyl-Cellulose, Hydroxypropyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose und Carboxymethyl-Cellulose, Poly-N-vinylpyrrolidon, Polyvinyl-Alkohol und dergleichen. Derartige Viskositäts-Builder oder Milderungsmittel können in einer Gesamt-Menge verwendet werden, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 5,0 Gewichtsprozent oder weniger liegt. Die Viskosität der letztendlich erhaltenen Formulierung liegt im Bereich von 2 Centipoise (cps) bis zu einigen Millionen Centipoise (cps), abhängig davon, ob die Formulierung zum Gebrauch bei Kontaktlinsen, intraocularen Linsen oder Hornhaut-Inlays gedacht ist. Komfort-Mittel wie beispielsweise Glycerin oder Propylenglycol können ebenfalls zugesetzt werden.
Die vorliegende Zusammensetzung kann auch eine desinfizierende Menge eines Konservierungsmittels oder antimikrobiellen Mittels enthalten. Die Gegenwart eines antimikrobiellen Mittels ist nicht erforderlich; jedoch ist dann, wenn die Erfindung wirksam die Konzentration von Bakterien auf der Oberfläche eines Biomaterials verringern soll, ein besonders bevorzugtes Konservierungsmittel Sorbinsäure (0,15 %). Antimikrobielle Mittel sind definiert als organische Chemikalien, die ihre antimikrobielle Aktivität von einer chemischen oder physio-chemischen Wechselwirkung mit den mokrobiellen Organismen ableiten. Beispielsweise schließen Biguanide die freien Basen oder Salze von Alexidin, Chlorhexidin, Hexamethylenbiguanide und ihre Polymere und Kombinationen der vorgenannten Verbindungen ein. Die Salze von Alexidin und Chlorhexidin können entweder organisch oder anorganisch sein und sind typischerweise Gluconate, Nitrate, Acetate, Phosphate, Sulfate, Halogenide und dergleichen. Das bevorzugte Biguanid ist Hexamethylenbiguanid, das im Handel erhältlich ist von der Firma Zeneca, Wilmington, DE unter der Marke Cosmocil^TM CQ. Allgemein haben die Hexamethylenbiguanid-Polymere, die auch bezeichnet werden als Polyaminopropylbiguanid (PAPB), Molekulargewichte von bis zu etwa 100.000.
Wenn es in der vorliegenden Lösung verwendet wird, sollte das antimikrobielle Mittel in einer Menge verwendet werden, die wenigstens partiell die Mikroorganismen-Population in den verwendeten Formulierungen verringert. Vorzugsweise ist eine desinfizierende Menge die Menge, die die mikrobielle Bio-Belastung um zwei Log-Größenordnungen in vier Stunden reduziert und noch mehr bevorzugt um eine Log-Größenordnung in einer Stunde. Am meisten bevorzugt ist eine desinfizierende Menge eine Menge, die die mikrobielle Belastung auf einer Kontaktlinse eliminiert, wenn sie in Anwendungsvorschriften für die empfohlene Einweich-Zeit verwendet wird (FDA Chemical Desinfection Efficacy Test, Juli 1985; Contact Lens Solution Draft Guidelines). Typischerweise sind solche Mittel in Konzentrationen zugegen, die im Bereich von etwa 0,00001 bis etwa 0,5 % (w/v) liegen, und noch mehr bevorzugt in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,00003 bis etwa 0,05 % (w/v).
Die wässrigen Lösungen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können zusätzlich zu den oben beschriebenen aktiven Komponenten eine oder mehrere andere Komponente(n) enthalten, die üblicherweise in ophthalmischen Lösungen vorhanden ist/sind, beispielsweise Puffer, Stabilisatoren, Tonisierungsmittel und dergleichen, die dazu beitragen, ophthalmische Zusammensetzungen komfortabler für den Träger zu machen. Die wässrigen Lösungen der vorliegenden Erfindungen werden typischerweise mit Tonisierungsmitteln so eingestellt, um sich an die Tonizität normaler Tränenflüssigkeiten anzunähern, die äquivalent einer 0,9 %igen Lösung von Natriumchlorid oder einer 2,8 %igen Glycerin-Lösung ist. Die Lösungen werden im wesentlichen isotonisch gemacht mit physiologischer Kochsalzlösung, die allein oder in Kombination verwendet wird. Wenn sie andererseits einfach mit sterilem Wasser gemischt und hypotonisch gemacht werden oder hypertonisch gemacht werden, verlieren die Linsen ihre wünschenswerten optischen Parameter. Dementsprechend kann ein Überschuß Salz oder anderer Tonisierungs-Mittel zur Bildung einer hypertonischen Lösung führen, die zu einem Beißen oder zu einer Augen-Irritation führt. Eine Osmolalität von etwa 225 bis 400 mOsm/kg ist bevorzugt, und noch mehr bevorzugt eine Osmolalität von 280 bis 320 mOsm/kg.
Der pH-Wert der vorliegenden Lösungen sollte innerhalb des Bereichs von 5,0 bis 8,0 gehalten werden, noch mehr bevorzugt im Bereich von etwa 6,0 bis 8,0 und am meisten bevorzugt im Bereich von etwa 6,5 bis 7,8. Geeignete Puffer können zugesetzt werden, wie beispielsweise Borat-Puffer, Citrat-Puffer, Bicarbonat-Puffer, TRIS-Puffer oder verschiedene gemischte Phosphat-Puffer (einschließlich Kombinationen von Na₂HPO₄, NaH₂PO₄ und KH₂PO₄) und Mischungen daraus. Borat-Puffer sind bevorzugt, insbesondere zur Verstärkung der Wirksamkeit von PAPB. Allgemein werden Puffer in Mengen verwendet, die im Bereich von etwa 0,05 bis 2,5 Gewichtsprozent liegen und vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 1,5 Gewichtsprozent liegen.
Zusätzlich zu den Puffer-Mitteln kann es in einigen Beispielen wünschenswert sein, Sequestrierungs-Mittel in die vorliegenden Lösungen einzuschließen, um Metall-Ionen zu binden, die sonst mit der Linse und/oder den Protein-Ablagerungen reagieren könnten und sich auf der Linse sammeln könnten. Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und deren Salze (Dinatrium-Salz) sind bevorzugte Beispiele. Sie werden üblicherweise zugesetzt in Mengen, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,2 Gewichtsprozent liegen.
Die Lösungen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können nach einer Vielzahl von Verfahrensweisen hergestellt werden. Eine Verfahrensweise verwendet zwei Phasen-Kompoundierungs-Verfahren. In der ersten Phase werden etwa 30 % des destillierten Wassers zum Lösen des kationischen Cellulose-Polymers durch Mischen für eine Zeit von etwa 30 min bei etwa 50 °C verwendet. Die Lösung der ersten Phase wird dann in einem Autoklaven bei etwa 120 °C für 30 min behandelt. In einer zweiten Phase werden Alkalimetallchloride, Sequestrierungs-Mittel, Konservierungsmittel, und Puffer-Mittel in etwa 60 % des destillierten Wassers unter Rühren ge löst, gefolgt vom Rest des destillierten Wassers. Die Lösung der zweiten Phase kann dann steril der Lösung der ersten Phase zugesetzt werden, indem man sie durch ein Filter mit Poren von 0,22 μm mittels Druck hindurchtreibt, gefolgt vom Verpacken in sterilisierten Kunststoff-Behältern.
Wie oben angegeben, ist die vorliegende Erfindung nützlich zur Verbesserung des Komforts und der Tragbarkeit von Kontaktlinsen zum Tragen über einen ausgedehnten Zeitraum. Zu diesem Zweck können Zusammensetzungen zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung formuliert werden als Augentropfen und können vertrieben werden in einem großen Bereich von klein-volumigen Behältern einer Größe von 1 bis 30 ml. Solche Behälter können hergestellt sein aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte), LDPE (Polyethylen niedriger Dichte), Polypropylen, Polyethylenterephtalat und dergleichen. Flexible Flaschen, die übliche Augentropfen-Abgabe-Spitzen aufweisen, sind besonders nützlich zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung. Die Augentropfen-Formulierung gemäß der Erfindung wird verwendet unter Eintropfen von beispielsweise etwa einem (1) oder drei (3) Tropfen in das/die Auge(n), je nach Notwendigkeit. Die vorliegende Erfindung ist auch nützlich als Komponente einer reinigenden, desinfizierenden oder konditionierenden Lösung. Die Erfindung kann auch antimikrobielle Mittel, oberflächenaktive Mittel (Tenside), die Toxizität einstellende Mittel, Puffer und dergleichen einschließen, von denen bekannt ist, dass sie nützliche Komponenten von Konditionierungs- und/oder Reinigungs-Lösungen für Kontaktlinsen sind. Beispiele geeigneter Formulierungen für Reinigungs- und/oder Desinfektions-Lösungen werden gelehrt in dem US-Patent Nr. 5,858,937 (Richard und Heiler).
Beispiele
Beispiel 1
Oberflächen-Konditionierung von Surevue-Linsen mit Polymer JR
Dieses Beispiel veranschaulicht die bindende Wirkung des kationischen Cellulose-Polymers an hydrophile Kontaktlinsen, wo angenommen wird, dass das Polymer das Anhaften von Bakterien an der Material-Oberfläche reduziert. Drei Surevue-Linsen (hergestellt von der Firma Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ) in drei verschiedenen Lösungen wurden zum Vergleich durch Atomkraft-Mikroskopie (Atomic Force Microscopy; AFM)-Analyse vorgesehen. Lösung 1 (zum Vergleich) war eine klare, Borat gepufferte Kochsalz-Lösung. Lösung 2 war Lösung 1 mit 0,1 % Polymer JR. Lösung 3 (zum weiteren Vergleich) war eine Lösung mit der Bezeichnung ReNu^® MPS (hergestellt von der Firma Bausch & Lomb, Rochester, NY). Die Linsen wurden über Nacht behandelt und dann aus dem Probenglas entnommen und in Wasser (HPLC-Qualität) in statischer Weise für mindestens 15 min entsalzt. Alle Linsen wurden mit einem sauberen Skalpell auf einem sauberen Glas-Substrat geschnitten. Die Proben wurden getrocknet, in Abschnitte zerschnitten und auf ein sauberes Substrat gelegt. Drei topographische Bilder mit den Maßen 50 × 50 μm wurden für jede Seite (Vorderseite und Rückseite) der Linsen unter Verwendung der AFM aufgenommen. Die AFM, die in dieser Untersuchung verwendet wurde, war die Dimension 3000, und sie wurde im Kontakt-Mode betrieben. Die AFM arbeitete in der Weise, dass sie Kräfte im Nano-Maßstab (10^–9N) zwischen einer scharfen Sonde und Atomen auf der Linsen-Oberfläche mißt. Die resultierenden AFM-Bilder zeigten, dass die vorderen und hinteren Oberflächen der Linsen, die in der klaren Borat gepufferten Kochsalzlösung (Lösung 1) sowie in der ReNu^® MPS-Lösung (Lösung 3) gelagert worden waren, keine signifikante topographsiche Änderung zeigten. Die vordere und hintere Oberfläche der Linsen, die in der Polymer JR-Lösung (Lösung 2) gelagert worden waren, zeigten eine signifikant unterschiedliche Topographie. Die Oberfläche ist mit einem dünnen Film mit viele Größen und Formen aufweisenden Löchern bedeckt, die sowohl die vordere als auch die hintere Oberfläche bedecken. Diese Öffnungen haben eine mittlere Tiefe von 40 ± 10 nm. Diese lochartigen Anomalien waren nicht vorhanden in den Linsen, die in Lösung 1 oder in Lösung 3 gelagert worden waren. Die Löcher hatten eine Auswirkung auf das quadratische Mittel (Root Mean Square; RMS) der Rauheit für die in der Lösung mit Polymer JR gelagerten Linsen.
Das quadratische Mittel der Rauheit wurde berechnet unter Verwendung der Nanoscope-Software (siehe nachfolgende Tabelle). Die in Lösung 1 oder Lösung 3 gelagerten Linsen hatten eine glatte vordere und hintere Oberfläche, verglichen mit der vorde ren und hinteren Oberfläche von Linsen, die in der Lösung mit Polymer JR gelagert worden waren.
Tabelle 1 Quadratisches Mittel der Rauheit für jeden Satz von AFM-Bildern
Die AFM-Ergebnisse zeigen, dass das Polymer JR einen Effekt auf die Morphologie der Linsen-Oberfläche hat, was einen dünnen Film anzeigt, der mit großen, viele Formen und Größen aufweisenden Löchern die Vorderseite und Rückseite der Linse bedeckt.
Beispiel 2
Aliquote Mengen von 20 ml 0,1 %iger kationischer Polymer JR-Lösung wurden in sterile Polystyrol-Petrischalen zum Wegwerfen gegossen. Negativ geladene Linsen zum kontinuierlichen Tragen wurden aus den Packungen mit einer sterilen Zange entfernt und fünfmal in 180 ml einer anfänglich sterilen 0,9 %igen Kochsalzlösung eingetaucht. Diese Linsen wurden dann in Petrischalen gelegt, die 0,1 %ige Lösungen des Polymers JR enthielten, und wurden 4 h bei Raumtemperatur eingeweicht. Nach 4 h Inkubationszeit wurden die ionisch beschichteten Linsen aus der 0,1 %igen Polymer JR-Lösung mit einer sterilen Zange entfernt und fünfmal in je drei aufeinanderfolgenden Chargen (180 ml) einer anfänglich sterilen 0,9 %igen Kochsalzlösung eingetaucht. Die Linsen wurden dann in 20 ml – Glas-Scintillations-Gläser überführt, die 3 ml Inoculum (etwa 10⁸ Zellen pro Milliliter) radiomarkierter Zellen enthielten, und wurden bei 37 °C 2 h lang inkubiert.
Beispiele 3 und 4
In den Beispielen 3 und 4 wird das Anhaften von Bakterien an Biomaterialien unter Verwendung eines Radiomarkierungs-Verfahrens bewertet.
Die Haft-Untersuchungen wurden durchgeführt mit einer Modifikation der Verfahrensweise von Sawant et al. (1) und Gabriel et al. (2). Bakterien-Zellen wurden in tryptischer Sojabrühe (TSB) bei 38 °C auf einem Rotationsschüttler für 12 bis 18 h gezüchtet. Die Zellen wurden durch Zentrifugieren bei 3000 × g für 10 min geerntet. Zweimal in 0,9 %iger Kochsalzlösung gewaschen und in minimalem Medium suspendiert (1,0 g D-Glucose; 7,0 g K₂HPO₄; 2,0 g KH₂PO₄; 0,5 g Natriumcitrat, 1,0 g (NH₄)₂SO₄ und 0,1 g MgSO₄ in 1 Liter destilliertem H₂O, pH-Wert 7,2) in einer Konzentration von etwa 2 × 10⁸ Zellen pro Milliliter suspendiert (optische Dichte 0,10 bei 600 nm). Die Kulturen in minimaler Brühe wurden 1 h lang bei 37 °C unter Schütteln inkubiert. Ein bis 3 μCi/ml L-[3,4,5-³H]-Leucin (Firma NEN Research Products, Du Pont Company, Wilmington, DE) wurden den Zellen zugesetzt, und die Zell-Suspensionen wurden für weitere 20 min inkubiert. Diese Zellen wurden viermal in 0,9 %iger Kochsalzlösung gewaschen und in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) in einer Konzentration von etwa 10⁸ Zellen pro Milliliter suspendiert (optische Dichte 0,10 bei 600 nm).
Kontaktlinsen zum Tragen über einen ausgedehnten Zeitraum, die normalerweise eine anionische Oberflächen-Ladung aufweisen, wurden mit 3 ml der radiomarkierten Zell-Suspension bei 37 °C 2 h lang inkubiert. Diese Linsen wurden mit einer sterilen Zange aus der Zell-Suspension entnommen und fünfmal in je drei aufeinanderfolgenden Chargen (180 ml) einer anfänglich sterilen 0,9 %igen Kochsalzlösung eingetaucht. Die Linsen wurden von der Kochsalzlösung freigeschüttelt und in 20 ml Glas-Scintillations-Gläser überführt. 10 ml Opti-Fluor-Scintillations-Cocktail (Firma Packert Instrument Co., Downers Grove, IL) wurden in jedes Gläschen gegeben. Die Gläschen wurden vortexiert (intensiv durchgerührt) und dann in einen Flüssigkeits-Scintillations-Zähler gestellt (LS-7500, Firma Beckmann Instruments, Inc.; Fullerton, CA). Daten für zwei Experimente wurden von Disintegrationen pro Minute (dpm) in Kolonie-bildende Einheiten (cfu) auf der Basis einer Standard-Kalibrierungs-Kurve umgewandelt und als cfu- mm² ausgedrückt. Kalibrierungs-Kurven wurden erstellt von Zahlen von Kolonien, gewonnen in Pour-Platten serieller Verdünnungen von Inocula und von optischen Dichten (O.D.s) serieller Verdünnungen von Zell-Suspensionen bekannter Dichten. Inoculierte Kontaktlinsen zum Tragen über einen ausgedehnten Zeitraum, die normalerweise eine anionische Oberflächen-Ladung aufweisen, die als Kontroll-Proben für die nichtspezifische Aufnahme von Leucin dienten, wurden in derselben Weise wie die inoculierten Abschnitte behandelt. Die Ergebnisse sind nachfolgend in den Tabellen 2 und 3 gezeigt.

1. Sawant, A.D., M. Gabriel, M.S. Mayo, and D.G. Ahearn, 1991. Radioopacity additives in silicone stent materials reduce in vitro bacterial adherence. Curr. Microbiol., 22: 285 – 292.
2. Gabriel, M.M., A.D. Sawant, R.B. Simmons, and D.G. Ahearn, 1995. Effects of silver on adherence of bacteria to urinary catheter: in vitro studies, Curr. Microbiol., 30: 17 – 22.

Tabelle 2
Tabelle 3

Claims

Verwendung eines kationischen Polysaccharids zur Inhibierung der Anhaftung von Bakterien an der Oberfläche einer biomedizinischen Vorrichtung, umfassend ein Binden dieses kationischen Polysaccharids an der Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, umfassend darüber hinaus die Behandlung der Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung, um eine anionische Netto-Ladung auf der Oberfläche bereitzustellen, bevor die Oberfläche mit dem kationischen Polysaccharid in Kontakt gebracht wird.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung eine anionische Netto-Oberflächenladung trägt, und das Verfahren keinen Zwischen-Behandlungsschritt einschließt, um die Oberflächenladung zu modifizieren, bevor das Polysaccharid an der Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung gebunden wird.
Verwendung wie in Anspruch 2 beansprucht, worin der Oberflächen-Behandlungsschritt darüber hinaus das In-Kontakt-Bringen der Oberfläche mit einem Bindungsmittel umfasst.
Verwendung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, worin der Bindungsschritt darüber hinaus das Halten des kationischen Polysaccharids an der Oberfläche der biomedizinischen Vorrichtung durch wenigstens eine Wechselwirkung, die ausgewählt ist aus ionischen Wechselwirkungen, Wasserstoff-Bindungs-Wechselwirkungen, hydrophoben Wechselwirkungen und kovalenten Wechselwirkungen, umfaßt.
Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, worin die ionischen Wechselwirkungen zwischen entgegengesetzt geladenen ionischen Gruppen zwischen der biomedizinischen Vorrichtung und einer wässrigen Lösung, die das kationische Polysaccharid enthält, auftreten.
Verwendung wie in Anspruch 6 beansprucht, worin die negative Ladung an der biomedizinischen Vorrichtung abgeleitet ist von wenigstens einer Gruppe, die ausgewählt ist aus Carboxylat-Gruppen, Sulfonat-Gruppen, Phosphat-Gruppen und Phosphonat-Gruppen.
Verwendung wie in Anspruch 6 oder Anspruch 7 beansprucht, worin die kationische Ladung an dem kationischen Polysaccharid abgeleitet ist von wenigstens einer Gruppe, die ausgewählt ist aus quaternären Ammonium-Gruppen, Sulfonium-Gruppen, Phosphonium-Gruppen.
Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, worin die Wasserstoff-Bindungs-Wechselwirkungen zwischen Wasserstoff-Bindungs-Acceptor-Oberflächen und Wasserstoff-Bindungs-Donor-Lösungen oder zwischen Wasserstoff-Bindungs-Donor-Oberflächen und Wasserstoff-Bindungs-Acceptor-Lösungen stattfinden.
Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, worin die Wasserstoff-Bindungs-Acceptor-Gruppen ausgewählt sind aus Pyrrolidon-Gruppen, N,N-disubstituierten Acrylamid-Gruppen und Polyether-Gruppen.
Verwendung wie in Anspruch 10 beansprucht, worin die Polyether-Gruppen Polyethylenglycol oder Polyethylenoxid sind.
Verwendung wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 beansprucht, worin die Wasserstoff-Donor-Gruppen ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Carbonsäuren, Phosphorsäuren, Phosphonsäuren und Phenol-Gruppen.
Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, worin die hydrophoben Wechselwirkungen durch die hydrophoben Stellen an der Biomaterial-Oberfläche stattfinden, die mit den hydrophoben Gruppen an dem kationischen Polysaccharid wechselwirken.
Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, worin die kovalenten Wechselwirkungen zwischen der Biomaterial-Oberfläche und dem wasserlöslichen kationischen Polysaccharid existieren, so dass das kationische Polysaccharid an der Biomaterial-Oberfläche gebunden wird.
Verwendung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, worin die biomedizinische Vorrichtung eine ophthalmische Linse ist, die ausgewählt ist aus Kontaktlinsen, vordere Augenkammer-Linsen, hintere Augenkammer-Linsen, intraoculare Linsen und Hornhaut-Inlays.
Verwendung wie in Anspruch 15 beansprucht, worin die Kontaktlinse eine Kontaktlinse zum verlängerten Tragen ist, die für Zeiträume eines kontinuierlichen Tragens von etwa 7 bis etwa 30 Tagen geeignet ist.
Verwendung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, worin die biomedizinische Vorrichtung ein Silicon-Hydrogel-Material ist.
Verwendung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, worin das kationische Polysaccharid ausgewählt ist aus kationischer Cellulose, kationischer Stärke, kationischem Dextran, kationischem Chitosan, kationischem Johannisbrotkernmehl, kationischen Tragant-Gummi, kationischem Kurdlan, kationischem Pullulan und kationischem Skleroglucan.
Verwendung eines kationischen Polysaccharids für die Herstellung einer Zusammensetzungen zur Inhibierung der Anhaftung von Bakterien an der Oberfläche einer biomedizinischen Vorrichtung.