DE60019461T2

DE60019461T2 - Neue polymorphe formen von olanzapin

Info

Publication number: DE60019461T2
Application number: DE60019461T
Authority: DE
Inventors: Yusuf Khwaja Off Bhulabhai Desai Rd HAMIED; Rajendra Narayanrao Mumbai 400 084 KANKAN; Dharmaraj Ramachandra Thane 400 601 RAO
Original assignee: Cipla Ltd
Current assignee: Cipla Ltd
Priority date: 1999-12-28
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2020-12-23
Also published as: EP1246827B1; CA2395774A1; DK200300161U1; ATE293113T1; ES2240215T3; NZ519926A; WO2001047933A1; DK1246827T3; AU779452B2; CA2395774C; AT6739U1; EP1246827A1; DE60019461D1; DK200300161U3; PT1246827E; AU2017601A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Formen von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][1,5]benzodiazepin (Formel A), auch als Olanzapin bekannt. Spezieller stellt die Erfindung neue Formen von solvatfreiem Olanzapin, Verfahren zur Herstellung der neuen Formen von Olanzapin und die neuen Formen von Olanzapin enthaltende pharmazeutische Formulierungen bereit.
Wie in der US-Patentschrift Nr. 5,736,541 (hierin nachstehend "die '541-Patentschrift") ergibt die Synthese von Olanzapin gemäß den in der US-Patentschrift Nr. 5,229,382 beschriebenen Verfahren ein metastabiles matt gefärbtes Produkt, das in der '541-Patentschrift als "Form I" bezeichnet wird. Die '541-Patentschrift wird hierin durch Bezug in ihrer Gesamtheit einbezogen. Die '541-Patentschrift beschreibt und beansprucht eine stabilere polymorphe Form von Olanzapin, als "Form II" bezeichnet, ein Verfahren zum Herstellen von Olanzapin der "Form II" und pharmazeutische Zusammensetzungen, die Olanzapin der "Form II" enthalten. Olanzapin der "Form I" und der "Form II" sind in der '541-Patentschrift durch Pulverröntgenbeugung gekennzeichnet. Die Gitterebenenabstände (d-Abstände) und typische relative Intensitäten (I/I₁) sind angegeben.
Die US-Patentschrift Nr. 5,703,232 (hierin nachstehend "die '232-Patentschrift") beansprucht niedere Alkoholsolvate von Olanzapin, das in der '232-Patentschrift als "Form I" bezeichnet ist, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die polymorphe Form, die in der '232-Patentschrift als "Form I" bezeichnet wird, hat den gleichen charakteristischen Gitterebenenabstand durch Röntgenbeugung wie die "Form II" der '541-Patentschrift und sollte daher als die gleiche polymorphe Form betrachtet werden. In ähnlicher Weise hat die in der '232-Patentschrift als "Form II" bezeichnete polymorphe Form den gleichen charakteristischen Gitterebenenabstand durch Röntgenbeugung wie die in der '541-Patentschrift als "Form I" bezeichnete polymorphe Form und sollte daher als die gleiche polymorphe Form betrachtet werden. Wie hierin nachstehend verwendet, beziehen sich die Ausdrücke "Form I" und "Form II" auf die in der '541-Patentschrift als "Form I" und "Form II" bezeichneten Olanzapinprodukte mit den in Tabelle 1 gezeigten Gitterebenenabständen und den typischen relativen Intensitäten.
Die vorliegende Erfindung befriedigt ein Bedürfnis für zusätzliche stabile wasserfreie und solvatfreie polymorphe Formen von Olanzapin, die bei der Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen verwendbar sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung polymorphe Formen von Olanzapin der Form III, der Form IV und der Form V bereit, wie in den Patentansprüchen definiert.
Die vorliegende Erfindung stellt neue polymorphe Formen von als "Form III", "Form IV" und "Form V" bezeichnete polymorphe Formen von 2-Methyl-4-[4-methyl-1-piperazinyl]-10H-thieno[2,3b][1,5]benzodiazepin (Olanzapin), Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Formen von Olanzapin und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen bereit.
Die Erfindung stellt neue im Wesentlichen reine polymorphe Formen von Olanzapin in hoher Ausbeute her. Die Erfindung unterscheidet sich weiter vom Stand der Technik dadurch, dass sie nur wässrige Lösemittel zum Herstellen der stabilen polymorphen Formen erfordert. Die Erfindung ergibt auch einen Vorteil gegenüber dem Stand der Technik durch Isolieren der neuen polymorphen Formen von Olanzapin in einem lösemittelfreien Medium, wodurch Olanzapin frei von Solvaten und mit einem vernachlässigbaren Lösemittelgehalt hergestellt wird.
Die Erfindung stellt drei neue solvatfreie Formen von Olanzapin bereit, die als Form III, Form IV und Form V bezeichnet werden. Die neuen Formen von Olanzapin sind durch ihre besonderen Röntgenbeugungsbilder und Infrarotspektren gekennzeichnet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer polymorphen Form von Olanzapin, wie in den Patentansprüchen definiert, bereitgestellt, welches Verfahren umfasst das Auflösen einer anfänglichen polymorphen Form von Olanzapin in wässriger saurer Lösung, worin die wässrige saure Lösung eine organische oder anorganische Säure umfasst, und das Ausfällen einer anderen polymorphen Form von Olanzapin durch Neutralisation, worin die Neutralisation durch die Zugabe einer wässrigen oder alkoholischen Lösung einer Base durchgeführt wird.
Das Verfahren zum Herstellen der neuen Formen von Olanzapin umfasst zuerst das Auflösen von Olanzapin in einer wässrigen organischen oder anorganischen Säure, die z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure sein kann und bevorzugt Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure ist. Die neue Form von Olanzapin wird dann unter Verwendung einer wässrigen oder alkalischen Lösung von Alkali ausgefällt, das z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Ammoniak sein kann. Das alkoholische Lösemittel kann jeder ein-, zwei- oder mehrwertige Alkohol sein, bevorzugt Methanol. Das erhaltene Olanzapin enthält typischerweise weniger als 5 % andere Formen von Olanzapin und weniger als 1 % andere Verunreinigungen. Die erwünschte Form von Olanzapin kann erhalten werden durch Variieren der Säure oder ihrer Konzentration und der Temperatur und des pH der Ausfällung. Die bei der Herstellung der neuen Formen von Olanzapin verwendete Säurelösung kann zwischen etwa 5 % und etwa 50 % Säure enthalten. Olanzapin wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C, bevorzugter zwischen etwa 0°C und etwa 35°C und am bevorzugtesten zwischen etwa 10°C und etwa 30°C ausgefällt. Der End-pH der Lösung nach der Ausfällung liegt bevorzugt zwischen etwa 6 bis etwa 12 und bevorzugter zwischen etwa 8 und etwa 11.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen bereit, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine der neuen Formen von Olanzapin gemäß der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten. Die Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Behandlung eines psychotischen Zustandes, eines schwachen Angstzustandes oder gastrointestinaler Zustände durch Verabreichen einer wirksamen Menge von wenigstens einem Olanzapin der Form III, der Form IV oder der Form V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten bereit.
Die vorstehenden Aufgaben und Vorteile der Erfindung sind erläuternd und nicht erschöpfend für diejenigen, die durch die Erfindung erzielt werden können, und die hierin vorgelegten Beispiele sind nicht beschränkend. Daher werden diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung aus der Beschreibung hierin ersichtlich, sowohl als hierin verkörpert als auch modifiziert im Hinblick auf sämtliche Variationen, die für den Fachmann ersichtlich sind.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Ausführungsformen der Erfindung werden im Einzelnen mittels der beigefügten Figuren erläutert:
1 ist ein FT-IR-Spektrum von Olanzapin der Form III.
2 ist ein FT-IR-Spektrum von Olanzapin der Form IV.
3 ist ein FT-IR-Spektrum von Olanzapin der Form V.
4 ist das für Olanzapin der Form III erhaltene Röntgenbeugungsbild.
5 ist das für Olanzapin der Form IV erhaltene Röntgenbeugungsbild.
5 ist das für Olanzapin der Form V erhaltene Röntgenbeugungsbild.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht in dem Auflösen von Olanzapin in wässriger Säure und dem Ausfällen von Olanzapin aus der erhaltenen Salzlösung unter Verwendung einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Alkali. Alkoholische Lösungen umfassen jeden ein-, zwei- oder mehrwertigen Alkohol. Eine methanolische Lösung ist besonders bevorzugt. Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Säuren können jede geeignete organische oder anorganische Säure sein, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Fumarsäure und Maleinsäure. Andere Säuren umfassen Oxalsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure und Bromwasserstoffsäure. Bevorzugte Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Ameisensäure. Die Konzentration der Säure kann im Bereich von 5 % bis 50 % liegen.
Als Ausgangsmaterial kann in der Erfindung entweder Olanzapin der Form I oder der Form II verwendet werden. Das bevorzugte Olanzapin, das zur Herstellung der neuen polymorphen Formen der Erfindung verwendet wird, ist Olanzapin der Form I, erhalten durch das Verfahren, das in der US-Patentschrift Nr. 5,229,382 beschrieben ist, welche hierin durch Bezug in ihrer Gesamtheit eingeschlossen ist.
Olanzapin der Form I oder der Form II wird mit der ausgewählten Säure vermischt und bei einer geeigneten Temperatur gerührt, bis es vollständig aufgelöst ist. Die Lösung wird dann unter Verwendung einer Base neutralisiert, ausgewählt aus z.B. wässrigem oder alkoholischem Natriumhydroxid, wässrigem oder alkoholischem Kaliumhydroxid oder wässrigem Ammoniak. Andere Basen umfassen organische Basen, wie wässriges Monomethylamin, wässriges Dimethylamin und Pyridin. Natrium- und Kaliumcarbonate und -bicarbonate können ebenfalls verwendet werden, obwohl sie allgemein aufgrund der Efferveszenz während der Neutralisation nicht bevorzugt sind. Das Alkohollösemittel kann jeder ein-, zwei- oder mehrwertige Alkohol sein. Methanol ist ein bevorzugtes alkoholisches Lösemittel wie auch Ethanol und Isopropanol.
Der Ausdruck "Neutralisation" ist in seiner breitesten Bedeutung zu verstehen und bedeutet die Zugabe von Base, um eine vollständige Neutralisation der Säure sicherzustellen.
Die Temperatur der Ausfällung liegt bevorzugt zwischen etwa 0°C und etwa 100°C, bevorzugter zwischen etwa 0°C und etwa 35°C und am bevorzugtesten zwischen etwa 10°C und etwa 30°C. Während der Ausfällung wird der pH des Präzipitats bevorzugt auf zwischen etwa 6 und etwa 12 und bevorzugter zwischen etwa 8 und etwa 11 eingestellt. Die neuen polymorphen Formen der Erfindung werden in im Wesentlichen reiner Form erhalten. Der Ausdruck "im Wesentlichen rein", wie hierin verwendet, bedeutet, dass die polymorphen Formen weniger als 5 % andere Formen von Olanzapin und weniger als 1 % andere Verunreinigungen, Wasser oder Solvate enthalten.
Die neuen polymorphen Formen der Erfindung sind durch Pulverröntgenbeugungsbilder (XRD-Bilder) gekennzeichnet worden, erhalten unter Verwendung eines Shimadzu-Röntgenbeugungsgeräts XRD-6000, ausgerüstet mit einem Breitbereich-Goniometer und unter Verwendung von Kupfer-Kα-Strahlung, wie in den 4 bis 6 angegeben. Die Gitterebenenabstände (in Angström) und typische relative Intensitäten (I/I₁), die ausreichend sind, um Olanzapin der Formen III, IV und V gemäß der Erfindung zu identifizieren, sind in der Tabelle 3 wiedergegeben. Das vollständige Set von Gitterebenenabständen und relativen Intensitäten für Olanzapin der Formen III, IV und V sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Die neuen polymorphen Formen wurden weiter gekennzeichnet durch Infrarotspektroskopie (IR-Spektroskopie), erhalten in einer KBr-Scheibe unter Verwendung eines Shimadzu FT-IR 8201 PC-Systems, wie in den 1 bis 3 wiedergegeben. Die IR-Absorptionen (in Wellenzahlen, cm^–1), die ausreichend sind, um Olanzapin der Formen III, IV und V zu identifizieren, sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Das vollständige Set von IR-Absorptionen für Olanzapin der Formen III, IV und V sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
Olanzapin der Form III kann hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 50 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen der Verbindung unter Verwendung von etwa 15 %igem wässrigem Ammoniak bis zu einem End-pH von etwa B. Alternativ kann Olanzapin der Form III erhalten werden durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 33 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen der Verbindung unter Verwendung von etwa 50 %igem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem pH von etwa 10. Olanzapin der Form III ist durch das Infrarotspektrum (IR-Spektrum) von 1 und das Röntgenbeugungsbild (XRD) von 4 gekennzeichnet. Die IR-Absorptionen und XRD-Spitzen, die ausreichend sind, um Olanzapin der Form III zu identifizieren, sind in den Tabellen 2 und 3 enthalten. Das vollständige Set von IR-Absorptionen und XRD-Spitzen für Olanzapin der Form III sind in den Tabellen 4 und 5 enthalten.
Olanzapin der Form IV kann hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 38 %iger wässriger Ameisensäure und Ausfällen der Verbindung unter Verwendung von etwa 10 %igem methanolischem Natriumhydroxid bis zu einem End-pH von etwa 8. Alternativ kann Olanzapin der Form IV hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 43 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen der Verbindung unter Verwendung von etwa 25 %igem Ammoniak bis auf einen End-pH von etwa 10. Olanzapin der Form IV ist durch das IR-Spektrum von 2 und durch das XRD von 5 gekennzeichnet. Die IR-Absorptionen und XRD-Spitzen, die ausreichend sind, um Olanzapin der Form IV zu identifizieren, sind in den Tabellen 2 und 3 enthalten. Das vollständige Set von IR-Absorptionen und XRD-Spitzen für Olanzapin der Form IV sind in den Tabellen 4 und 5 wiedergegeben.
Olanzapin der Form V kann hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 10 %iger wässriger Chlorwasserstoffsäure und Ausfällen der Verbindung unter Verwendung von etwa 10 %igem wässrigem Natriumhydroxid bis auf einen End-pH von etwa 8,5. Alternativ kann Olanzapin der Form V hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 40 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen der Verbindung unter Verwendung von etwa 50 %igem wässrigem Natriumhydroxid bis auf einen End-pH von etwa 9. Olanzapin der Form V kann ebenfalls erhalten werden durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 20 %iger Ameisensäure und Ausfällen der Verbindung unter Verwendung von etwa 25 %igem wässrigem Ammoniak. Olanzapin der Form V kann auch hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 50 %iger Essigsäure und Ausfällen der Verbindung unter Verwendung von etwa 25 %igem Ammoniak bis auf einen End-pH von etwa 9. Olanzapin der Form V ist durch das IR-Spektrum von 3 und durch das XRD von 6 gekennzeichnet. Die IR-Absorptionen und XRD-Spitzen, die ausreichend sind, um Olanzapin der Form V zu identifizieren, sind in den Tabellen 2 und 3 enthalten. Das vollständige Set von IR-Absorptionen und XRD-Spitzen für Olanzapin der Form V sind in den Tabellen 4 und 5 wiedergegeben.
Die Verfahren der Erfindung können sowohl zur Reinigung von Olanzapin als auch zur Herstellung der neuen polymorphen Formen verwendet werden. So kann z.B. 97 % reines (durch HPLC) Olanzapin der Form I in etwa 99 % reines Olanzapin der Form III (HPLC) umgewandelt werden durch Auflösen von Olanzapin in etwa 33 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen von Olanzapin der Form III unter Verwendung von etwa 50 %igem wässrigem Natriumhydroxid bis auf einen End-pH von etwa 10.
Es wurde festgestellt, dass Olanzapin einen breiten Bereich von therapeutischen Wirkungen hat, insbesondere zur Behandlung von Schizophrenie, schizophrenieformen Störungen, Psychose, schwachen Angstzuständen und funktionellen Darmstörungen. Die verschiedenartigen Störungen, die unter Verwendung von Olanzapin behandelt werden können, sind im Einzelnen in der '541-Patentschrift in Spalte 4, Zeile 62 bis Spalte 8, Zeile 55 beschrieben.
Pharmazeutische Formulierungen gemäß der Erfindung umfassen Olanzapin der Form III, IV oder V oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelträgern oder Verdünnungsmitteln. Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung kann jede herkömmliche Technik verwendet werden. Beispiele von geeigneten Trägern umfassen Zucker, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Der aktive Bestandteil kann in einer Formulierung enthalten sein, die rasche Freisetzung, Langzeitwirkung oder verzögerte Freisetzung nach Verabreichung an den Patienten ergibt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können zur transdermalen Abgabe, oralen Abgabe oder als Suppositorium formuliert werden. Formulierungen können in Form von Kapseln, Tabletten oder Gelen für orale Abgabe oder als Suspension für transdermale Abgabe vorliegen. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können bevorzugt 0,25 bis 100 mg aktiven Wirkstoff oder bevorzugter 1 bis 30 mg aktiven Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Verfahren
Olanzapin der Form I, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde erhalten durch das Verfahren, das in der US-Patentschrift Nr. 5,229,382 beschrieben ist. IR-Spektren wurden in einer KBr-Scheibe unter Verwendung eines Shimadzu FT-IR 8201 PC-Systems erhalten. Die für die drei polymorphen Formen, d.h. die Formen III, IV und V, erhaltenen IR-Spektren sind in den 1, 2 und 3 gezeigt. Eine Zusammenfassung von Wellenzahlen, die ausreichend sind, um Olanzapin der Formen III, IV und V zu iden tifizieren, ist in Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 4 enthält eine vollständige Auflistung von IR-Absorptionen für Olanzapin der Formen III, IV und V gemäß der Erfindung. Pulverröntgenbeugungsbilder wurden auf einem Shimadzu-Röntgenbeugungsgerät XRD-6000 erhalten, das mit einem Breitbereich-Goniometer ausgerüstet war und Kupfer-Kα-Strahlung verwendete. Die Pulverröntgenbeugungsbilder für die drei polymorphen Formen, d.h. die Formen III, IV und V, sind in den 4, 5 und 6 wiedergegeben. Die Gitterebenenabstände, die ausreichend sind, um Olanzapin der Formen III, IV und V zu identifizieren, und ihre relativen Intensitäten sind in Tabelle 3 angegeben. Das vollständige Set von Gitterebenenabständen und relativen Intensitäten für Olanzapin der Formen III, IV und V sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
BEISPIEL 1:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 30 ml Wasser durch Rühren aufgelöst. Aktivkohle (0,5 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 20°C gehalten, und eine 15 %ige wässrige Ammoniaklösung wurde während einer Zeit von 30 Minuten zugesetzt, um den pH auf 8 einzustellen. Die Mischung wurde filtriert und getrocknet, wodurch Olanzapin der Form III (9,6 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
BEISPIEL 2:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 40 ml Wasser aufgelöst, und der Inhalt wurde über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 20°C gehalten, und 30 ml 25 %ige wässrige Ammoniaklösung wurde rasch während 10 Minuten zugesetzt, um den pH auf etwa 6 einzustellen. Der Feststoff fiel langsam aus, und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Weitere 30 ml Ammoniaklösung wurden zu der Masse zugesetzt, um einen pH von etwa 10 zu erhalten. Die Mischung wurde 1 Stunde weiter gerührt und filtriert und getrocknet, wodurch Olanzapin der Form IV (9,4 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
BEISPIEL 3:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 40 ml Essigsäure und 60 ml Wasser aufgelöst, und die Mischung wurde über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 20°C gehalten, und 50 ml 50 %ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde rasch unter Rühren zugesetzt, wodurch eine gummiartige Masse erhalten wurde. Nach weiterem 30-minütigem Rühren wurde eine feine Suspension erhalten. Der pH der Mischung wurde auf etwa 9 unter Verwendung von zusätzlicher Natriumhydroxidlösung eingestellt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch Olanzapin der Form V (9,4 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
BEISPIEL 4:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 25 ml Ameisensäure und 40 ml Wasser unter Rühren aufgelöst. Aktivkohle (0,5 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde auf 10°C bis 15°C gehalten und mit 10 %iger methanolischer Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 8 neutralisiert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch Olanzapin der Form IV (9,3 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
BEISPIEL 5:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 10 ml Ameisensäure und 40 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde über Celite filtriert. Diese Lösung wurde langsam zu einer gerührten wässrigen 25 %igen Ammoniaklösung (70 ml) zugesetzt, zu welcher einige Impfkristalle von Olanzapin der Form V zugesetzt waren. Die Temperatur wurde während der Zugabe zwischen 15°C bis 25°C gehalten. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und filtriert und getrocknet, wodurch Olanzapin der Form V (9,4 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
BEISPIEL 6:
Olanzapin der Form I (10 g), das durch das in der US-Patentschrift Nr. 5,229,352 beschriebene Verfahren erhalten wurde und eine Reinheit von 97 % (HPLC) hatte, wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 60 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde über Celite filtriert. Die Lösung wurde unter Rühren auf 20°C gehalten, und 50 %ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zugesetzt, um den pH auf zwischen 6 und 6,2 einzustellen. Der ausgefallene Feststoff wurde 45 Minuten gerührt und filtriert. Der nasse Kuchen wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen, und zusätzliches Natriumhydroxid wurde zugesetzt, um den pH auf 10 einzustellen. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und filtriert. Das Produkt wurde getrocknet, wodurch Olanzapin der Form III mit einer Reinheit von >99 % (9,1 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
BEISPIEL 7:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in 50 ml 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren aufgelöst. Aktivkohle (0,5 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 15°C gehalten und auf einen pH von 8,5 mit 10 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch Olanzapin der Form V (9,5 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
BEISPIEL 8:
Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 30 ml Wasser aufgelöst, und die Mischung wurde über Celite filtriert. Diese Lösung wurde zu 60 ml einer gerührten 25 %igen Ammoniaklösung zugesetzt, die mit einigen Kristallen von Olanzapin der Form V angeimpft war. Die Temperatur wurde während der Zugabe der Lösung der Form I zu der wässrigen Ammoniaklösung auf 15°C bis 25°C gehalten, und der pH der Masse nach vollständiger Zugabe betrug 9. Nach einstündigem Rühren wurde das Produkt durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch Olanzapin der Form V erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
Sämtliche der vorstehenden Beispiele können in gleicher Weise unter Verwendung von Olanzapin der Form II als Ausgangsmaterial anstelle von Olanzapin der Form I durchgeführt werden.
In den vorstehend vorgelegten Beispielen sind bestimmte repräsentative Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. Die verwendeten Materialien und die Verfahrensschritte sollen die Erfindung erläutern, und die Erfindung ist nicht auf die Verfahren, Verfahrensschritte oder andere in den Beispielen beschriebene Bedingungen beschränkt. Die Beispiele sind nicht beschränkend und können modifiziert oder variiert werden, und Elemente davon können zugefügt oder weggelassen werden, ohne die Erfindung zu verlassen, wie für den Fachmann ersichtlich ist.
TABELLE – 1 RÖNTGENBEUGUNGSSPITZEN VON OLANZAPIN DER FORM I UND DER FORM II ZUSAMMENFASSUNG DES d-ABSTANDS UND DES I/I₁-INTENSITÄTSVERHÄLTNISSES
TABELLE – 2 FT-IR-SPITZEN VON OLANZAPIN DER FORM III DER FORM IV UND DER FORM V ZUSAMMENFASSUNG VON WELLENZAHLEN
TABELLE – 3 RÖNTGENBEUGUNGSSPITZEN VON OLANZAPIN DER FORM III DER FORM IV UND DER FORM V ZUSAMMENFASSUNG DES d-ABSTANDS UND DES I/I₁-INTENSITÄTSVERHÄLTNISSES
TABELLE – 4 VOLLSTÄNDIGE FT-IR-SPITZEN VON OLANZAPIN DER FORM III DER FORM IV UND DER FORM V ZUSAMMENFASSUNG VON WELLENZAHLEN
TABELLE – 5 VOLLSTÄNDIGE RÖNTGENBEUGUNGSSPITZEN VON OLANZAPIN DER FORM III DER FORM IV UND DER FORM V ZUSAMMENFASSUNG DES d-ABSTANDS UND DES I/I₁-INTENSITÄTSVERHÄLTNISSES

Claims

Verfahren zum Herstellen einer polymorphen Form von Olanzapin gemäß einem der Ansprüche 11 bis 19, wobei das Verfahren umfasst das Auflösen einer anfänglichen polymorphen Form von Olanzapin in wässriger saurer Lösung, worin die wässrige saure Lösung eine organische oder anorganische Säure umfasst, und das Ausfällen einer anderen polymorphen Form von Olanzapin durch Neutralisation, worin die Neutralisation durch die Zugabe einer wässrigen oder alkoholischen Lösung einer Base erfolgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Säure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure ist, und/oder worin die Lösung der Base wässriges Natriumhydroxid, alkoholisches Natriumhydroxid, wässriges Kaliumhydroxid, alkoholisches Kaliumhydroxid oder wässriges Ammoniak ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die alkoholische Lösung der Base einen Alkohol umfasst, ausgewählt aus einem ein-, zwei- oder mehrwertigen Alkohol, bevorzugt Methanol.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, das weiter den Schritt des Rückgewinnens der anderen polymorphen Form von Olanzapin umfasst, die weniger als 5 % der anfänglichen Form von Olanzapin und weniger als 1 % anderer Verunreinigungen enthält.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die anfängliche polymorphe Form von Olanzapin Olanzapin der Form I oder der Form II ist, worin Olanzapin der Form I eine polymorphe Olanzapinform mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände: d-Abstände (Å) 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956, und Olanzapin der Form II eine polymorphe Olanzapinform mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände: d-Abstände (Å) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die andere polymorphe Form von Olanzapin Olanzapin der Form III mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wie durch die folgenden Gitterebenenabstände wiedergegeben: d-Abstände (Å) 10,3156 7,1713 6,5014 5,5165 4,8541 4,5578 4,4938 4,4536 4,2588 3,9898 3,7288 3,5626 3,0262, oder worin die andere polymorphe Form von Olanzapin Olanzapin der Form IV mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wie durch die folgenden Gitterebenenabstände wiedergegeben: d-Abstände (Å) 9,9487 8,5074 8,2103 4,8172 4,7114 4,6122 4,5282 4,2340 4,0901 3,7574 3,6989, oder worin die andere polymorphe Form von Olanzapin Olanzapin der Form V mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wie durch die folgenden Gitterebenenabstände wiedergegeben: d-Abstände (Å) 10,5932 10,2170 9,9503 8,5259 7,1016 6,0731 5,2041 4,9856 4,8153 4,7514 4,5302 4,4714 4,2271 4,1307 3,9880 3,7763 3,7167 3,5315
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Ausfällung bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C oder zwischen etwa 0°C und etwa 35°C oder zwischen etwa 10°C und etwa 30°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Ausfällung das Einstellen des pH auf zwischen etwa 6 und etwa 12 oder zwischen etwa 8 und etwa 11 umfasst.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die saure Lösung etwa 5 % bis etwa 50 % Säure umfasst, optional worin die saure Lösung etwa 50 %ige Essigsäure ist, und die basische Lösung etwa 15 %iges wässriges Ammoniak ist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die saure Lösung etwa 38 %ige Ameisensäure ist, und die basische Lösung etwa 10 %iges methanolisches Natriumhydroxid ist, oder worin die saure Lösung etwa 10 %ige Chlorwasserstoffsäure ist, und die basische Lösung etwa 10 %iges wässriges Natriumhydroxid ist, oder worin die saure Lösung etwa 43 %ige Essigsäure ist, und die basische Lösung etwa 25 %iges wässriges Ammoniak ist, oder worin die saure Lösung etwa 40 %ige Essigsäure ist, und die basische Lösung etwa 50 %iges wässriges Natriumhydroxid ist, oder worin die saure Lösung etwa 20 %ige Ameisensäure ist, und die basische Lösung etwa 25 %iges wässriges Ammoniak ist, oder worin die saure Lösung etwa 33 %ige Essigsäure ist, und die basische Lösung etwa 50 %iges wässriges Ammoniak ist, oder worin die saure Lösung etwa 50 %ige Essigsäure ist, und die basische Lösung etwa 25 %iges wässriges Ammoniak ist.
Polymorphes Olanzapin der Form III mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild, wie durch die folgenden Gitterebenenabstände wiedergegeben: d-Abstände (Å) 10,3156 7,1713 6,5014 5,5165 4,8541 4,5578 4,4938 4,4536 4,2588 4,0699 3,9898 3,7288 3,5626 3,0262, optional weiter gekennzeichnet durch im Wesentlichen das folgende Pulverröntgenbeugungsbild, worin d den Gitterebenenabstand und I/I₁ die typischen relativen Intensitäten wiedergibt: d-Abstände (Å) I/I₁ 10,3156 100 7,1713 16 6,5014 17 5,5165 24 4,8541 46 4,5578 24 4,4938 38 4,4536 36 4,2588 49 3,9898 52 3,7288 42 3,5626 25 3,0262 18.
Polymorphes Olanzapin der Form III gemäß Anspruch 11, weiter gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Absorptionen bei den folgenden Wellenzahlen: 611 656 671 746 765 845 935 1369.
Polymorphes Olanzapin der Form III gemäß Anspruch 11 oder 12, hergestellt durch das Verfahren von entweder Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in 50 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form III mit 15 %igem wässrigem Ammoniak, oder durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 33 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form III mit etwa 50 %igem wässrigem Ammoniak, worin Olanzapin der Form I ein polymorphes Olanzapin mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände: d-Abstände (Å) 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956, und Olanzapin der Form II ein polymorphes Olanzapin mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände: d-Abstände (Å) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4, 2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007.
Polymorphes Olanzapin der Form IV mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild, wie durch die folgenden Gitterebenenabstände wiedergegeben: d-Abstände (Å) 9,9487 8,5074 8,2103 4,8172 4,7114 4,6122 4,5282 4,2340 4,0901 3,7574 3,6989, optional weiter gekennzeichnet durch im Wesentlichen das folgende Pulverröntgenbeugungsbild, worin d den Gitterebenenabstand bedeutet, und I/I₁ die typischen relativen Intensitäten bedeutet: d-Abstände (Å) I/I₁ 9,9487 83 8,5074 15 8,2103 17 4,8172 100 4,7114 41 4,6122 35 4,5282 33 4,2340 29 4,0901 32 3,7574 23 3,6989 40
Polymorphes Olanzapin der Form IV gemäß Anspruch 14, weiter gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Absorptionen bei den folgenden Wellenzahlen: 604 661 758 904 931 1365 1456.
Polymorphes Olanzapin der Form IV gemäß Anspruch 14 oder 15, hergestellt durch das Verfahren von entweder Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 38 %iger Ameisensäure und Ausfällen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form IV unter Verwendung von etwa 10 %igem methanolischem Natriumhydroxid oder durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 43 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form IV unter Verwendung von etwa 25 %igem wässrigem Ammoniak, worin Olanzapin der Form I ein polymorphes Olanzapin mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände: d-Abstände (Å) 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956, und Olanzapin der Form II ein polymorphes Olanzapin mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände: d-Abstände (Å) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007.
Polymorphes Olanzapin der Form V mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild, wie durch die folgenden Gitterebenenabstände wiedergegeben: d-Abstände (Å) 10,5932 10,2170 9,9503 8,5259 7,1016 6,0731 5,2041 4,9856 4,8153 4,7514 4,5302 4,4714 4,2271 4,1307 3,9880 3,7763 3,7167 3,5315, optional weiter gekennzeichnet durch im Wesentlichen das folgende Pulverröntgenbeugungsbild, worin d den Gitterebenenabstand bedeutet, und I/I₁ die typischen relativen Intensitäten bedeutet: d-Abstände (Å) I/I₁ 10,5932 17 10,2170 100 9,9503 57 8,5259 22 7,1016 17 6,0731 17 5,2041 19 4,9856 20 4,8153 62 4,7514 34 4,5302 24 4,4714 51 4,2271 91 4,1307 40 3,9880 31 3,7763 10 3,7167 62 3,5315 22.
Polymorphes Olanzapin der Form V gemäß Anspruch 17, weiter gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Absorptionen bei den folgenden Wellenzahlen: 604 671 746 758 847 928 1357 1369.
Polymorphes Olanzapin der Form V gemäß Anspruch 17 oder 18, hergestellt durch das Verfahren von entweder Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 10 %iger wässriger Chlorwasserstoffsäure und Ausfällen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form V unter Verwendung von etwa 10 %igem wässrigem Natriumhydroxid oder durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 40 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form V unter Verwendung von 50 %igem wässrigem Natriumhydroxid oder durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 20 %iger wässriger Ameisensäure und Ausfällen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form V unter Verwendung von etwa 25 %igem wässrigem Ammoniak oder durch Auflösen von Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 50 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form V unter Verwendung von etwa 25 %igem wässrigem Ammoniak, worin Olanzapin der Form I ein polymorphes Olanzapin mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände: d-Abstände (Å) 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956, und Olanzapin der Form II ein polymorphes Olanzapin mit einem typischen Pulverröntgenbeugungsbild ist, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände: d-Abstände (Å) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als aktiven Bestandteil wenigstens ein polymorphes Olanzapin, vereinigt mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelträgern oder Verdünnungsmitteln dafür, worin das wenigstens eine polymorphe Olanzapin Olanzapin der Form III, Olanzapin der Form IV oder Olanzapin der Form V ist, und Salze und Mischungen davon, und worin Olanzapin der Formen III, IV und V polymorphe Formen von Olanzapin mit typischen Pulverröntgenbeugungsbildern sind, wiedergegeben durch die folgenden Gitterebenenabstände:
Verwendung von Olanzapin der Form III, der Form IV oder der Form V, wie in einem der Ansprüche 11 bis 20 beansprucht, und Salze und Mischungen davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines psychotischen Zustands, eines schwachen Angstzustands oder gastrointestinaler Zustände.