AT390062B - Verfahren zur herstellung von neuen trifluormethyl substituierten tetracyclischen chinazolinonen und ihrer saeureadditionssalze - Google Patents

Description

Nr. 390062

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Trifluormethyl substituierten tetracyclischen Chinazolinonen der Formel I,

(0 0 worin η 1 oder 2 bedeutet, und ihren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen.

Die neuen Verbindungen können in racemischer oder optisch aktiver Form auftreten. Die Erfindung bezieht sich sowohl auf die Racemate als auch auf die optisch aktiven Formen. Ähnliche tetracyclische Chinazolinone sind aus der Literatur bekannt, z. B. aus dem U.S. Patent 3.631.046.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, daß die neuen Verbindungen eine anxiolytische Wirkung mit reduzierten sedativen Effekten ausüben.

Die Verbindungen der Formel I in Racematform werden zweckmäßig mittels Verfahren ähnlich oder analog zu jenen, die im U.S. Patent 3.631.046 beschrieben sind, hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I in Racematform umfaßt bevorzugt die Reaktion von Anthranilsäure der Formel Π

(II) mit einer Verbindung der Formel ΙΠ (m) worin R' Niederalkyl oder Benzyl bedeutet und n obige Bedeutung hat, in Racematform. -2-

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Die Reaktion kann geeigneterweise bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig in einem Bereich von 100°C bis 200°C, vorzugsweise in einem Bereich von 140°C bis 180°C, ausgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel vom konventionellen Typus, vorzugsweise ein hochsiedendes, organisches Lösungsmittel wie Dimethylacetamid und Dimethylformamid, vorzugsweise Dimethylacetamid, ausgeführt. Die Reaktionsprodukte der Formel I können aus den Reaktionsmischungen durch Aufarbeitung nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln II und III sind entweder bekannt oder können aus bekannten Materialien nach analogen Verfahren zur Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden, so zum Beispiel, wo anwendbar, wie beschrieben in dem oben zitierten U.S. Patent 3.631.046, wo die Verbindungen der Formel ΙΠ, beschrieben sind.

Siehe auch J. H. Gogerty et al., Tetracyclic Quinazolinone Derivatives, J. Med. Chem., ]4,878 (1971).

Andere Wege zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in Racematform und ihre optisch aktiven Formen wurden auch gefunden.

In Übereinstimmung mit einem Verfahren für beide racemische Mischungen und die einzelnen Isomere wird das Jodderivat der Formel V

(V) o in racemischer oder optisch aktiver Form, worin n obige Bedeutung hat, mit Trifluoressigsäure oder einem Salz davon und Kupfeijodid in Gegenwart von N-Methyl-pyrrolidon reagieren gelassen. Die Reaktion kann ausgeführt werden bei Temperaturen im Bereich von 80°C bis 200°C, vorzugsweise im Bereich von 120°C bis 180°C, und wünschenswert in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Argon. Das Produkt der Formel I kann isoliert und erhalten weiden durch Aufarbeitung der Reaktionsmischung nach bekannten Verfahren.

Die Verbindungen der Formel V können hergestellt werden durch Reaktion der Verbindung der Formel VI

(VI) mit einer Verbindung der Formel III je nach gewünschtem Produkt in Form einer racemischen Mischung oder in Form eines optisch aktiven Isomeren. Die Reaktion kann ähnlich den Reaktionen für die oben beschriebenen racemischen Mischungen durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel VI ist bekannt.

Die Verbindungen der Formel III in opdsch aktiver Form können wie folgt hergestellt werden: -3-

Nr. 390062 a) Die Verbindungen der Formel III, worin η 1 bedeutet, in Form ihrer einzelnen optischen R- oder S-Isomere können, wie durch folgendes Reaktionsschema dargestellt, hergestellt werden:

Das S-Isomere IHA-(S) kann hergestellt werden durch Auswählen des S-Isomeren der Formel VIII(S) aus Stufe B im obigen Reaktionsschema. Hierauf fährt man fort mit den Stufen C bis G.

Stufe A kann durch Anwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platinoxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, unter Druck, vorzugsweise 300 bis 800 psi und bei mäßigen Temperaturen, vorzugsweise 30°C bis 70°C ausgeführt werden. Das Reaktionsprodukt der Formel Vin ist eine racemische Mischung, die nach bekannten Verfahren isoliert und erhalten werden kann.

In Stufe B können die optischen Isomere aufgelöst werden, indem man zum Beispiel einzelne Standard-Isomere-Formen wie L-(+)-Weinsäure und D-(-)-Weinsäure, die ein Säureadditionssalz mit der Verbindung der Formel VIII bilden, verwendet. Eine besondere Form des Standards, z. B. L-(+)-Weinsäure, wird verwendet zur Bildung des (+)(+)-Isomerensalzes und des (+)(-)-Isomerensalzes, die dann leicht durch Kristallisation getrennt werden können, wobei eine der Formen erhalten wird. Die bei der Kristallisation erhaltene Salzform kann zur Freisetzung der Weinsäure durch übliche Methoden wie z. B. in einer geeigneten Ionenaustauschersäule behandelt -4-

Nr. 390062 werden, wobei die gewünschten einzelnen optischen Isomere der Formeln VIII-(S) oder VHI-(R) erhalten werden. Die nicht durch die Kristallisation erhaltene Form kann durch Anwendung eines anderen Kristallisationsverfahrens oder durch Wiederholung des Verfahrens mit der anderen Weinsäureform erhalten werden. Üblicherweise ist es aber gebräuchlicher, die Mutterlauge aus der Kristallisation, die die erste erhaltene Form ergab, aufzuarbeiten.

Stufe C [aus der optischen Form VIII-(S)] kann nach der für die Bildung eines Methylesters bei Verwendung von Methanol und milden Bedingungen bekannten Methoden ausgeführt werden.

Stufe D kann nach der für die Bildung eines Amides aus einem Methylester bei Verwendung von Ammoniak und milden Bedingungen bekannten Methoden ausgefuhrt werden.

Stufe E ist eine Reduktion, die geeigneterweise mit z. B. Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen von 30°C bis 85°C ausgeführt wird.

Die Cyclisierungsreaktion der Stufe F und die Umwandlung zum Thioderivat in Stufe G kann, wie im U.S. Patent 3.868.372 beschrieben, ausgeführt werden, wobei die Verbindung ΙΠΑ in der S-Form erhalten wird.

Aus der gemäß Stufe B erhaltenen Verbindung VIII in R-Form kann über die Stufen C bis G die Verbindung ΙΠΑ in R-Form erhalten werden. b) Für die Herstellung der einzelnen Isomere der Formel III, in welchen n 2 bedeutet, kann mit der bekannten Verbindung der Formel ΧΙΠ begonnen werden, dann entsprechend folgendem Reaktionsschema:

XIa- (R)

XIa- (S) NH, und schließlich mit Stufen F und G, wie vorstehend beschrieben, fortgefahren werden. Die Stufen H und I können analog zu den Stufen A beziehungsweise B ausgeführt werden.

Die Säurcadditionssalze der Verbindungen der Formel I können wie gewünscht nach üblichen Verfahren aus den entsprechenden freien Basen gewonnen werden. Solche Salze schließen ein z. B. das Hydrochlorid, Fumarat, Acetat, Citrat, Sulfonat, Malonat, Tartrat, Methansulfonat und Hydrosulfat. Umgekehrt können die freien Basen aus den Salzen nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.

Die neuen Verbindungen zeigen pharmakologische Wirkung und können daher als Pharmazeutika verwendet werden.

Sie weisen eine zentralnervöse, dämpfende Wirkung bei Säugetieren auf und sind nützlich als Tranquillantien, insbesondere zur Herabsetzung der Angst und/oder der Spannung, wie angezeigt durch: 1) die Fähigkeit zur Verminderung von Konflikten im Geller-Konflikt-Test an der Ratte (1 - 20 mg/kg), eine Methode, die grundsätzlich durch I. Geller in Psychopharmacologia, Vol. 1, Seiten 42 - 492 (1960) und in Abänderungen davon wie in Gardner und Piper, in Eur. J. Pharmacol. £2,25 (1982) beschrieben ist; und 2) den Flunitrazepam-Rezeptor-Bindungsversuch in Übereinstimmung mit der Methode, wie sie grundsätzlich durch R. C. Speth et al., -5-

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Life Science, 22: 859 (1978) beschrieben ist. Routinemäßige und nicht wesentliche Abänderungen des Flunitrazepam-Rezeptor-Bindungsversuches, die klar aus der folgenden Beschreibung hervorgehen, werden bei einer solchen Auswertung verwendet, in welcher nicht-radioaktive Kandidaten-Verbindungen auf ihre Fähigkeit, eine %-Fhinitrazepam-Bindung von isolierten Kalbshim-Benzodiazepin-Rezeptoren zu verdrängen, geprüft werden. Daher wird eine Anzahl von gefrorenen Kalbs-Kaudalgeweben aufgetaut und mit Metall-Ionen enthaltendem 0,5 M Tris-Puffer (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaC^ und 1 mM MgCl2) bis zu einer Endkonzentration von 8 mg/ml verdünnt, d. h. eine 25-fache Verdünnung. Diese Suspension wird homogen gemacht durch Homogenisierung mit einem Brinkmann Polytron unter Verwendung eines Rheostat-Satzes von 8 während 10 Sekunden. Zehn Lambda einer %-Flunitrazepam-Lösung wird verdünnt in 0,05 M Tris-Puffer (pH 7,1 bei 37°C), wobei eine Konzentration von 10 nM (3,13 x 10"^ mg/ml) erhalten wird. Diese Lösung wird bei -20°C eingefroren gelagert, währenddem die Stock-%-Fhinitrazepam-Lösung in Äthanol auf+2°C gekühlt gehalten wird. Periodisch wird die äthanolische Stock-%-Flunitrazepam-Lösung mittels TLC auf chemische Reinheit geprüft Wenn die Reinheit <90% beträgt, wird die Stock-Lösung gereinigt und neues hochgereinigtes %-Flunitrazepam wird erhalten und das unreine %-Flunitrazepam ausgeschieden. Eine 0,1 ml Portion von 10 nM "reiner" %-Flunitrazepam-Lösung wird zusammen mit 0,1 ml einer frisch hergestellten 10 % Äthanol-Lösung in ein 12 x 75 mm Borosilikat-Teströhrchen gegeben. Dies ist das Kontrollröhrchen, welches die

Totalbindung mißt. Die nicht spezifische Bindung wird bestimmt durch die Zugabe von 2 x 10'-* Diazepam (in 10 % Äthanol) in andere Röhrchen an Stelle von 0,1 ml 10 % Äthanol-Lösung. Die spezifische Bindung in den Endresultaten wird durch Subtraktion der nicht-spezifischen Bindung von der Totalbindung bestimmt. In allen geprüften Verbindungen werden ihre Resultate in Form der spezifischen Bindung ausgedrückt und worden getestet bei einer Endkonzentration von 1 x 10'^ M. Der Einfachheit und Zweckmäßigkeit halber wird angenommen, daß alle Verbindungen ein durchschnittliches Molekulargewicht von 300 besitzen und daß 3 Verbindungen gleichzeitig geprüft werden, nachdem Kontrollstudien gezeigt haben, daß keine Interaktion zwischen den Verbindungen stattfindet. 3 mg von jeder Verbindung werden in 18 x 150 mm Borosilikat-Teströhrchen gegeben. Diese Röhrchen werden bis zum Tage des Versuches bei Raumtemperatur im Dunkeln gehalten. Zu diesem Zeitpunkt werden 10 ml absoluter Äthanol hinzugefügt, die Röhrchen während 15 Minuten in einen Branson Ultrasonic Cleaner gestellt und dann vortexiert, um die Verbindungen in Lösung zu bringen. Alle Röhrchen werden gründlich überprüft, um sicher zu sein, daß die Verbindungen sich vollständig gelöst haben. Ist dies nicht der Fall, werden 3 Tropfen 2 N HCl hinzugefügt. Wenn die Verbindungen) immer noch nicht gelöst sind, sondern eine wolkige, homogene Suspension vorliegt, dann werden die nachfolgenden Verdünnungen fortgesetzt. Wenn große unlösliche Teilchen vorliegen, dann wird zu einem späteren Zeitpunkt jede Verbindung separat geprüft. Dies gibt eine Konzentration von ~ 1 x 10'^ M. Die Verbindungen werden weiter verdünnt durch Reihenverdünnungen wie folgt: 0,1 ml der 10'^ M Lösung wird zu 0,9 ml 100 % Äthanol gegeben und vortexiert Eine 0,1 ml Portion dieser Lösung wird zu 0,9 ml Wasser gegeben, wobei eine ~ 1 x 10"^ M Lösung entsteht. Eine 0,1 ml Portion dieser Lösung wird den 12 x 75 mm Teströhrchen zur Prüfung zugegeben. Alle Prüfungen werden doppelt geführt. Eine 0,8 ml Portion der kaudalen Gewebesuspension wird allen Röhrchen zugegeben, hierauf wird vortexiert, bei 2°C während 120 Minuten inkubiert und rasch im Vakuum durch Whatman GF/G-Glasfaserfilter filtriert. Jedes Röhrchen wird einmal mit 3 ml eiskaltem 50 nM Tris-Puffer (pH 7,1 bei 37°C) gespült und der Filter nachfolgend einmal mit 6 ml des gleichen Tris-Puffers gewaschen. Das auf den Filtern aufgefangene %-Flunitrazepam wird mittels Flüssigscintillationszählung auf einem Beckman LS 8000 gemessen, nachdem die Filter während 45 Minuten in den Scintillationsfläschchen mit 10 ml des Scintillationscocktails rasch geschüttelt wurden. Die Resultate der geprüften Verbindungen werden im Beckman LS 8000 berechnet durch das "on-line"-Daten-Reduktionssystem und werden ausgedruckt als Prozent spezifischer Bindung verglichen mit der Kontrolle.

Benzodiazepin-Rezeptoren werden von männlichen Holstein-Kälbern erhalten. Unmittelbar nach der Ausblutung werden die Gehirne rasch entfernt und auf Eis gelegt. Die Sektion des Nucleus caudatus erfolgt innerhalb von 2 Stunden nach der Tötung. Das Gewebe wird gewogen und homogenisiert (1 : 10, W/V) in 0,05 M Tris-Puffer (pH 7,1 bei 37°C) unter Verwendung eines Brinkmann Polytrons während 10 Sekunden mit einem Rheostatsatz von 8. Das Homogenat wird während 10 Minuten bei 20.000 UPM in ein»- Sorvall RC2B-Zentrifuge unter Verwendung eines SS 34-Kopfes zentrifugiert Das Obenaufschwimmende wird dekantiert und das Pellet zweimal gewaschen, um endogenes Dopamin durch Resuspension durch Anwendung des Brinkmann Polytrons und nochmaliges Zentrifugieren zu entfernen. Das schließlich erhaltene Pellet wird in 0,05 M Tris-Puffer (pH 7,1 bei 37°C) enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 in einer

Endkonzentration von 200 mg Naßgewicht an Ausgangsmaterial/ml Puffer resuspendiert Das Homogenat wird in Glasfläschchen in flüssigem Stickstoff in 4 ml Portionen gelagert

Im wesentlichen ähnliche Resultate werden erhalten in einem Flunitrazepam-Rezeptor-Bindungsversuch (FBV), wie er von Chang et al., Eur. J. Pharmacol., 4£, 213 (1978) beschrieben ist wenn er ausgeführt wird mit den unwesentlich»! Änderungen, wie sie aus der nachfolgenden Beschreibung (im Nachstehend»! mit FBV-TEST -6-

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No. 2 bezeichnet) hervorgehen: Frische Kalbsgehimrinde wird homogenisiert in ein 19-faches Volumen von Tris-HCl-Puffer pH 7,4, unter Verwendung eines Brinkmann Polytron PT 20 und bei 50Ό00 U während 10 Minuten zentrifugiert. Die Pellets werden bei - 20°C gefroren und wieder suspendiert in ein 400-faches Volumen des Tris-Puffer pH 7,4 vor der Verwendung für den Bindungsversuch. Die Untersuchungsmischungen bestehen aus 1,8 ml Homogenat (entsprechend 4,5 mg des ursprünglichen Gewebes), 0,1 ml [%]-Flunitrazepam (Endkonzentration 1,5 nM) und 0,1 ml Puffer zur Bestimmung der Totalbindung, beziehungsweise 0,1 ml unmarkiertes Flunitrazepam (Endkonzentration 1 μΜ) zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung. Um die Wirksamkeit verschiedener Arzneimittel bei der Hemmung der spezifischen Bindung festzulegen, werden die Arzneimittel hinzugegeben (anstelle des Puffers), wobei 5 bis 9 verschiedene Konzentrationen zwischen 1 nM und 10 μΜ, jeweils im Doppel, erhalten werden. Nach Inkubation während 15 Minuten bei 0°C werden die Versuchsmischungen rasch durch Whatman GF/B-Filter filtriert und zweimal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer gewaschen. Die Filter werden in Rialuma auf einem LKB Rach-Beta-Flüssigkeit-Scintillations-Zähler gezählt. IC^q-Werte (Konzentration eines Testarzneimittels, welches die spezifische Bindung von %-Flunitrazepam um 50 % hemmt) werden festgelegt durch lineare Regressions-Analyse (HILL-Plot).

Die neuen Verbindungen besitzen in den oben angegebenen Tests einen relativ hohen Grad an Aktivität und besitzen ein interessantes und erwünschtes Spektrum an Tranquillantien-Aktivität, insbesondere anxiolytische Aktivität. Die neuen Verbindungen sind auch indiziert, indem sie eine stimulierende Wirkung auf das Verhalten besitzen, wie dies in Beobachtungstests gemessen werden konnte. Sie besitzen keine unerwünschte ZNS depressive Effekte wie beispielsweise Bewegungsstörungen. Zum Beispiel weisen die neuen Verbindungen einige Aktivität im Hexobarbital-Reinduktionstest auf. Jedoch sind in Dosen, bei welchen die Verbindungen als nützlich als Tranquillantien indiziert sind, z. B. durch den FBV-Test und das Konflikt-Segment des Geller-Konflikt-Tests, die Racemate der neuen Verbindungen, z. B. die Verbindung des nachstehend beschriebenen Beispiels 1 als nur wenig aktiv oder im wesentlichen als inaktiv indiziert, wie in einer Reihe von anderen ZNS depressiven Tests, z. B. in Schlafstudien an Affen und Ratten, im spinalen Reflex-Test an der Katze, im chemisch induzierten Convulsions-Test (bei Mäusen mit N-Sulfamoyl-hexahydroazepin), im Dunham-Rotarod-Test und, von weiterem Interesse, im variablen Interval Segment des Geller-Konflikt-Tests. Die neuen Verbindungen in Racematform sind deshalb indiziert, eine sehr spezifische und erwünschte Wirkung beim Verursachen der Tranquillantienwirkung zu besitzen. Insbesondere sind sie indiziert, eine Tranquillantienwirkung auszuüben mit einer wesentlich reduzierten sedativen Wirkung, die bei den meisten, wenn nicht bei allen erhältlichen Tranquillantien z. B. mit Schläfrigkeit verbunden ist. Insbesondere sind die Verbindungen indiziert, den konventionellen Benzodiazepin-Tranquillantien, z. B. Diazepam, überlegen zu sein, indem sie eine bedeutend kleinere sedative Komponente, wie sie in den oben angegebenen Schlafstudien bestimmt wurden, aufweisen. Auch beeinflussen die neuen Verbindungen und Alkohol sich nicht. Die Alkoholeinwirkung wird nicht potenziert. Überraschenderweise wurden interessante und nützliche Resultate gefunden bei der Trennung der Racemate des-neuen Verbindungen in ihre einzelnen optischen Isomere (Antipoden). Während die Racemate und die einzelnen optischen Isomere ungefähr die gleiche Wirkung in FBV-Tests anzeigten, welche spezifisch auf Tranquillantienwirkung hinweisen, wurde ein ausgeprägter Unterschied zwischen R- und S-optischen Isomeren in vivo bei Tests, die auf eine Sedation hinweisen, gefunden. Insbesondere bei Auswertungen, bei welchen die bereits reduzierten sedativen Effekte des Racemats gefunden wurden, konnten die Sedationseffekte des R-Isomeren nur in Dosen aufgedeckt werden, die signifikant höher lagen als diejenige mit angezeigter Tranquillantien-Wirkung. Auf der anderen Seite überschneiden im Falle des S-Isomeren die Dosen, die angezeigt waren, Sedationseffekte zu produzieren, im wesentlichen jene, für die Tranquillantien-Wirkung angezeigt war. Zum Beispiel war bei m vivo Tests an Ratten angezeigt, daß das S-Isomere des nachstehenden Beispiels 4 eine tranquillisierende (anxiolytische) Wirkung im Dosisbereich von ca. 2 bis 15 mg/kg und schwache sedationsbezogene Wirkungen im Dosisbereich von ca. 3 bis 50 mg/kg aufweist. Auf der anderen Seite zeigte das R-Isomere des Beispiels 3 eine tranquillisierende (anxiolytische) Wirkung im Dosisbereich von ca. 4 bis 40 mg/kg und schwache bis leichte sedationsbezogene Wirkungen im Dosisbereich von 60 bis 120 mg und höher. Um die obigen Indikationen zu erhalten, wurden bei der Ausweitung der optischen Isomeren an Ratten der Diskriminationstest und das Konflikt-Segment des Geller-Konflikt-Tests (Anzahl Leckungen) zur Auswertung der tranquillisierenden Wirkung verwendet Im Diskriminationstest hatte das R-Isomere eine ED^q von 4,2 mg/kg und das S-Isomere eine ED^q von 2,6 mg/kg. Im Konflikt-Test wurde für das R-Isomere eine minimale wirksame Dosierung von 30 mg/kg und für das S-Isomere eine minimale wirksame Dosis von 10 mg/kg angezeigt In Tests, die auf eine Sedation hinweisen, zeigte das R-Isomere in den Rotarod-, Lokomotion- und Rearing-Tests eine ED^q größer als 120 mg/kg und bei Schlafstudien (Schlaf-/Wachheitstudien) eine minimale wirksame Dosis von 60 mg/kg. Auf der anderen Seite zeigte das S-Isomere eine ED^q zwischen 40 und 50 mg/kg in den Rotarod-, Lokomotion- und Rearing-Tests und bei Schlafstudien eine niedrige minimale wirksame Dosis von 3 mg/kg.

Nachdem die gesamtsedativen Effekte der S-Isomeren schwächer sind als im Falle von Diazepam, können solche Isomere als Tranquillantien verwendet werden. Ihre Verwendung ist aber geeigneter in solchen Fällen, bei denen sedative Effekte gewünscht weiden, z. B. zur Schlafenszeit -7-

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Auf der anderen Seite stellen die R-Isomere, die im wesentlichen keine sedativen Effekte mehr aufweisen, hocherwünschte Tranquillantien dar. Sie fmden in vielen Situationen Anwendung, in denen konventionelle Tranquillantien mit ihren sedativen Nebenwirkungen problematisch sind oder Grund zur Sorge bilden. Das Gesamtspektrum der R-Isomere als Tranquillantien macht sie besonders wünschenswert zur Anwendung in Gebieten, wie der geriatrischen Medizin, wo die sedativen Effekte von anderen Tranquillantien übertriebene unerwünschte Wirkungen haben können. Für eine solche Anwendung als Tranquillantien, insbesondere bei der Erleichterung von Angst- und/oder Spannungszuständen, hängt die Menge der zu verabreichenden neuen Verbindungen von der verwendeten Verbindung, von der Verabreichungsart, von der Schwere des zu behandelnden Zustandes und anderen bekannten Faktoren ab. Dennoch werden im allgemeinen zufriedenstellende Resultate erhalten bei Verabreichung einer täglichen Dosis von 0,1 bis 60 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung oral und in geteilten Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in einer anhaltenden Abgabeform. Die tägliche Dosierung beträgt vorzugsweise 10 bis 200 Milligramm und Dosierungsformen enthalten vorzugsweise 2,5 bis 100 Milligramm.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die nützlich sind, Tranquillisation zu bewirken, enthalten eine neue Verbindung als aktiven Bestandteil und einen oder mehrere konventionelle pharmazeutisch akzeptable Träger, einschließlich anderer konventioneller Adjuvantien, die erwünscht oder notwendig sein könnten. Solche Zusammensetzungen können in konventionellen, oral verabreichbaren Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, dispersible Pulver, Elixiere, Sirupe, Suspensionen und ähnlichem oder in konventionellen, parenteral verabreichbaren Formen, wie eine sterile, injizierbare sterile Lösung, Suspension oder ähnlichem, wie z. B. eine sterile, injizierbare wäßrige Suspension vorliegen. Solche Zusammensetzungen, einschließlich verabreichbarer Formen von Dosierungseinheiten können gemäß irgendeiner bekannten Herstellungsmethode für pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden. Die für orale oder parenterale Verabreichung angepaßten Zusammensetzungen können 1 % bis 90 % des Totalgewichtes an aktivem Wirkstoff in Kombination mit dem Träger enthalten. Mehr üblich sind 3 % bis 60 %. Die bevorzugten Formen von Dosierungseinheiten sind die im wesentlichen für die orale Verabreichung angepaßten festen Formen.

Eine repräsentative Formulierung zur Verabreichung 3 bis 4 mal täglich oder wie benötigt bei der Behandlung von Angst und/oder Spannung ist eine Kapsel, die nach konventionellen Techniken hergestellt wird und die folgende Ingredientien enthält*

Ingredientien Gewichtsteile (-)-10aR-7,8,9,10,10a,ll-Hexahydro-2-trifluormethyl- 13H-pyrido[r^2':3,4]imidazo[2,l-b]chinazolin-13-on 10

Laktose 200

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert und in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l.;. 2-Trifluormethvl-7.8.9.10.1Qa.ll-hexahvdro-13H-pvridofr.2,:3.41imidazor2.1-blchinazolin-13-on

Man fügt zu einer Lösung von 10 g l,5,6,7,8,8a-Hexahydro-3-methylthio-imidazo[l,5-a]pyridin in 60 ml trockenem Dimethylacetamid 12 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzoesäure. Die entstandene Lösung wird während 18 Stunden am Rückfluß gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wird dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit einer 2 N Natriumhydroxydlösung gewaschen, filtriert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol/Diäthyläther (1:1,25) kristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird, Smp. 152 -154°.

BeispisUl f-M0aR-7.8.9.10.10a.ll-Hexahvdro-2-trifluor-methvl-13H-Pvridori'.2':3.41imidazor2.1-b1-chinazolin-13-on a) L-f+VPipecolinsäure 387 g racemischer Pipecolinsäure (Piperidin-2-carboxylsäure) werden in 1,5 Liter heißem Methanol suspendiert und 450 g L-(+)-Weinsäure sorgfältig hinzugerührt. Wenig später wird eine klare dunkle Lösung erhalten, angeimpft und auskristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und gründlich mit Methanol gewaschen. Die hellgrauen Kristalle werden getrocknet, wobei 370 g des Produktes mit Smp. 189 -190° erhalten werden. Letzteres wird in 350 ml Wasser und 175 ml heißem Aceton gelöst, wobei die entstandene dunkle Lösung mit Aktivkohle filtriert und die nunmehr fast völlig farblose Lösung mit 800 - 900 ml Aceton verdünnt wird, bis Trübung einsetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Aceton/Wasser (ca. 4:1) gewaschen. Eine zweite Fraktion kann erhalten werden durch starke Konzentration (inkl. HjO) und wiederholte Verdünnung mit Aceton, wobei 316 g des (+)-Tartrates der Pipecolinsäure erhalten werden, -8-

Nr. 390062 [Alpha]D20 = + 21° (c = 2, H20), Smp. 195 - 196°.

Ungefähr 3 Liter Amberlite 7R-120 in der ET^-Form werden hergestellt und 720 g des (+)-Tartrates der Pipecolinsäure in 1 Liter Wasser gelöst werden durch die Amberlite-Säule durchgeleitet. Nach Auswaschen der Weinsäure mit Wasser wird die (+)-Pipecolinsäure mit 10 % Ammoniak eluiert. Smp. 277 - 279° (Zers.), 5 [Alpha]D20 = + 25° (c = 1,5, H20).

Einmalige Umkristallisation aus Wasser/Alkohol (ca. 1 : 3 bis 1 : 5) ergibt ein Total von 290 g L-(+)-Pipecolinsäure [(+)-2R-Piperidin-2-carboxylsäure]. b) (+V2R-Piperidin-2-caiboxvlsäuremethvlester 10 HCl-Gas wird durch 2 Liter absoluten Methanol geleitet, bis eine Molarität von 6,5 erreicht ist. 265 g D-(+)-Pipecolinsäure werden portionenweise hinzugegeben und die klare Lösung, welche nach ca. einer Stunde entsteht, wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die entstandene Mischung wird bei einer maximalen Badtemperatur von 38° stark konzentriert, auf Eis gegossen, auf pH 9 - 10 mit K2CC>3 neutralisiert und viermal mit Dichlormethan extrahiert, wobei die obige Verbindung erhalten wird, Sdpt. 72 - 7579 mm. 15 cl (+V2R-Pineridin-2-carboxvlsäureamid 19 g der in Stufe b) erhaltenen Verbindung wird in 20 ml konzentriertem Ammoniak bei Raumtemperatur gelöst und über Nacht stehen gelassen. Ein weißer kristalliner Schlamm wird erhalten, welcher kein weiteres Ausgangsmaterial enthält. Dieser wird mit Wasser in einen Scheidetrichter gespült und 3 mal mit Dichlormethan 20 und dann drei weitere Male mit Dichlormethan und ca. 20 % Äthanol extrahiert.

Ein Total von 14 g weißen Kristallen der oben genannten Verbindung werden nach Umkristallisation aus

Alkohol/Hexan erhalten. [Alpha]D2® = + 33° (c = 2, Äthanol), Smp. = 166 - 167°. dl (-V2R-2-Aminomethvl-piperidin 25 15,2 g L1AIH4 wird in 200 ml THF aufgeschlämmt und 12,6 g der in Stufe c) erhaltenen Titelverbindung in 500 ml THF bei 65° gelöst, wird dann rasch, währenddem es noch warm ist, hinzugegossen. Nach 5 Stunden Rühren am Rückfluß wird ein weißes, milchiges Produkt erhalten, welches auf - 15° gekühlt wird und mit 150 ml H20 und 100 ml THF behandelt wird. Nach zwei Stunden ohne zu kühlen wird die weiße Suspension gefiltert und zweimal mit THF extrahiert. Die Filtrate werden vereinigt und konzentriert. Das erhaltene Öl, 30 welches beträchtliche Mengen Wasser enthält, wird in Methylenchlorid aufgenommen, vom Wasser getrennt, zwei weitere Male extrahiert, getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wird destilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wird, [Alpha]])2® = -19,1° (c=2, Äthanol). eH+V8aR-1.5.6.7.8.8a-Hexahvdroimidaznn.5-a1pvridin-3(2H)thion 35 Man läßt die in Stufe d) erhaltene Titelverbindung während 6 Stunden bei 100° mit Schwefelkohlenstoff in 90

Pyridin reagieren, wobei die Titelverbindung erhalten wird, [Alpha]]) = + 39,5° (c = 2, Äthanol). fl (+V8aR-l .5.6.7.8.8a-Hexahvdro-3-methvlthio-imidazori.5-alpvridin

Man läßt die in Stufe e) erhaltene Titelveibindung in Gegenwart von Natriumhydroxyd mit Methyljodid in 40 Methanol reagieren, wobei die Titelverbindung erhalten wird, [Alpha]D2®= + 57,5° (c = 2, Äthanol). gl f,+Vl0aR-2-Jod-7.8.9.1fi.10a.ll-hexahvdm-13H-pvridorr.2':3.41iinidaznr2.1-blchinazolin-13-on Eine Mischung von 6,8 g (40 mM) von (+)-8aR-l,5,6,7,8,8a-Hexahydro-3-methylthio-imidazo[l,5-a]pyridin und 10,6 g (40 mM) 2-Amino-5-jodbenzosäure in 30 ml Dimethylacetamid werden in einer Argonatmosphäre 45 während 4 Stunden bei 145° erhitzt Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum verdampft und der Rückstand in 1N kaustischem Soda/Methylenchlorid aufgenommen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol kristallisiert und nach Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid die Titelverbindung erhalten. Smp. 174 - 175°, [Alpha]])2® = + 7,4° (c = 2, Pyridin) und [Alpha]])2® = + 3,7° (c = 2,5, Methylenchlorid). 50 hl M-10aR-7.8.9.10.10a.ll-Hexahvdro-2-trifluormethvl-13H-pvridorr.2':3.41imidazor2.1-blchinazolin-13-on Eine Lösung von 3,67 g (+)-10aR-2-Jod-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-13H-pyrido[r,2':3,4]imidazo-[2,1 -b]chinazolin-13-on in 8 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 5,44 g Trifluoressigsäure und 3,85 g Kupferjodid behandelt und während 2 Stunden in einer Argonatmosphäre bei 150° erhitzt. Die erhaltene schwarze Lösung wird im Hochvakuum konzentriert, in 1N Natriumcarbonat und Methylenchlorid aufgenommen, extrahiert, getrocknet 55 und konzentriert durch Verdampfen und schließlich über Silicagel (250 g) Chromatographien. Das Produkt wird aus Methylenchlorid kristallisiert und umkristallisiert aus Methanol/Wasser (1:1), wobei die Titelverbindung -9-

Nr. 390062 erhalten wird. Smp. 156 - 157°, [Alpha]jj2® = - 2,8° (c = 3, Pyridin), [Alphaljj^® = - 2,20° (c = 2,5, Methylenchlorid).

Beispiel 3: (V)-10aS-7.8.9.10.10a.ll-Hexahvdro-2-trifluormethvl-13H-pvridolT-2':3-41imirlazor2.1-blchinazolin-13-on al L-f-VPinecolinsäure 483 g (= 3,75 M) angereicherte (-)-Pipecolinsäure wird in 3 Liter heißem Methanol suspendiert. 565 g D-(-)-Weinsäure werden rasch hinzugestreut, wobei versucht wird, raschmöglichst eine Lösung zu erhalten. Die Kristallisation setzt ein, bevor eine vollständige Lösung erreicht wird. Die Mischung wird gekühlt, filtriert und gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und umkristallisierL Die erhaltenen Kristalle werden heiß in ca. 800 ml Wasser und 400 ml Aceton gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das klare, fast farblose Filtrat wird in ca. 2 Liter Aceton verdünnt. Die so erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und gut gewaschen mit Aceton/H^O (4 :1), gefolgt von 100 % Aceton. Das Filtrat wird konzentriert und verdünnt mit Aceton, wobei eine zweite Fraktion erhalten wird. Beide Fraktionen werden getrocknet. [Alpha] p2® = - 20,3° für die erste Fraktion und - 20,7° für die zweite Fraktion, (c = 2, H2O). Totalgewicht: 706 g. Die Trennung wird mit 3 Liter Amberlit 7R-120 in der ET^-Form ausgeführt

Nach Behandlung des Tartrat-Salzes mit Wasser wird die L-(-)-Pipecolinsäure durch Elution mit 10 % Ammoniak und Konzentration durch Verdampfen und einmalig»'Umkristallisation aus einem Minimum an H2O und einem Maximum an Alkohol erhalten, [Alpha]^® = - 27,5° (c = 2, H2O). fr) (-V2S -Piperidin-2-carboxvlsäuremethvlester und c) (-V2S-Piperidin-2-carboxvlsäureamid

Indem man dem in den Stufen b) und c) des obigen Beispiels 3 angegebenen Verfahren folgt, werden die oben genannten Verbindungen erhalten. Für Verbindung der Stufe c): [Alpha]D^ = - 33° (c = 2, Äthanol). d) (+)-2S-2-Aminomethvl-piperidin 100 g des oben erhaltenen Amids werden portionenweise bei 20 · 30° unter Argon zu 60 g L1AIH4 in 2,5 Liter trockenem THF hinzugefügt. Die Temperatur der Suspension wird auf 65° erhöht, während 5 Stunden am Rückfluß behandelt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die entstandene Mischung wird bei - 20° mit 600 ml H2O-THF (1:1) behandelt, filtriert, gut gewaschen und konzentriert. Das entstandene Öl wird unter H^O-Vakuum destilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wird, [Alpha] p2® = + 18° (c = 2, Äthanol). Sdp. 62 - 64° bei 11 mm. e~) f->8aS-l .5.6.7.8.8a-Hexahvdroimidazori .5-alDvridin-3(2H)thion

Man läßt das in Stufe d) erhaltene Produkt in Pyridin während 6 Stunden bei 100° mit Schwefelkohlenstoff reagieren, wobei die Titelverbindung erhalten wird, [Alpha]j^® = - 39,5° (c = 2, Äthanol). fU-V8aS-1.5.6.7.8.8a-Hexahvdro-3-methvlthio-imidazon.5-alPvridin

Man läßt das in Stufe e) erhaltene Produkt mit Methyljodid in Methanol in Gegenwart von Natriumhydroxyd reagieren, wobei die Titelveibindung erhalten wird, [Alpha]D2® = - 60° (c = 2, Äthanol). g) f-)-10aS-2-Jod-7.8.9.10.10a.l l-hexahydro-13H-pyridon,.2l: 3.41imidazor2.1-b1chinazolin-13-on Eine Mischung von 6,8 g (40 mM) (-)-8aS-l,5,6,7,8,8a-Hexahydro-3-methylthio-imidazo[l,5-a]pyridin und 10,6 g (40 mM) 2-Amino-5-jodbenzoesäure in 30 ml Dimethylacetamid werden in einer Argonatmosphäre während 4 Stunden bei 145° erhitzt.

Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum verdampft und der Rückstand in 1 N kaustischem Soda/Methylenchlorid aufgenommen. Das Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird, Smp. 174 - 175°, [AlphaJj,20 = - 7,5° (c = 3, Pyridin) und [Alpha]D20 = - 3,7° (c = 3, Methylenchlorid). -10-

Claims (2)

1. Nr. 390062 h) f+)-10aS-7.8.9.10.10a.ll-Hexahydro-2-trifluormethvl-13H-pvridon'.2':3.41imidazor2.1-blchinazolin-13-on Eine Lösung von 3,67 g (+)-10aR-2-Jod-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-13H-pyrido[r,2':3,4]imidazo-[2,l-b]chinazolin-13-on in 8 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 5,44 g Trifluoressigsäure und 3,85 g Kupferjodid behandelt und während 2 Stunden in einer Argonatmosphäre auf 150° erhitzt. Die entstandene dunkle Lösung wird im Hochvakuum konzentriert, in 1N Natriumcarbonat und Methylenchlorid aufgenommen, extrahiert, getrocknet und im Hochvakuum durch Verdampfen konzentriert und dann mit Silicagel (250 g) chromatographiert. Das Produkt wird aus Methylenchlorid kristallisiert und aus Methanol/Wasser (1 : 1) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Smp. 156 - 157 °, [Alpha]D20 = + 3,15° (c = 3, Pyridin), [Alpha] D20 = + 2,15° (c = 2,5, Methylenchlorid). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Trifluormethyl substituierten tetracyclischen Chinazolinonen der Formel I,

   worin η 1 oder 2 bedeutet, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, als Racemat oder in optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V,

   (V) worin n obige Bedeutung hat, in racemischer oder optisch aktiver Form, mit Trifluoressigsäure oder einem Salz davon und Kupfeijodid in Gegenwart von N-Methyl-pyrrolidon umsetzt und die so erhaltene Verbindung in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform gewinnt, oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, in Racematform, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II -11- Nr. 390062 NH2 F3C m C00H mit einer Verbindung der Formel ΠΙ, R'S γΥ H—(CHjln m worin R' Niederalkyl oder Benzyl bedeutet und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Racematform umsetzt und die so erhaltene Verbindung in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung des (-)-10aR-7,8,9,10)10a,l l-Hexahydro-2-trifluonnethyl-13H-pyrido[r,2’:3,4]imidazo[2,l-b]chinazolin-13-ons oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-10aR-2-Jod-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-13H-pyrido[r,2':3,4]imidazo[2,l-b]chinazolin-13-on mit Trifluoressigsäure oder einem Salz davon und Kupferjodid in Gegenwart von N-Methyl-pyrrolidon umsetzt und die so erhaltene Verbindung in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform gewinnt -12-