DE60013917T2

DE60013917T2 - Synthetisches ballaststoff-abführmittel

Info

Publication number: DE60013917T2
Application number: DE60013917T
Authority: DE
Inventors: Subhash Pandurang Navi Mumbai 400 705 MALI; Srinivasan Navi Mumbai 400 705 SARANGAN; Rajan Vitthal Navi Mumbai 400 705 GUPTE; Jayant Venkatesh Navi Mumbai 400 705 DESHPANDE; Kamlesh Jayantilal Navi Mumbai 400 705 RANBHAN
Original assignee: Kopran Research Laboratories Ltd
Current assignee: Kopran Research Laboratories Ltd
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2005-11-10
Anticipated expiration: 2020-06-30
Also published as: EP1311275A1; ATE275958T1; EP1311275B1; JP3880928B2; BR0017284A; JP2004501197A; US6969511B1; ES2228597T3; CA2413143A1; WO2002000226A1; DE60013917D1; AU2000268638B2; AU6863800A

Description

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des synthetischen Ballaststoff-Abführmittels und eine Zubereitung, welche das selbige umfaßt.
STAND DER TECHNIK
Abführmittel werden abhängig von ihren Wirkungsmechanismen klassifiziert. Beispielsweise sind Abführmittel, die Zubereitungen aus Natriumphosphat oder Magnesiumsulfat umfassen, vom osmotischen Typ. Abführmittel, die Zubereitungen aus Phenolphthalein, Bisacodyl, Danthron, Senna oder Cascara umfassen, sind vom stimulierenden Typ, und Abführmittel, die Zubereitungen aus Dokusaten, Poloxamer, Mineralöl oder Kastoröl umfassen, sind vom Tensidtyp. Die osmotischen, stimulierenden und tensidischen Abführmittel haben eine begrenzte Verwendung aufgrund ihrer nicht annehmbaren organoleptischen Eigenschaften und schlechten Wirksamkeit.
Eine noch weitere Art eines Abführmittels ist Ballaststoff-Abführmittel, welches bei oraler Verabreichung beträchtlich aufquillt, was das meiste des intestinalen Lumens besetzt, wodurch eine gastrointestinale Motilität verbessert wird, um eine Konstipation zu heilen. Ballaststoff-Abführmittel wird ebenfalls bei der Behandlung von Diarrhö verwendet. Ballaststoff-Abführmittel können halbsynthetische Polymere, wie Calciumpolycarbophil oder Methylcellulose, oder natürliche Produkte, wie Kleie, Psyllium- oder Isphagulaschalen, umfassen. Aufgrund der geringen Quellbarkeit von Calciumpolycarbophil, d.h. Calciumsubstituiertem Polymer, das aus Acrylsäuremonomer und einem Vernetzungsmittel unter physiologischen Bedingungen gebildet wird, ist es erforderlich, in hohen Dosierungen von 4-6 g/Tag (d.h. 8–12 Tabletten von 500 mg/Tag) verschrieben zu werden. Methylcellulose weist ebenfalls aufgrund ihrer hohen Dosierungserfordernis (6 gm/Tag) eine begrenzte Verwendung auf. Unter den Ballaststoff-Abführmitteln ist Isphagulaschale das am breitesten verwendete. Sie zeigt ein geringes Quellen (≈ 40-fach) in simuliertem Intestinalfluid (USP 23, Seite Nr. 2053) und erfordert eine Verabreichung von großen Dosen (7 gm/Tag), was Unbehagen bewirkt und in einem Appetitverlust resultiert. Neben dem Quellen im Darm quillt Isphagulaschale ebenfalls beträchtlich im Magen, besetzend ein großes Volumen, und bewirkt Bauchweh und Unbehagen. Von Proteinen, die mit dem Naturprodukt Isphagulaschale assoziiert sind, ist bekannt, eine Sensibilisierung der Schleimhaut, eine Irritation und andere allergische Reaktionen in dem Körper zu bewirken. Isphagulaschale weist eine geringe Dispersibilität in Wasser auf, aufgrund derer sie Klumpen oder Agglomerate in wäßrigen Fluiden bildet. Die Klumpen quellen nicht einheitlich und beeinflussen die gastrointestinale Motilität nachteilig. Als ein Naturprodukt neigt Isophagenschale zudem zu einer mikrobiologischen Kontamination während der Lagerung.
US 4,777,232 beschreibt solche Polymere, umfassend wasserlösliche Monomere, wie Acrylsäure oder Methacrylsäure, und ein Polysaccharid, wie Stärke oder ein Derivat derselben. Es wird gebildet in Kombination mit einem oberflächenaktiven Agens und verwendet das Polysaccharid in einer Menge von 10–70 Gew.-% des Monomers. US 3,997,484 offenbart ein Pfropfpolymer, das aus Polyacrylnitril und gelatinisierter Stärke als Polysaccharid gebildet wird. Pfropfpolymere von Acrylmonomeren, wie Acrylnitril, mit Polysaccharid, wie Stärke oder Cellulosederivat, sind bekannt ( US 4,076,663 , 4,931,497 und 5,011,892). US 5,340,853 beschreibt eine Mischung aus 20–98 Gew.-%, bevorzugt 10–50 Gew.-% eines Polymers, wie Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyacrylamid oder Polymethacrylamid, und 2–80 Gew.-%, bevorzugt 10–50 Gew.-% eines Polysaccharids, wie Tragacanth- oder Guar-Kautschuk, Gummi arabicum, Stärke, Dextran, Cellulose oder Derivate derselben. Von Polymeren, die Polysaccharide umfassen, wird berichtet, daß sie Anwendungen in Windeln, Damenbinden, Tampons, chirurgischen Auflagen und Bögen, Papiertüchern, Elektrolytverdickungsmitteln in Trockenbatterien, feuchtigkeitskonservierenden Materialien in der Landwirdschaft oder Trocknungsagentien finden. Von den Polymeren der obigen US-Patente ist nicht bekannt oder wird nicht berichtet, daß sie als Abführmittel verwendet worden sind. Aufgrund der Gelatinisierung von Stärke wird das Polymer eine geringe Quellbarkeit (30- bis 40-fach) in physiologischen Fluiden zeigen, obwohl deren Quellbarkeit in Wasser hoch ist. Die Stärke in solchen Pfropfpolymeren unterliegt wahrscheinlich einem Aufschluß in dem physiologischen Fluid und vermindert die Quellbarkeit der Pfropfpolymere. Ebenfalls sind solche Polymere nicht schleimig. Hohe Prozentanteile von Polysacchariden im Polymer sind gefunden worden, um die Quellbarkeit derselben in physiologischen Fluiden zu vermindern.
Vernetzte, wasserlösliche, wasserabsorbierbare oder wasserquellbare Polymere, die aus Monomeren, wie Acrylaten, Acrylsäuren, Acrylamiden, Acrylnitrilen oder Vinylpyrrolidonen, und Vernetzungsmitteln gebildet werden, sind bekannt und von ihnen wird berichtet, daß sie als absorbierende oder dehydratisierende oder verdickende Agentien in Damenbinden, Windeln, Rasursystemen oder zur Bioadhäsion verwendet werden (US 5,985,944, 4,070,348, 5,354,290, 5,716,707, 5,804,605, 4,618,631, 5,514,754, 5,626,154, 4,535,098, 5,973,014, 5,221,722 und 4,267,103; EP 105634 B1 und JP 6322178A).
Kautschuke, wie Tragacanth-, Akazien- oder Xanthankautschuk, sind wasserquellbar und bekannt, um als Emulgatoren, Bindemittel, Stabilisatoren, Verdickungs- oder Suspensionsagentien in der Nahrungsmittel- und pharmazeutischen Industrie verwendet zu werden.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, ein synthetisches Ballast-Abführmittel bereitzustellen, welches eine hohe Quellung in den physiologischen Fluiden zeigt und schleimig ist und bei einer Darmbewegung unterstützt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein synthetisches Ballaststoff-Abführmittel bereitzustellen, welches ein geringeres Quellen im Magen als im Darm aufweist und Bauchweh und Unbehagen eliminiert.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein synthetisches Ballaststoff-Abführmittel bereitzustellen, welches in niedrigen Dosen von 1–2 gm/Tag verabreicht werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein synthetisches Ballaststoff-Abführmittel bereitzustellen, welches keine Schleimhautsensibilisierung, Irritation oder andere allergische Reaktionen bewirkt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein synthetisches Ballaststoff-Abführmittel bereitzustellen, welches keine Klumpen oder Agglomerate bildet und einheitlich quillt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein synthetisches Ballaststoff-Abführmittel bereitzustellen, welches in dem Intestinalfluid nicht-absorbierbar ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein synthetisches Ballaststoff-Abführmittel bereitzustellen, welches inert ist und gegenüber einer mikrobiologischen Kontamination während der Lagerung nicht empfänglich ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welches in einem Produkt mit einer hohen Quellung in den physiologischen Fluiden resultiert und schleimig ist, um eine Darmbewegung zu unterstützen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welches in einem Produkt mit einer geringeren Quellung im Magen als im Darm resultiert und somit Bauchweh und Unbehagen eliminiert.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welches in einem Produkt resultiert, das in niedrigen Dosen von 1–2 gm/Tag verabreicht werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welches in einem Produkt resultiert, das keine Schleimhautsensibilisierung, Irritation oder andere allergischen Reaktionen bewirkt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welches in einem Produkt resultiert, das keine Klumpen oder Agglomerate bildet und einheitlich quillt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welches in einem Produkt resultiert, das in dem Intestinalfluid nicht absorbierbar ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welches in einem inerten Produkt resultiert, das für eine mikrobiologische Kontamination während der Lagerung nicht empfänglich ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zubereitung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welche eine hohe Quellung in physiologischen Fluid aufweist und schleimig ist und eine Darmbewegung unterstützt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zubereitung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welche eine geringere Quellung im Magen als im Darm aufweist und Bauchweh und Unbehagen eliminiert.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zubereitung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welche in niedrigen Dosen von 1–2 gm/Tag verabreicht werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zubereitung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welche keine Schleimhautsensibilisierung, Irritation oder andere allergischen Reaktionen bewirkt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zubereitung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welche keine Klumpen oder Agglomerate bildet und einheitlich quillt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zubereitung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welche in dem Intestinalfluid nicht absorbierbar ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zubereitung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitzustellen, welche inert ist und gegenüber einer mikrobiologischen Kontamination während der Lagerung nicht empfänglich ist.
Gemäß der Erfindung wird ein synthetisches Ballaststoff-Abführmittel bereitgestellt, umfassend ein vernetztes Pfropfpolymer, welches gebildet wird aus einem hydrophilen Monomer, das bis zu einem Anteil von 75 % neutralisiert ist, bis zu 3 Gew.-% eines Polysaccharidkautschuks und bis zu 2 Gew.-% eines Vernetzungsmittels, wobei sich die Gewichtsprozente auf das hydrophile Monomer beziehen.
Gemäß der Erfindung wird ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitgestellt, umfassend:

a) Neutralisieren eines hydrophilen Monomers in einem Anteil von bis zu 75 % mit einem Alkali;
b) Polymerisierung des teilweise neutralisierten hydrophilen Monomers mit bis zu 2 Gew.-% eines Vernetzungsmittels und bis zu 3 Gew.-% eines Polysaccharidkautschuks in Gegenwart eines Initiators in einem organischen Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre bei 30–80°C, wobei sich die Gewichtsprozente auf das hydrophile Monomer beziehen;
c) Trocknen des synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bei 30–120°C; und
d) Pulverisieren des getrockneten synthetischen Ballaststoff-Abführmittels.

Gemäß der Erfindung wird ebenfalls eine Zubereitung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bereitgestellt, umfassend ein vernetztes Pfropfpolymer, das aus einem hydrophilen Monomer, das bis zu einem Anteil von 75 % neutralisiert ist, bis zu 3 Gew.-% eines Polysaccharidkautschuks und bis zu 2 Gew.-% eines Vernetzungsmittels gebildet ist, wobei sich die Gewichtsprozente auf das hydrophile Monomer beziehen, gemischt mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen.
Bevorzugt beträgt der Anteil des Polysaccharidkautschuks 0,05 bis 0,1 Gew.-%, und bevorzugt beträgt der Anteil des Vernetzungsmittels 0,01 bis 0,5 Gew.-%.
Das hydrophile Monomer kann ausgewählt sein aus einer Gruppe umfassend Acrylsäure, Methacrylsäure, 2-Ethylhexylacrylsäure, Hydroxyethylacrylsäure oder Hydroxyethylmethacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, Vinylpyrrolidon, Acrylnitril oder Methacrylnitril. Bevorzugt kann Acrylsäure verwendet werden.
Der zum Pfropfen verwendete Polysaccharidkautschuk kann schleimartig sein und ausgewählt werden aus bevorzugt Akazien-, Xanthan- oder Tragacanthkautschuk.
Das Vernetzungsmittel kann Divinylbenzol, Ethylenglykoldimethacrylat, Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid, Allylglycidylether oder solche anderen Verbindungen sein, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Bevorzugt können Ethylenglykoldimethacrylat, Divinylbenzol oder Allylglycidylether verwendet werden.
Bevorzugt kann vor der Polymerisation eine 20- bis 30-%ige Teilneutralisation des hydrophilen Monomers durchgeführt werden.
Das zur Neutralisation verwendete Alkali kann ausgewählt werden aus Natriumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat; Kaliumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat; oder Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumhydroxid. Bevorzugt können Kaliumhydroxid oder -carbonat oder Calciumhydroxid verwendet werden.
Der Initiator kann Ammoniumperoxid, Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril, Lauroylperoxid oder solche anderen Verbindungen sein, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, bevorzugt kann Benzoylperoxid in einem Anteil von 0,5–1,5 Gew.-% des hydrophilen Monomers verwendet werden.
Die Polymerisation wird bevorzugt bei 60–80°C durchgeführt.
Das organische Lösungsmittel kann Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Aceton oder Methylisobutylketon oder eine Mischung derselben sein, bevorzugt 1:1 Ethylacetat:Aceton.
Die inerte Atmosphäre kann Stickstoff oder Argon sein, bevorzugt Stickstoff.
Das synthetische Ballaststoff-Abführmittel kann bei bevorzugt 50–70°C getrocknet werden.
Das getrocknete synthetische Ballaststoff-Abführmittel, das erhalten wird, kann auf bekannte Weise zu einem einheitlichen Pulver einer Größe von 40/120 mesh pulvierisiert werden.
Das pulverisierte, synthetische Ballaststoff-Abführmittel der Erfindung kann auf bekannte Weise in Tabletten, Kapseln, Beutel, Biscuits, Wafer oder andere orale Dosierungsformen gebildet werden, unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Trägerstoffe, wie Saccharin, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Aspartam, Geschmacksstoffen oder anderen solchen Verbindungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
Das synthetische Pfropfpolymer-Ballaststoff-Abführmittel, das ein hydrophiles Monomer umfaßt, das chemisch an einen Polysaccharidkautschuk und ein Vernetzungsmittel in den Gewichtsprozentanteilen, wie sie in der Erfindung definiert sind, gebunden ist, zeigt eine hohe Quellung (≈ 100-fach) in physiologischem, d.h. intestinalem Fluid. Das Polymer der Erfindung weist eine schleimig-schmierige Textur auf und unterstützt eine Darmbewegung und heilt eine Konstipation. Der Polysaccharidkautschuk unterliegt keinem Aufschluß in dem physiologischen Fluid und ist nicht absorbierbar. Daher gibt es keine Verschlechterung der Quellbarkeit des Pfropfpolymers der Erfindung in physiologischen Fluiden bei oraler Aufnahme. Aufgrund ihrer hohen Quellbarkeit können die Polymere der Erfindung vorteilhaft in kleinen Dosen von 1–2 gm/Tag verabreicht werden, um wirksam zu sein. Die Polymere zeigen ein verhältnismäßig geringeres Quellen in saurem Magenfluid (6-12-fach) als in dem Intestinalfluid und bewirken daher keine Schmerzen und ein Bauchunbehagen. Das Pfropfpolymer-Abführmittel der Erfindung ist in den Intestinalfluiden hoch dispersibel. Daher bildet das Polymer keine Klumpen oder Agglomerate und quillt in vivo einheitlich. Das Polymer der Erfindung wird synthetisch hergestellt und ist somit nicht mit einem eine Allergie auslösenden Protein assoziiert. Daher werden eine Schleimhautsensibilisierung, Irritation oder allergische Reaktionen bei der Verwendung dieses Polymers nicht bewirkt. Da das Polymer kein Naturprodukt ist, sondern synthetisch hergestellt wird, ist es gegenüber einem mikrobiologischen Angriff resistent und neigt nicht zu einer Kontamination während der Lagerung.
Aufgrund der wasserquellbaren Eigenschaft kann das Polymer der Erfindung, neben einem Abführmittel, bei der Behandlung von Diarrhö verwendet werden, und um die Konsistenz von Ausfluß in die Kolostomie von Patienten zu regulieren, oder als ein konstituierendes Element von Damenbinden, Tampons, Papierwindeln, Wundschutz/Heilmaterialien, biologischen Trägermaterialien oder feuchtigkeitskonservierenden Materialien in der Landwirtschaft.
Die folgenden experimentellen Beispiele sind für die Erfindung veranschaulichend, jedoch für den Umfang derselben nicht begrenzend.
Beispiel 1
Acrylsäure (25,0 gm) wurde mit Kaliumcarbonat (4,5 g) neutralisiert. Zu diesem wurde Tragacanth-Kautschuk (0,125 gm) zugegeben. Divinylbenzol (0,6 mg) in Ethylacetat- und Aceton-Mischung (1:1, 100,0 ml) und Benzoylperoxid (300,0 mg) wurden zu der obigen Mischung zugegeben, und die Mischung wurde durch Kochen unter Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre für 6 Stunden bei 60°C polymerisiert. Die Reaktionsmasse wurde filtriert und bei 50°C für 8 Stunden getrocknet, um 24,5 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Beispiel 2
Der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,75 gm anstelle von 0,6 gm Divinylbenzol, um 24,1 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Beispiel 3
Der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,85 gm anstelle von 0,6 gm Divinylbenzol, um 24,8 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Beispiel 4
Der Vorgehensweise aus Beispiel 3 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,125 gm anstelle von 0,85 gm Divinylbenzol und ohne Tragacanth-Kautschuk, um 23,9 gm des vernetzten Acrylsäure-Polymers zu erhalten
Beispiel 5
Der Vorgehensweise aus Beispiel 4 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,25 gm anstelle von 0,125 gm Divinylbenzol, um 25,1 gm des vernetzten Acrylsäure-Polymers zu erhalten.
Beispiel 6
Der Vorgehensweise aus Beispiel 4 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,5 gm anstelle von 0,125 gm Divinylbenzol, um 23,9 gm des vernetzten Acrylsäure-Polymers zu erhalten.
Beispiel 7
Der Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,125 gm anstelle von 0,6 gm Divinylbenzol und 1,0 gm anstelle von 0,125 gm Tragacanth-Kautschuk, um 24,5 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Beispiel 8
Der Vorgehensweise aus Beispiel 7 wurde gefolgt unter Verwendung von 1,2 gm anstelle von 1,0 gm Tragacanth-Kautschuk, um 24,8 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Beispiel 9
Der Vorgehensweise aus Beispiel 7 wurde gefolgt unter Verwendung von 1,5 gm anstelle von 1,0 gm Tragacanth-Kautschuk, um 24,3 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Beispiel 10
Der Vorgehensweise aus Beispiel 7 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,08 gm anstelle von 0,125 gm Divinylbenzol und 0,03 gm anstelle von 1,0 gm Tragacanth-Kautschuk, um 25,6 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Beispiel 11
Der Vorgehensweise aus Beispiel 7 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,1 gm anstelle von 0,125 gm Divinylbenzol und unter Verwendung von 0,125 gm anstelle von 1,0 gm Tragacanth-Kautschuk, um 23,5 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Beispiel 12
Der Vorgehensweise aus Beispiel 7 wurde gefolgt unter Verwendung von 0,375 gm anstelle von 1,0 gm Tragacanth-Kautschuk, um 24,1 gm des vernetzten Acrylsäure-Tragacanthkautschuk-Pfropfpolymers zu erhalten.
Die Polymere der Beispiele 1 bis 12 wurden pulverisiert und durch ein Sieb der Mesh-Größe 52 geführt, und Polymerpulver der Meshgröße 85 wurden zurückgehalten.
Beispiel 13
Ein Beutel, der 1,5 gm wiegt, wurde hergestellt durch Mischen der folgenden Bestandteile:

Pfropfpolymer aus Beispiel 12 1,0 g

Zitronensäure 0,2 g

Aspartam 0,1 g

Zitronensaftaromastoff 0,2 g
Beispiel 14

Tabletten wurden erhalten durch Mischen der folgenden Bestandteile vor dem Zusammenpressen.

Pfropfpolymer aus Beispiel 12	500,0 mg
Hydroxypropylcellulose (L-HPC)	30,0 mg
Colloidales Siliciumoxid	2,0 mg
Aprikosenaromastoff	1,0 mg
Vanillearomastoff	1,0 mg
Saccharin	0,1 mg
Magnesiumstearat	0,1 mg

Beispiel 15
Harte Gelatinekapseln wurden hergestellt durch Mischen der folgenden Bestandteile und durch ein Abfüllen in Kapseln:

Pfropfpolymer aus Beispiel 12 500,0 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg

Mikrokristalline Cellulose 50,0 mg
Quellbarkeitstests:
Quellbarkeitstests wurden an den Polymeren der Beispiele 1 bis 12 in simuliertem Magensaft (pH-Wert 1,5) und simuliertem Intestinalfluid (pH-Wert 7,5) gemäß dem USP-Verfahren (USP 23, Seite Nr. 2053) durchgeführt. Polymere der Beispiele 7 bis 12 wurden bezüglich der Quellbarkeit in Bicarbonatlösung (pH-Wert 8,5) gemäß dem Verfahren getestet, das zum Testen der Quellbarkeit von Calciumpolycarbophil (Produktliteratur von B.F. Goodrich and Company) verwendet wird, und die Ergebnisse waren wie in Tabelle 1 folgt:
Tabelle 1
Die Ergebnisse der Polymere der Beispiele 4 bis 6 zeigen, wenn sie mit denjenigen der Beispiele 10 bis 12 verglichen werden, daß die Polymere der Erfindung, die darin Polysaccharidkautschuk integriert aufweisen, eine hohe Quellung zeigen, wenn sie mit den Polymeren ohne den Polysaccharidkautschuk verglichen werden. Die Ergebnisse der Polymere der Beispiele 1 bis 3 und Beispiele 7 bis 9 zeigen, daß höhere Gewichtsprozentanteile des Vernetzungsmittels und des Polysaccharidkautschuks in dem Polymer als solche, die in der Erfindung definiert sind, die Quellungskapazität derselben vermindert. Eine Quellung der Polymere der Beispiele 10 bis 12 in Pancreatin ist etwa 10-fach stärker als diejenige in Pepsin. Die Polymere der Erfindung werden eine geringere Quellung im Magen als im Darm zeigen. Eine Beobachtung der gequollenen Polymere der Beispiele 10 bis 12 zeigte eine Einheitlichkeit beim Quellen. Dies zeigt, daß die Polymere der Erfindung keine Klumpen oder Agglomerate bilden. Die Polymere der Erfindung zeigen eine bessere Quellbarkeit, wenn sie mit Isphagula und Calciumpolycarbophil verglichen werden.
Schmierigkeitstest:
Eine Blinduntersuchung wurde durchgeführt, um die Schmierigkeit durch Tastgefühl der Polymere der Beispiele 1 bis 12, Polycarbophil und Isphagula durch Aushändigung der in Pancreatinlösung gequollenen Polymere der Beispiele 1 bis 12, Calciumpolycarbophil und Isophagen an 10 erwachsene Freiwillige zu bestimmen. Die Beurteilung wurde auf der Basis von 4 Klassen durchgeführt, nämlich 0 für ein nicht-schmieriges, 1 für ein leicht-schmieriges, 2 für ein moderat-schmieriges und 3 für ein hoch-schmieriges Gefühl. Die Analyse stufte die Polymere der Beispiele 10 bis 12 und Isphagula mit 3 ein. Die Polymere der Beispiele 1 bis 3 wurden mit 2 eingestuft. Die Polymere der Beispiele 4 bis 6 und Calciumpolycarbophil wurden mit 1 eingestuft.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Polymere der Erfindung sehr schmierig sein, wenn sie mit den anderen Polymeren und Calciumpolycarbophil verglichen werden.
In-vivo-Untersuchungen:
In-vivo-Untersuchungen wurden durchgeführt unter Verwendung der Polymere der Erfindung, wobei die Details derselben wie folgt waren:
Wistar-Albinoratten mit einem Gewicht zwischen 180–200 g jedes Geschlechts wurden in 3 Gruppen aufgeteilt, bestehend jeweils aus 8 Tieren, und wurden einzeln als 3 Tiere pro Käfig eingesperrt. Die Verteilung der Tiere in Gruppen, die Sequenz der Versuche und die Behandlung, die jeder Gruppe zuteil wurde, wurde zufällig durchgeführt. Die Behandlung war, daß die erste Gruppe, d.h. eine Kontrollgruppe, Phosphatpuffersalzlösung [1 mg/kg; peroral (p.o.)], die zweite Gruppe Polymer aus Beispiel 12 (70 mg/kg; p.o.) und die dritte Gruppe Isphagulaschale (70 mg/kg; p.o.) erhielt, und diese wurde für 7 aufeinanderfolgende Tage durchgeführt. 30 Minuten nach Verabreichung entweder des Arzneimittels oder der Salzlösung, wurden alle Tiere durch Verabreichung von 5 ml Wasser über einen oralen Weg hydratisiert und mit Standardrattenchownahrung (20 g/Ratte) gefüttert.
I) Gastro-Intestinal-Motilitätstest:
Der Behandlung folgend wurden die Ratten für 18 Stunden gefastet. Jedem Tier wurde oral 1 ml einer Kohlemahlzeit (3 % deaktivierte Kohle in 10 % wäßrigem Tragacanth) verabreicht. Eine Stunde später wurde jedes Tier getötet und der Abstand, den sich die Kohlemahlzeit in dem Darm aus dem Pylorus bewegt hat, wurde geschnitten und gemessen und als ein Prozentanteil des Abstands vom Pylorus zum Blinddarm ausgedrückt, und die Ergebnisse sind wie in Tabelle 2
Tabelle 2
Polymer aus Beispiel 12 zeigte eine verbesserte Darmbewegung und seine Ergebnisse wurden als statistisch signifikant (P<0,01) gefunden. Dies bestätigt ebenfalls die hoch-schmierige Natur des Polymers der Erfindung.
II) Kastoröl-induzierte Diarrhö in Ratten:
Das hier befolgte Verfahren war das Verfahren von Awouters et al (1978) mit Modifikation. Die Ratten wurden für 18 Stunden gefastet, bevor sie behandelt wurden. Eine Stunde später erhielt jedes Tier oral durch Sondenfütterung 1 ml Kastoröl und wurde dann bezüglich einer Defäkation bis zu 4 Stunden beobachtet, und die Gegenwart von charakteristischen Diarrhöabtropfungen wurde in den transparenten Kunststoffschalen beobachtet, die unterhalb der einzelnen Rattenkäfige angeordnet waren. Die Ergebnisse waren wie in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Polymer aus Beispiel 12 zeigte eine gute Kontrolle bezüglich Diarrhö mit reduzierter Feuchtigkeit im Kotmaterial, wie in Tabelle 3 gezeigt ist, und diese Ergebnisse wurden als statistisch signifikant (P< 0,01) gefunden.
III) Radiologisches Testen für eine abführende Wirkung
Materialien und Verfahren:
Wistar-Albinoratten jedes Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 160–220 g wurden in dieser Untersuchung verwendet. Die Tiere wurden in vier Gruppen aufgeteilt. Tiere aus allen Gruppen wurden einzeln in Standardkäfigen mit Filterpapier am Boden eingesetzt, auf dem ein Gitternetz der gleichen Größe angeordnet wurde. Die Tiere wurden auf dem Gitternetz angeordnet, um eine Koprophasie zu vermeiden und für eine geeignete Sammlung des Kotmaterials. Die abführende Aktivität wurde über eine Dauer von 11 Tagen untersucht. Von Tag 1 bis 5, d.h. einer Vordosierungsperiode, wird jedem Tier 20 g Nahrungsmittel und Wasser (ad libitum pro Tag) bereitgestellt. Von Tag 5 bis 10 erhielten die Tiere ihre entsprechende Behandlung oral an jedem Tag gleich wie folgt:
Ratten der Gruppe I dienten als Kontrolle, d.h. sie wurden mit 2 ml Wasser gefüttert, Gruppe II wurde mit Isphagulaschale (70 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 ml Wasser) behandelt, Gruppe III mit Calciumpolycarbophil (80 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 ml Wasser) und Gruppe IV mit Polymer aus Beispiel 10 (25 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 ml Wasser).
Nach 4 Tagen der Behandlung wurden alle Tiere über Nacht gefastet und am nächsten Tag die Tiere Röntgenstrahlen nach 0,5, 2 und 24 Stunden unterworfen, um den Darmdurchgang (Motilität) zu untersuchen, nachdem die Tiere mit einer Bariummahlzeit (2 ml/Ratte) gefüttert worden sind. Das Auftreten von Barium, einer strahlenundurchlässigen Substanz, in unterschiedlichen Teilen des Magen-Darm-Trakts wurde beobachtet, und die Ergebnisse waren wie es in Tabelle 4 gezeigt ist.
Tabelle 4
Polymer der vorliegenden Erfindung zeigte eine bessere abführende Eigenschaft, verglichen mit Isphagulaschale und Calciumpolycarbophil, da das Polymer der Erfindung innerhalb von 30 Minuten eine Darmbewegung bis zum absteigenden Darm zeigte, während die Verwendung von Isphagulaschale und Calciumpolycarbophil Darmbewegungen bis zum proximalen Dickdarm bzw. distalen Ileum zeigten. Zusätzlich zeigte die Verwendung von Polymer der Erfindung eine gut erhaltene Bariumsäule, wohingegen im Falle von Isphagulaschale und Calciumpolycarbophil die Säule aufgebrochen wurde, was vermutlich unberechenbare Kontraktionen des Darms und somit auch Bauchweh anzeigt. Somit ist das Polymer der Erfindung ein wirksameres Abführmittel, mit einer geringeren Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht/Tag, wenn es mit Isphagula und Calciumpolycarbophil mit höheren Dosen von 70 mg/kg Gewicht/Tag bzw. 80 mg/kg Gewicht/Tag verglichen wird.
Am Ende der Röntgenstrahlenuntersuchungen wurde der Wassergehalt in dem Kotmaterial aus allen Gruppen bestimmt, und die Ergebnisse waren wie in Tabelle 5 folgt.
Tabelle 5
Die Kotmaterialien der Gruppe IV erschienen beträchtlich dicker als solche der Gruppen I, II und III.
Schlußfolgerung:
Die obigen Beobachtungen legen nahe, daß Polymer der Erfindung die Konsistenz der Kotmaterialien (erweicht die Kotmaterialien) verbessert und die Gastro-Intestinalmotilität steigerte, verglichen mit derjenigen von Isophagen, und in der Lage sind, als Ballaststoff-Abführmittel verwendet zu werden, und das mit einer Dosis von einem Drittel. Die Polymere der Erfindung verfestigten die Kotmaterialien und verminderten deren Wassergehalt und können ebenfalls bei der Behandlung von Diarrhö verwendet werden.

Claims

Synthetisches Ballaststoff-Abführmittel, umfassend ein vernetztes Pfropfpolymer, welches gebildet wird aus einem hydrophilen Monomer, das bis zu einem Anteil von 75% neutralisiert ist, bis zu 3 Gew.-% eines Polysaccharidkautschuks und bis zu 2 Gew.-% eines Vernetzungsmittels, wobei sich die Gewichtsprozente auf das hydrophile Monomer beziehen.
Synthetisches Ballaststoff-Abführmittel gemäß Anspruch 1, worin das hydrophile Monomer in einem Anteil von 20 bis 30% neutralisiert ist.
Synthetisches Ballaststoff-Abführmittel gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das hydrophile Monomer Acrylsäure ist.
Synthetisches Ballaststoff-Abführmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Anteil des Polysaccharidkautschuks 0,05 bis 0,1 Gew.-% beträgt.
Synthetisches Ballaststoff-Abführmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Polysaccharidkautschuk Akazien-, Tragacanth- oder Xanthankautschuk darstellt.
Synthetisches Ballaststoff-Abführmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Anteil des Vernetzungsmittels 0,01 bis 0,5 Gew.-% beträgt.
Synthetisches Ballaststoff-Abführmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Vernetzungsmittel Ethylenglycoldimethacrylat, Divinylbenzol oder Allylglycidylether ist.
Verfahren zur Herstellung eines synthetischen Ballaststoff-Abführmittels, umfassend: a) Neutralisieren eines hydrophilen Monomers in einem Anteil von bis zu 75% mit einem Alkali; b) Polymerisierung des teilweise neutralisierten hydrophilen Monomers mit bis zu 2 Gew.-% eines Vernetzungsmittels und bis zu 3 Gew.-% eines Polysaccharidkautschuks in Gegenwart eines Initiators in einem organischen Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre bei 30 bis 80°C, wobei sich die Gewichtsprozente auf das hydrophile Monomer beziehen; c) Trocknen des synthetischen Ballaststoff-Abführmittels bei 30 bis 120°C; und d) Pulverisieren des getrockneten synthetischen Ballaststoff-Abführmittels.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das hydrophile Monomer Acrylsäure ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, worin das hydrophile Monomer in einem Anteil von 20 bis 30% neutralisiert wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, worin das Alkali Kaliumbicarbonat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, worin der Anteil des Vernetzungsmittels 0,01 bis 0,5 Gew.-% beträgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12, worin das Vernetzungsmittel Ethylenglycoldimethacrylat, Divinylbenzol oder Allylglycidylether ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, worin der Anteil des Polysaccharidkautschuks 0,05 bis 0,1 Gew.-% beträgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 14, worin der Polysaccharidkautschuk Akazien-, Tragacanth- oder Xanthankautschuk ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 15, worin der Initiator Benzoylperoxid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 16, worin das organische Lösungsmittel ein 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Aceton ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 17, worin die Polymerisation bei 60°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 18, worin die inerte Atmosphäre Stickstoff ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 19, worin das synthetische Ballaststoff-Abführmittel bei 50°C getrocknet wird.