DE60012028T2 - Intermediate für die Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, die bei der Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen, beispielsweise Chinoloncarbonsäurederivaten mit antibakterieller Aktivität, nützlich sind.
- Die
EP 688 772 -
- Die WO 98/42705 offenbart (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat und Hydrate davon, einschließlich das Sesquihydrat.
- Die PCT/KR99/00099 (nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidinen und Salzen davon aus Aminomethylpyrrolidin-3-on und dem entsprechenden Alkoxylamin. Als geeignete Salze der 4-Aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidine sind Hydrochlorid-, Trifluoracetat- und Sulfatsalze beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 4-Aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidinsalze, die bei der Synthese von pharmazeutisch aktiven Verbindungen nützlich sind.
- Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I)bereitgestellt, worin R C1-4-Alkyl oder C1-4-Haloalkyl ist.
- Die Verbindung der Formel (I) ist vorzugsweise 4-Aminomethyl-3-methoxyiminopyrrolidiniumdimethansulfonat.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)mit Methansulfonsäure umfasst,
worin R wie für die Formel (I) definiert ist und P1 und P2, die gleich oder unterschiedlich sein können, geeignete Aminoschutzgruppen sind, die durch eine Behandlung mit Methansulfonsäure entfernbar sind. - Die bevorzugte Schutzgruppe sowohl für P1 als auch für P2 ist t-Butoxycarbonyl.
- Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Methansulfonsäure wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C, insbesondere bei einer Temperatur von 40 bis 45°C, durchgeführt.
- Die Menge an Methansulfonsäure, die verwendet wird, um die Entschützung der Verbindung der Formel (II) zu bewirken, beträgt geeigneterweise 2 bis 4 Äquivalente, beispielsweise 2,4 Äquivalente, geeigneterweise bei einer Temperatur zwischen 35°C und 40°C verwendet, oder 3 Äquivalente, geeigneterweise bei Raumtemperatur verwendet. Insbesondere bevorzugt sind 2,5 Äquivalente, die bei einer Temperatur von 40 bis 45°C verwendet werden.
- Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, Dichlormethan, Acetonitril, Aceton, Methylisobutylketon, DME, THF, tert-Butylmethylether, Dioxan oder Ethylacetat oder einer Mischung derselben. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Methanol. Geeigneterweise werden bis zu 10 Volumenäquivalente des Lösungsmittels verwendet, z.B. etwa 4 Äquivalente.
- Die Verbindungen der Formel (II) können durch die in der
US 5,633,262 ,EP 688 772 - Die Verbindungen der Formel (I) sind als Intermediate zur Herstellung von antibakteriellen Chinolonsubstanzen, insbesondere diejenigen, die in der
US 5,633,262 und derEP 688 772 - Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Hydrat davon bereitgestellt:worin R wie für die Formel (I) definiert ist, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin X eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist; und worin die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (I) und (IV) in Gegenwart einer Base durchgeführt wird;
und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und/oder Hydrates der Verbindung der Formel (III). - Andere geeignete Abgangsgruppen sind einem Fachmann bekannt.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (I) und (IV) wird in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (I) und (IV) wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in einem wässrigen Lösungsmittel, wie wässrigem Acetonitril oder einem wässrigen Alkohol und insbesondere in Wasser, durchgeführt. Wenn Wasser als Lösungsmittel für dieses Verfahren verwendet wird, weist die erhaltene Verbindung der Formel (III) eine bessere Qualität auf als die durch Verwendung anderer Lösungsmittel erhaltenen Verbindungen. Dies führt zu einer Qualitätsverbesserung des erhaltenen Wirkstoffes als auch zu einem Verfahren, das Vorteile hinsichtlich der Umwelt aufweisen kann. Weitere Einzelheiten bezüglich der Umsetzung der Verbindungen der Formeln (I) und (IV) kann in der
US 5,633,262 und derEP 688 772 US 5,633,262 und derEP 688 772 - Die Verbindung der Formel (III), die gemäß diesem Aspekt der Erfindung erzeugt wurde, ist vorzugsweise (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat oder ein Hydrat davon, vorzugsweise das Sesquihydrat, wie in der WO 98/42705 offenbart. Das Methansulfonat und die Hydrate davon können wie in der WO 98/42705 und der WO 00/17199 beschrieben aus der freien Säure synthetisiert werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen den Vorteil auf, dass sie stabil, d.h. nicht hygroskopisch sind. Sie können nach der Umsetzung in einer höheren Ausbeute und Reinheit als das entsprechende Dihydrochlorid oder die freie Base isoliert werden. Die Dimesylat-Salze können, falls notwendig, umkristallisiert werden, während das entsprechende Dihydrochlorid oder die entsprechende freie Base nicht erfolgreich umkristallisiert werden konnten. Die Dimesylat-Salze können verwendet werden, um antibakterielle Chinolonsubstanzen mit hoher Reinheit und mehreren Vorteilen zu erzeugen, die von der Verwendung dieses Intermediats herrühren. Wenn der erhaltene Wirkstoff beispielsweise (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyri din-3-carbonsäuremethansulfonat oder ein Hydrat davon ist, weist dieses verglichen mit dem Wirkstoff, der unter Verwendung des entsprechenden Dihydrochlorids oder der freien Base als Intermediat erzeugt wurde, eine verbesserte Farbe und signifikant geringere Konzentrationen an Verunreinigungen mit hohem Molekulargewicht auf.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- Beispiel 1 Synthese von 4-Aminomethyl-3-methoxyiminopyrrolidiniumdimethansulfonat
- Eine Lösung von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidin-3-methoxim (100 g) in Methanol (660 ml) wurde mit Methansulfonsäure (56,4 ml) während 5 min bei 15 bis 20°C unter Stickstoff, wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wurde, behandelt. Die Lösung wurde für 16 bis 20 h bei 20 bis 25°C gerührt. Während dieser Zeit präzipitierte das Produkt und bildete eine dickflüssige Suspension. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Methanol (165 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 25°C getrocknet, wodurch 84 g (86%) der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Smp.: 189 bis 193°C;
m/z: 144 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9,27, (2H, brs), 7,95 (3H, brs), 4,01 (1H, d), 3,92 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,69 (1H, m), 3,26 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,15 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,39 (6H, s); Analyse: C, 28,64%, H, 6,25%, N, 12,46%; C8H21N3O7S2 entspricht C, 28,65%, H, 6,31 %, N, 12,53%. - Beispiel 2
- Synthese von 4-Aminomethvl-3-methoxyiminopyrrolidiniumdimethansulfonat
- Eine Lösung von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidin-3-methoxim (100 g) in Methanol (400 ml) wurde mit Methansulfonsäure (47 ml, 70 g, 2,5 Äquiv.) während 15 min bei 20°C unter Stickstoff, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wurde, behandelt. Die Lösung wurde während 30 min auf 40 bis 45°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 4 bis 5 h gehalten. Während dieser Zeit präzipitierte das Produkt und bildete eine dickflüssige Suspension. Das Rohprodukt wurde durch Filtration unter Stickstoff isoliert und mit Methanol (200 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Methanol suspendiert (4 Volumen, ungefähr 360 ml) und unter Rückfluss für 1 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 20°C, wurde die Suspension für 1 h gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit Methanol (2 Volumen, ungefähr 180 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch 73,8 g (78%) der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden. Die Charakterisierungsdaten standen im Einklang mit einer Standardprobe der im Titel angegebenen Verbindung.
- Beispiel 3
- Synthese von (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
- Triethylamin (5,1 ml) wurde zu 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (3,05 g) in Wasser (25 ml) bei 15 bis 20°C gegeben und die Mischung für 20 min gerührt. Es wurde 4-Aminomethvl-3-methoxyiminopyrrolidiniumdimethansulfonat (3,86 g) zugegeben, gefolgt von Wasser (5 ml) und die Mischung wurde für 17¾ h bei 20 bis 25°C gerührt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit Wasser (30 ml) und anschließend mit Ethanol (30 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (4,23 g) (102% Ist-Wert, 86% bei Analyse). Die Charakterisierungsdaten standen im Einklang mit einer Standardprobe der im Titel angegebenen Verbindung.
- Beispiel 4
- Synthese von (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat
- Eine Lösung von Methansulfonsäure (0,33 g, 3,43 mMol) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer Suspension von (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,5 g bei einer Reinheit von 89,9%, 3,46 mMol) in einer Mischung aus Dichlormethan (23,2 ml) und Ethanol (2,7 ml) bei 30°C gegeben. Die Mischung wurde bei 30°C für 3 h gerührt und dann auf 20°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan (20 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde (1,71 g) (102% Ist-Wert, 91 % bei Analyse). Die Charakterisierungsdaten standen im Einklang mit einer Standardprobe der im Titel angegebenen Verbindung.
- Beispiel 5
- Synthese von (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsesquihydrat
- (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat (27,5 g bei einer Reinheit von 91 %, 51,4 mMol) wurde in einer Mischung aus Isopropanol (150 ml) und Wasser (75 ml) gerührt und erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde (52°C). Die Lösung wurde auf 34°C abgekühlt und Impfkristalle aus (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsesquihydrat zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde während 1 h auf 25°C abgekühlt und für 18 h gerührt.
- Die Aufschlämmung wurde auf 0 bis 4°C abgekühlt, für 2 h gerührt und dann abfiltriert und der Filterkuchen mit Isopropanol (30 ml) gewaschen. Das Produkt wurde während 2 h trockengenutscht und dann unter Vakuum bei 50°C weitergetrocknet. Das getrocknete Produkt wurde der Atmosphäre ausgesetzt, wodurch 22,9 g (92%) des Sesquihydrats erhalten wurden. Die Charakterisierungsdaten standen im Einklang mit einer Standardprobe der im Titel angegebenen Verbindung.
Claims (18)
- Verbindung der Formel (I):worin R C1-4-Alkyl oder C1_4-Haloalkyl ist.
- Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, die 4-Aminomethyl-3-methoxyiminopyrrolidiniumdimethansulfonat ist.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie nach Anspruch 1 oder 2 definiert, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)mit Methansulfonsäure umfasst, worin R wie für die Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 definiert ist; und P1 und P2, die gleich oder unterschiedlich sein können, geeignete Amino schutzgruppen sind, die durch eine Behandlung mit Methansulfonsäure entfernbar sind.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin sowohl P1 als auch P2 t-Butyloxycarbonyl sind.
- Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, worin die zur Durchführung der Entschützung der Verbindung der Formel (II) verwendete Methansulfonsäuremenge 2 bis 4 Äquivalente beträgt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, worin die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C durchgeführt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Dichlormethan, Acetonitril, Aceton, Methylisobutylketon, DME, THF, tert-Butylmethylether, Dioxan, Ethylacetat oder ein Gemisch davon ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, bei dem es sich um Methanol handelt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 8, worin die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird und worin etwa 4 Volumenäquivalente bis 10 Volumenäquivalente des Lösungsmittels verwendet werden.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und/oder Hydrates davon:worin R wie für die Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 definiert ist, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), wie nach Anspruch 1 oder 2 definiert, mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin X eine geeignete Abgangsgruppe ist und worin die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (I) und (IV) in Gegenwart einer Base durchgeführt wird; und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und/oder Hydrates der Verbindung der Formel (III).
- Verfahren nach Anspruch 10, worin X ein Halogenatom ist.
- Verfahren nach Anspruch 10, worin X Chlor ist.
- Verfahren nach Anspruch 10, 11 oder 12, worin die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) und der Verbindung der Formel (IV) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 13, worin das Lösungsmittel Acetonitril oder ein wässriges Lösungsmittel ist.
- Verfahren nach Anspruch 14, worin das Lösungsmittel ein wässriges Lösungsmittel ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, worin R C1-Alkyl ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, worin die Verbindung der Formel (III) (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat oder ein Hydrat davon ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 17, umfassend die Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 9.
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