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DE60006251T2 - Spiro verbindungen mit neuropeptide y antagonistischer wirkung - Google Patents

Spiro verbindungen mit neuropeptide y antagonistischer wirkung Download PDF

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DE60006251T2
DE60006251T2 DE60006251T DE60006251T DE60006251T2 DE 60006251 T2 DE60006251 T2 DE 60006251T2 DE 60006251 T DE60006251 T DE 60006251T DE 60006251 T DE60006251 T DE 60006251T DE 60006251 T2 DE60006251 T2 DE 60006251T2
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straight
carboxamide
chain
alkyl
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DE60006251T
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DE60006251D1 (de
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Takehiro Tsukuba-shi Fukami
Akio Tsukuba-shi Kanatani
Akane Tsukuba-shi Ishihara
Yasuyuki Tsukuba-shi Ishii
Toshiyuki Tsukuba-shi Takahashi
Yuji Tsukuba-shi Haga
Toshihiro Tsukuba-shi Sakamoto
Takahiro Tsukuba-shi Itoh
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Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung ist nützlich auf medizinischem Gebiet. Genauer sind die neuen Spiroverbindungen dieser Erfindung nützlich als Antagonisten des Neuropeptid-Y-Rezeptors und als Mittel zur Verwendung in der Behandlung verschiedener Arten von kardiovaskulären Leiden, Leiden des zentralen Nervensystems, metabolischen Krankheiten und dgl.
  • Stand der Technik
  • Neuropeptid Y (im Folgenden als NPY bezeichnet), ein Peptid, das aus 36 Aminosäuren besteht, wurde zuerst von Tatemoto et al. 1982 [Nature, 296: 659 (1982)] aus Schweinehirn isoliert. NPY ist im zentralen Nervensystem und peripheren Nervensystem weit verbreitet und spielt verschiedene Rollen als eines der häufigsten Peptide im Nervensystem. Das bedeutet, NPY wirkt als appetitanregende Substanz im zentralen Nervensystem und fördert die Fettansammlung über die Vermittlung der Ausscheidung verschiedener Hormone oder die Wirkung des Nervensystems deutlich. Es ist bekannt, dass die kontinuierliche intracerebroventrikuläre Verabreichung von NPY Fettsucht und Insulinresistenz aufgrund dieser Wirkungen induziert (International Journal of Obesity, Bd. 19: 517 (1995); Endocrinology, Bd. 133: 1753 (1993)). Es ist auch bekannt, dass NPY zentrale Wirkungen hat, wie Depression, Angst, Schizophrenie, Schmerzen, Demenz und dgl. (Drugs, Bd. 52, 371 (1996)). Weiterhin coexistiert in der Peripherie NPY mit Norepinephrin in sympathischen Endungen und ist beteiligt an der Tonizität des sympathischen Nervensystems. Es ist bekannt, dass die periphere Verabreichung von NPY eine Gefäßverengung verursacht und die Aktivitäten anderer Gefäß verengender Substanzen, wie Norepinephrin, verstärkt (British Journal of Pharmacology, Bd. 95: 419 (1988)). Es wird auch berichtet, dass NPY an der Entwicklung von Herzhypertrophie beteiligt ist als Ergebnis der sympathischen Stimulation (Proceeding National Academic Science USA, Bd. 97, 1595 (2000)).
  • Andererseits wird berichtet, dass NPY auch an der sekretorischen Funktion von Geschlechtshormonen und Wachstumshormon, Sexualverhalten und reproduktiver Funktion, gastrointestinaler Motilität, Bronchienverengung, Entzündung und Alkoholbevorzugung beteiligt ist (Life Science, Bd. 55, 551 (1994): The Journal of Allergy and Immunology, Bd. 101, S345 (1998); Nature, Bd. 396, 366 (1998)).
  • NPY hat eine Vielzahl pharmakologischer Wirkungen, die durch NPY-Bindung an NPY-Rezeptoren entstehen. Andere mit NPY verwandte Peptide, einschließlich Peptid YY und Pankreaspolypeptid binden auch an NPY-Rezeptoren. Es ist bekannt, dass diese pharmakologischen Wirkungen durch die Wirkung von mindestens fünf Rezeptorunterarten mit oder synergistische Wechselwirkungen vermittelt werden (Trends in Neuroscience, Bd. 20, 294 (1997)).
    • Y1: Es wird berichtet, dass die zentrale Wirkung, die durch NPY-Y1-Rezeptor vermittelt wird, die erhebliche appetitanregende Wirkung einschließt (Endocrinology, Bd. 137, 3177 (1996); Endocrinology, Bd. 141, 1011 (2000)). Weiterhin wird berichtet, dass der Y1-Rezeptor an Angst und Schmerzen beteiligt ist (Nature, Bd. 259, 528 (1993): Brain Research, Bd. 859, 361 (2000)). Außerdem wird auch berichtet, dass die Pressorwirkungen, die durch starke Wirkung der Gefäßverengung in der Peripherie durch NPY vermittelt werden, von Y1 vermittelt werden (FEBS Letters, Bd. 362, 192 (1995); Nature Medicine, Bd., 722 (1998)).
    • Y2: Es ist bekannt, dass die hemmende Wirkung auf die Freisetzung verschiedener Neurotransmitter in den sympathischen Nervenenden durch NPY-Y2-Rezeptor vermittelt wird (British Journal of Pharmacology, Bd. 102,1 (1991); Synapse, Bd. 2, 299 (1988)). In der Peripherie verursacht NPY die Verengung von Blutgefäßen oder des Ductus deferens direkt oder über die Kontrolle der Freisetzung von verschiedenen Neurotransmittern verursacht (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 261, 863 (1992); British Journal of Pharmacology, Bd. 100, 190 (1990)). Außerdem ist die Hemmung der Lipolyse in Fettgewebe bekannt (Endocrinology, Bd. 131, 1970 (1992)). Weiterhin wird über die Hemmung der Ionensekretion im Gastrointestinaltrakt berichtet (British Journal of Pharmacology, Bd. 101, 247 (1990)). Andererseits wird auch die hemmende Wirkung auf die Funktionen des zentralen Nervensystems, wie Gedächtnis und Angst, berichtet (Brain Research, Bd. 503, 73 (1989); Peptides, Bd. 19, 359 (1998)).
    • Y3: Es wird berichtet, dass der NPY-Y3-Rezeptor hauptsächlich im Hirnstamm und im Herzen lokalisiert ist und mit der Regulation von Blutdruck und Pulsrate in Beziehung steht (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 258, 633 (1991); Peptides, Bd. 11, 545 (1990)). Weiterhin ist bekannt, dass der Y3-Rezeptor an der Kontrolle der Katecholaminsekretion in der Nebenniere beteiligt ist ((The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 244,68 (1988); Life Science, Bd. 50, PL7 (1992).
    • Y4: Der NPY-1'4-Rezeptor hat eine hohe Affinität zum Pankreaspolypeptid. Die verwandten pharmakologischen Wirkungen, von denen berichtet wird, dass sie durch den Y4-Rezeptor vermittelt werden, schließen die Hemmung der Pankreassekretion und der gastrointestinalen Motilität ein (Gastroenterology, Bd. 85, 1411 (1983)). Weiterhin wird berichtet, dass NPY die Sekretion von Geschlechtshormon im zentralen Nervensystem verstärkt (Endocrinology, Bd. 140, 5171 (1999)).
    • Y5: Die von dem NPY-Y5-Rezeptor vermittelte Wirkung schließt die Nahrungsstimulierung und Ansammlung von Fett ein (Nature, Bd. 382, 168 (1996)); American Journal of Physiology, Bd. 277, R1428 (1999)). Es wird berichtet, dass der NPY-Y5-Rezeptor auch einige ZNS-Effekte vermittelt, wie Krämpfe und Epilepsie oder Schmerzen und Morphiumentzugssymptome (Natural Medicine, BD. 3, 761 (1997); Proceeding Academic Science USA, Bd. 96, 13518 (1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 284, 633 (1998)). Es wird berichtet, dass in der Peripherie der Y5-Rezeptor an Diurese und hypoglycämischer Wirkung, die durch NPY verursacht wird, beteiligt ist (British Journal of Pharmacology, Bd. 120, 1335 (1998); Endocrinology, Bd. 139, 3018 (1998)). Es wird auch berichtet, dass NPY Herzhypertrophie verstärkt als Ergebnis der sympathischen Beteiligung (Proceeding National Academic Science USA, Bd. 97, 1595 (2000)).
  • Die Wirkungen von NPY treten auf durch Bindung an NPY-Rezeptoren im zentralen oder peripheren Nervensystem. Daher kann die Wirkung von NPY verhindert werden, indem die Bindung an NPY-Rezeptoren blockiert wird. Substanzen, die die NPY-Bindung an NPY-Rezeptoren antagonisieren, können nützlich sein zur Prophylaxe oder Behandlung von verschiedenen Krankheiten, die mit NPY in Beziehung stehen, wie kardiovaskuläre Störungen (z. B. Bluthochdruck, Nephropathie, Herzkrankheit, Gefäßspasmen), Leiden des zentralen Nervensystems (z. B. Bulimie, Depression, Angst, Krämpfe, Epilepsie, Demenz, Schmerzen, Alkoholismus, Drogenentzug), metabolische Krankheiten (z. B. Fettsucht, Diabetes, Hormonanomalität), sexuelle und reproduktive Funktionsstörungen, gastrointestinale Motilitätsstörungen, respiratorische Störungen, Entzündung oder Glaukom und dgl. (Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153 (1994); Life Science, 55, 551 (1994); Drugs, Bd. 52, 371 (1996); The Journal of Allergy and Immunology, Bd. 101, 5345 (1998); Nature, Bd. 396, 366 (1998); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 284, 633 (1998); Trends in Pharmacological Science, Bd. 20, 104 (1999); Proceeding National Academic Science USA, Bd. 97, 1595 (2000)).
  • Kürzlich wurde nach Untersuchungen der vorliegenden Erfinder gefunden, dass eine gewisse Art von NPY-Rezeptorantagonist nützlich ist zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie und Arteriosklerose [Internationale Anmeldung, Veröffentlichung WO 99/27965]
  • WO 99/29696 offenbart Verbindungen, die Antagonisten des OFQ-Rezeptors sind. Die Verbindungen enthalten ein Piperidinringsystem und gebunden an das Stickstoffatom des Piperidinrings über eine relativ lange Kette ein aromatisches Ringsystem.
  • EP-A 615 977 offenbart Spiropiperidine, die die Freisetzung von Wachstumshormon fördern. In diesen Verbindungen ist eine lange Kette über eine Carbonylgruppe an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Arzneimittel bereitzustellen, die NPY-antagonistische Aktivitäten aufweisen.
  • Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    worin Ar1 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Niedrigalkyl, Halogen(niedrigalkyl), Hydroxy(niedrigalkyl), Cycloniedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrigalkoxy), Niedrigalkylthio, Carboxyl, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2;
    Ar2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Niedrigalkyl, Halogen(niedrigalkyl), Hydroxy(niedrigalkyl), Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrigalkoxy), Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino Niedrigalkanoyl und Aryl;
    n 0 oder 1 bedeutet;
    Q eine einfache Bindung oder Carbonyl bedeutet;
    T, U, V und W unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy und Niedrigalkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten;
    X eine Methingruppe oder Stickstoff bedeutet;
    Y Imino bedeutet, das mit Niedrigalkyl oder Sauerstoff substituiert sein kann;
    NPY-antagonistische Aktivitäten aufweisen und nützlich sind als therapeutisches Mittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten, die mit NPY verbunden sind, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wird.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung (I) sind nützlich als Mittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten, die mit NPY in Beziehung stehen, d. h. z. B. kardiovaskuläre Leiden (z. B. Bluthochdruck, Nephropathie, Herzkrankheit, Gefäßspasmen, Arteriosklerose), Leiden des zentralen Nervensystems (z. B. Bulimie, Depression, Angst, Krämpfe, Epilepsie, Demenz, Schmerzen, Alkoholismus, Drogenentzug), metabolische Krankheiten (z. B. Fettsucht, Diabetes, Hormonanomalität, Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie), sexuelle und reproduktive Funktionsstörungen, gastrointestinale Leiden, Atemwegsleiden, Entzündung oder Glaukom und dgl.
  • Genauer sind erfindungsgemäße Verbindungen (1) nützlich als Mittel zur Behandlung von Bulimie, Fettsucht, Diabetes und dgl.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), der Salze oder Ester davon und das Verfahren zur Herstellung und die Verwendung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung das Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Spezifisch betrifft sie die durch die allgemeine Formel (VI-1) dargestellte Verbindung:
    Figure 00040001
    worin t, u, v und w unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten.
  • Die Bedeutung von Ausdrücken, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, werden definiert und eine detailliertere Beschreibung der Erfindung wird im Folgenden gegeben.
  • "Halogenatom" bezieht sich auf Fhoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom.
  • "Niedrigalkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit C1 bis C6, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dgl.
  • "Halogen(niedrig)alkyl" bezieht sich auf die vorher erwähnte Niedrigalkylgruppe, die mit 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 bis 3 der vorher erwähnten Halogenatome substituiert ist, die gleich oder verschieden sind, an substituierbaren willkürlichen Positionen, z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 1,2-Difluroethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 1,2-Dichlorethyl, Brommethyl, Iodmethyl und dgl.
  • "Hydroxy(niedrig)alkyl" bezieht sich auf die vorher erwähnte Niedrigalkylgruppe, die mit 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 oder 2 Hydroxygruppen an substituierbaren, willkürlichen Positionen substituiert ist, z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1,2-Dihydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dgl.
  • "Cyclo(niedrig)alkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe mit C3 bis C6, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.
  • "Niedrigalkenyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit C2 bis C6, z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl. 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1-Methyl-1– propenyl, 1-Ethyl-1-ethenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 4-Pentenyl und dgl.
  • "Niedrigalkoxy" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit C1 bis C6, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-IIutoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy und dgl.
  • "Halogen(niedrig)alkoxy" bezieht sich auf die vorher erwähnte Niedrigalkoxygruppe, die mit 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 bis 3 der vorher erwähnten Halogenatome substituiert ist, die gleich oder verschieden sind, an substituierbaren, willkürlichen Positionen, z. B. Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 1,2-Difluorethoxy, Chlormethoxy, 2-Chlorethoxy, 1,2-Dichlorethoxy, Brommethoxy, Iodmethoxy und dgl.
  • "Niedrigalkylthio" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylthiogruppe mit C1 bis C6, z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec.-Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Phenylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio und dgl.
  • "Niedrigalkanoyl" bezieht sich auf eine Alkanoylgruppe, die die vorher erwähnte Niedrigalkylgruppe ent-hält, d. h. eine Alkanoylgruppe von C2 bis C7, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dgl.
  • "Niedrigalkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine Alkoxycarbonylgruppe, die die vorher erwähnte Niedrigalkoxygruppe enthält, d. h. eine Alkoxycarbonylgruppe mit C2 bis C7, z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und dgl.
  • "Niedrigalkylen gegebenenfalls substituiert mit Oxo" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit C2 bis C6, die mit 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 Oxogruppe an einer substituierbaren, will-kürlichen Position substituiert sein kann, z. B. Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, 1-Oxoethylen, 1-Oxotrimethylen, 2-Oxotrimethylen, 1-Oxotetramethylen, 2-Oxotetramethylen und dgl.
  • "Aryl" schließt Phenyl, Naphthyl und dgl. ein.
  • "Heteroaryl" bezieht sich auf eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische heteroaromatische Gruppe, die 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 bis 3 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoffatom, Stickstoffatom und Schwefelatom oder eine kondensierte heteroaromatische Gruppe, wobei die vorher erwähnte monocyclische heteroaromatische Gruppe mit der vorher erwähnten Arylgruppe kondensiert ist oder mit der gleichen oder einer anderen vorher erwähnten monocyclischen heteroaromatischen Gruppe, z. B. Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazyl, Naphthylidinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl und dgl.
  • "Niedrigalkylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit der vorher erwähnten Niedrigalkylgruppe einfach substituiert ist, z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sec.-Butylamino, tert.-Butylamino und dgl.
  • "Diniedrigalkylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen der vorher erwähnten Niedrigalkylgruppen zweifach substituiert ist, z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Methylpropylamino, Diisopropylamino und dgl.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) beziehen sich auf die pharmazeutisch annehmbaren und üblichen Salze, z. B. Baseadditionssalze der Carboxylgruppe, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe hat, oder Säureadditionssalz der Aminogruppe oder einer basischen Heterocyclylgruppe, wenn die Verbindung eine Amino- oder basische Heterocyclylgruppe aufweist, und dgl.
  • Die vorher erwähnten Baseadditionssalze schließen Salze mit Alkalimetallen (z. B. Natrium, Kalium); Erdalkalimetallen (z. B. Calcium, Magnesium); Ammonium oder organischen Aminen (z. B. Trimethylarnin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Procain, N,N'-Dibenzylethylendiamin) und dgl. ein.
  • Die vorher erwähnten Säureadditionssalze schließen Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure), organischen Säuren (z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Trifluoressigsäure), Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, Isethionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure) und dgl. ein.
  • Die Ester der Verbindungen der Formel (I) beziehen sich z. B. auf pharmazeutisch annehmbare häufige Ester der Carboxylgruppe, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe hat, z. B. Ester mit Niedrigalkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl), Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, Phenethyl), Niedrigalkenylgruppen (z. B. Allyl, 2-Butenyl), Niedrigalkoxy(niedrig)alkylgruppen (z. B. Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl), Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylgruppen (z. B. Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Pivaloyloxyethyl), Niedrigalkoxycarbonyl(niedrig)alkylgruppen (z. B. Methoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl), Carboxy(niedrig)alkylgruppen (z. B. Carboxymethyl), Niedrigalkoxycarbonyloxy(niedrig)alkylgruppen (z. B. 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl), Carbamoyloxy(niedrig)alkylgruppen (z. B. Carbamoyloxymethyl), Phthalidylgruppe, (5-substituiertes 2-Oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (z. B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl) und dgl.
  • "Ein Mittel zur Verwendung zur Behandlung" bezieht sich auf ein Arzneimittel oder Medikament, das zur Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Krankheiten angewendet wird.
  • Um die vorher erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genauer zu offenbaren, werden die verschiedenen Symbole, die in der Formel (I) verwendet werden, genauer erläutert durch Verwendung bevorzugter Ausführungsformen.
  • Ar1 bedeutet Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Niedrigalkyl, Halogen(niedrigalkyl), Hydroxy(niedrigalkyl), Cycloniedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrigalkoxy), Niedrigalkylthio, Carboxyl, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2.
  • "Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Niedrigalkyl, Halogen(niedrigalkyl), Hydroxy(niedrigalkyl), Cycloniedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrigalkoxy), Niedrigalkylthio, Carboxyl, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2" bezieht sich auf unsubstituiertes vorher erwähntes Aryl oder vorher erwähntes Heteroaryl oder das vorher erwähnte Aryl oder vorher erwähnte Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten an substituierbaren willkürlichen Positionen aufweist. Der vorher erwähnte Substituent kann gleich oder verschieden sein, einen oder mehrere als zwei, bevorzugt ein oder zwei sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Niedrigalkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrig)alkoxy, Niedrigalkylthio, Carboxyl, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel: -Q-Ar2.
  • Ein Halogenatom als vorher erwähnter Substituent schließt Floratom, Chloratom und dgl. bevorzugt ein.
  • Niedrigalkyl als vorher erwähnter Substituent schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und dgl. bevorzugt ein.
  • Halogen(niedrig)alkyl als vorher erwähnter Substituent schließt Difluormethyl, Trifluormethyl und dgl. bevorzugt ein.
  • Hydroxy(niedrig)alkyl als vorher erwähnter Substituent schließt Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl und dgl. bevorzugt ein.
  • Cyclo(niedrig)alkyl als vorher erwähnter Substituent schließt Cyclopropyl, Cyclobutyl und dgl. bevorzugt ein.
  • Niedrigalkenyl als vorher erwähnter Substituent schließt Vinyl, 1-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl und dgl. bevorzugt ein.
  • Niedrigalkoxy als vorher erwähnter Substituent schließt Methoxy, Ethoxy und dgl. bevorzugt ein.
  • Halogen(niedrig)alkoxy als vorher erwähnter Substituent schließt Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und dgl. bevorzugt ein.
  • Niedrigalkylthio als vorher erwähnter Substituent schließt Methylthio, Ethylthio und dgl. bevorzugt ein.
  • Niedrigalkanoyl als vorher erwähnter Substituent schließt Acetyl, Propionyl und dgl. bevorzugt ein.
  • Niedrigalkoxycarbonyl als vorher erwähnter Substituent schließt Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dgl. bevorzugt ein.
  • Niedrigalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, als vorher erwähnter Substituent schließt 1-Oxotetramethylen und dgl. bevorzugt ein.
  • In einer Gruppe der Formel: -Q-Ar2 als vorher erwähnter Substituert bedeutet Ar2 Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Niedrigalkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrig)alkoxy, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoyl und Aryl; Q bedeutet eine Einfachbindung oder Carbonyl.
  • "Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Niedrigalkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrig)alkoxy, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoyl und Aryl" bezieht sich auf unsubstituiertes vorher erwähntes Aryl oder vorher erwähntes Heteroaryl oder vorher erwähntes Aryl oder vorher erwähntes Heteroaryl, das einen oder mehrere Substituenten an substituierbaren, willkürlichen Positionen aufweisen kann. Der vorher erwähnte Substituent kann gleich oder verschieden sein, es können ein oder nicht weniger als zwei sein, bevorzugt 1 oder 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Niedrigalkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrig)alkoxy, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoyl und Aryl.
  • Halogenatom als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Fluoratom, Chloratom und dgl. ein.
  • Niedrigalkyl als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und dgl. ein.
  • Halogen(niedrig)alkyl als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Difluormethyl, Trifluormethyl und dgl. ein.
  • Hydroxy(niedrig)alkyl als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl und dgl. ein.
  • Niedrigalkoxy als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Methoxy, Ethoxy und dgl. ein.
  • Halogen(niedrig)alkoxy als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und dgl. ein.
  • Niedrigalkylamino als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Methylamino, Ethylamino und dgl. ein.
  • Diniedrigalkylamino als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Dimethylamino, Diethylamino und dgl. ein.
  • Niedrigalkanoyl als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Acetyl, Propionyl und dgl. ein.
  • Aryl als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Phenyl und dgl. ein.
  • Der Substituent/die Substituenten von Ar2 schließen bevorzugt Halogen, Cyano, Niedrigalkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, Hydroxy, Halogen(niedrig)alkoxy und dgl. ein.
  • Aryl in Ar2 schließt bevorzugt Phenyl und dgl. ein und Heteroaryl schließt Imidazolyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Chinolyl und dgl. ein.
  • Demzufolge schließt eine Gruppe der Formel: -Q-Ar2 z. B. ein: Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Fluor-5-methylphenyl, 3-Fluormethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Fluor-5-methoxyphenyl, 3-Fluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 3-(2-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Imidazolyl, 1-Ethyl-2-imidazolyl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Ethyl-4-pyridyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 4-Benzo[b]furanyl, 5-Benzo[b]furanyl, 7-Benzo[b]furanyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 8-Chinolyl, Benzoyl, 2-Pyridylcarbonyl und dgl. und bevorzugt Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 3-(2-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Ethyl-2-imidazolyl, 2-Pyridyl, 7-Benzo[b]furanyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, Benzoyl, 2-Pyridylcarbonyl und dgl.
  • Der Substituent von Ar1 schließt bevorzugt Halogen, Niedrigalkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkylen gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und eine Gruppe der Formel -Q-Ar2 und dgl. ein.
  • Aryl in Ar1 schließt bevorzugt Phenyl und dgl. ein und Heteroaryl von Ar1 schließt Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl und dgl. ein.
  • Demzufolge schließt Ar1 z. B. ein: 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl; 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Acetylphenyl, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 4-Acetylphenyl, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl, 4-(1-Ethyl-2-imidazolyl)phenyl, 3-(2-Pyridyl)-phenyl, 3-(4-Pyridyl)phenyl, 4-(2-Pyridyl)phenyl, 4-(3-Pyridyl)phenyl, 4-(2-Ethyl-4-pyridyl)phenyl, 4-(4-Pyrmidinyl)phenyl, 4-Benzoylphenyl, 4-(2-Pyridylcarbonyl)phenyl, 1-Phenyl-3-pyrrolyl, 1-Phenyl-4-imidazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Fluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Fluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2,3-Difluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2,4-Difluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Chlorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Cyanophenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Cyanophenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-imidazolyl, 1-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-4-imidazolyl, 1-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-4-imidazolyl, 1-(3-Methoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Difluormetoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Pyridyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(5-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(7-Benzo[b]furanyl-4-imidazolyl, 1-(2-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(5-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(6-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(8-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-Phenyl-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-3-pyrazolyl, 1-Phenyl-4-pyrazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl, 1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl, 2-Methyl-5-phenyl-3-pyrazolyl, 5-(2-Pyridyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-Chinolyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Chinolyl)-3-pyrazolyl, 4-Phenyl- 2-thiazolyl, 5-Phenyl-2-thiazolyl, 5-(3-Chlorphenyl)-2-thiazolyl, 5-(4-Chlorphenyl)-2-thiazolyl, 5-(4-Methoxyphenyl)-2-thiazolyl, 5-(2-Pyridyl)-2-thiazolyl, 2-Phenyl-4-thiazolyl, 4-Phenyl-2-oxazolyl, 5-Phenyl-2-oxazolyl, 4-(2-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl, 4-(3-fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl, S-Phenyl-3-isoxazolyl, 3-Phenyl-5-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-isoxazolyl, 3-(3-Chlorphenyl)-5-isoxazolyl, 3-(4-Chlorphenyl)-5-isoxazolyl, 3-(2-Pyridyl)-5-isoxazolyl, 2-Phenyl-1,2,3-triazol-4-yl, 5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 5-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(3-Chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(2-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(2-Ethyl-4-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Phenyl-2-pyridyl, 6-Phenyl-3-pyridyl, 2-Phenyl-4-pyridyl, 5-(2-Pyridyl)-2-pyridyl, 5-Benzoyl-2-pyridyl, 6-Benzoyl-3-pyridyl, 5-Chlor-2-pyrazinyl, 5-(2-Methyl-1-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-Acetyl-2-pyrazinyl, 5-Propionyl-2-pyrazinyl, 5-Phenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(1,2,4-Thiadiazol-5-yl)-2-pyrazinyl, 5-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-2-pyrazinyl, 5-(2-Pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-(3-Pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-(5-Pyrimidinyl)-2-pyrazinyl, 5-(3-Chinolyl)-2-pyrazinyl, 5-Benzoyl-2-pyrazinyl, 5-(2-Pyridylcarbonyl)-2-pyrazinyl, 5-Acetyl-2-pyrimidinyl, 5-Acetyl-3-methyl-2-pyrimidinyl, 4-Phenyl-2-pyrimidinyl, 5-Phenyl-2-pyrimidinyl, 6-Phenyl-4-pyrimidinyl, 2-Phenyl-5-pyrimidinyl, 5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluor-5-methylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 6-Phenyl-3-pyridazinyl, 6-Phenyl-1,2,4-triazin-3-yl, 5-Chlor-2-benzoxazolyl, 5-Fluor-2-benzothiazolyl, 4-Methyl-2-benzothiazolyl, 2-Methyl-5-benzothiazolyl, 4-Methoxy-2-benzothiazolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Methyl-2-chinolyl, 2-Methyl-6-chinolyl, 6-Chlor-2-chinoxalinyl, Pyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Chlorpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Methylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Difluormethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Acetylpyrido[3,2-b]-pyridin-2-yl und dgl., bevorzugt 3,4-Dichlorphenyl, 4-Acetylphenyl, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl, 4-(1-Ethyl-2-imidazolyl)phenyl, 4-Benzoylphenyl, 4-(2-Pyridylcarbonyl)phenyl, 1-Phenyl-3-pyrrolyl, 1-Phenyl-4-imidazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Chlorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl, 1-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-4-imidazolyl, 1-(3-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(7-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-Phenyl-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-3-pyrazolyl, 1-Phenyl-4-pyrazolyl, 1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazonyl, 1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-Chlorphenyl)-3-pyrazonyl, 5-(3-Chinolyl)-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-2-thiazolyl, 3-Phenyl-5-isoxazolyl, 5-(2-Methyl-1-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-Phenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(2-Pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-Benzoyl-2-pyrazinyl, 5-Phenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-Chlor-2-benzoxazolyl, 4-Methyl-2-benzothiazolyl, 7-Methyl-2-chinolyl, 7-Trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl und dgl., insbesondere 1-Phenyl-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-Phenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 7-Trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl und dgl.
    n bedeutet 0 oder 1, 0 ist bevorzugt.
    T, U, V und W bedeuten unabhängig ein Stickstoffatom oder Methin, das einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy und Niedrigalkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten.
  • "Methin, das einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy und Niedrigalkoxy" bezieht sich auf unsubstituiertes Methin oder Methin mit einem Substituenten, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy und Niedrigalkoxy ausgewählt sein kann.
  • Halogenatom als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Fhoratom, Chloratom und dgl. ein.
  • Niedrigalkyl als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Methyl, Ethyl und dgl. ein.
  • Niedrigalkoxy als vorher erwähnter Substituent schließt bevorzugt Methoxy, Ethoxy und dgl. ein.
  • Der vorher erwähnte Substituent schließt bevorzugt Halogen und dgl. ein.
  • Die bevorzugte Form von T, U, V und W schließt z. B. T, U, V und W ein, die unabhängig Methin sind gegebenenfalls mit dem vorher erwähnten Substituenten, bevorzugt Halogen oder dass einer der Gruppen T, U, V und W ein Stickstoffatom ist.
    X bedeutet Methin oder Stickstoff.
    Y bedeutet Imino, das mit Niedrigalkyl oder Sauerstoff substituiert sein kann.
  • "Imino, das mit Niedrigalkyl substituiert sein kann" bedeutet unsubstituiertes Imino oder Imino substituiert mit Niedrigalkyl.
  • Das vorher erwähnte Niedrigalkyl schließt bevorzugt Methyl, Ethyl und dgl. ein.
  • Y ist bevorzugt unsubstituiertes Imino oder Sauerstoff, insbesondere Sauerstoff.
  • Genauer schließt eine Gruppe der Formel (15):
    Figure 00110001
    eine Gruppe der Formel (16):
    Figure 00120001
    und dgl. ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a):
    Figure 00120002
    worin R1 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, Ar1 die vorher erwähnte Bedeutung hat oder Verbindungen der allgemeinen Formel (I-b):
    Figure 00130001
    worin Ar1, T, U, V und W die vorher erwähnten Bedeutungen haben.
  • Im Hinblick auf die durch die allgemeine Formel (I-a) dargestellte Verbindung sind bevorzugte Verbindungen z. B. die Verbindungen, worin die Arylgruppe in Ar1 Phenyl ist oder die Heteroarylgruppe in Ar1 Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Chinolyl oder Pyrido[3,2-b]pyridyl ist.
  • Im Hinblick auf die durch die allgemeine Formel (I-b) dargestellte Verbindung sind bevorzugte Verbindungen z. B. die Verbindungen, worin die Arylgruppe in Ar1 Phenyl ist oder die Heteroarylgruppe in Ar1 Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder 1,2,4-Triazinyl ist.
  • Weiterhin sind im Hinblick auf die durch die allgemeine Formel (I-b) dargestellte Verbindung die bevorzugten Verbindungen z. B. die Verbindungen, worin einer der Reste T, U, V und W ein Stickstoffatom ist und die bevorzugteren Verbindungen sind z. B. die Verbindungen, worin V ein Stickstoffatom ist und T, U ebenso wie W eine unsubstituierte Methingruppe ist.
  • Verbindungen dieser Erfindung können Stereoisomere, wie optische Isomere, Diastereoisomere und geometrische Isomere oder Tautomere abhängig von der Art der Substituenten einschließen. Verbindungen der Erfindung schließen alle Stereoisomere, Tautomere und deren Mischungen ein.
  • Z. B. schließen Verbindungen der allgemeinen Formel (I-b) Stereoisomere ein, wie die trans-Form-Verbindung der allgemeinen Formel (I-1b):
    Figure 00140001
    und die Verbindung in der cis-Form der allgemeinen Formel (I-2b)
    Figure 00140002
  • Die trans-Form ist bevorzugt.
  • Im Schutzbereich der Erfindung enthalten sind auch Polymorphe, Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die spezifische Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, ist z. B.:
    N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(7-Methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(4-Benzoylphenyl)-2-methyl-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(4-Benzoylphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(4-Acetylphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-3-oxo-N-[1-(2-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro(isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-N-[5-(2-methyl-1-propenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-3-oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[1-(7-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[1-(3-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-3-oxo-N-[4-(2-pyridylcarbonyl)phenyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[1-(3-Chlorphenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-thiazolyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-N-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(5-Chlor-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(7-Methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-(5-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[5-(4-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-[5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-[5-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[5-(3-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(7-Difluormethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-{1-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-4-imidazolyl}-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[4-(1-Ethyl-2-imidazolyl)phenyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[1-(3-Methoxyphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    6-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    6-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    5-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    5-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(4-Benzoylphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-(5-Benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-3'-Oxo-N-(1-phenyl-4-imidazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-N-[ 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-3-pvrazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-N-(4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl)-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-3'-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-N-[1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    N-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    4-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    7-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 6-Ethyl-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    6-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(4-phenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-(5-(3-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Fluor-5-methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'carboxamid,
    trans-N-[4-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan)-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl)-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-[2-phenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrrolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid oder
    trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid.
  • Unter diesen Verbindungen ist die bevorzugte Verbindung z. B.:
    3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    3-Oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid,
    trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-3'-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid oder
    trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Folgenden erläutert.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen (I) können z. B. synthetisiert werden mit den folgenden Verfahren zur Herstellung oder Verfahren, die in den Beispielen gezeigt sind, aber diese Ausführungsformen sollen das Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen (I) nicht beschränken.
  • Herstellungsverfahren 1
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
    Figure 00180001
    worin
    Ar1p Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Niedrigalkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrig)alkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, einer Gruppe der Formel: -Qp-Ar2p und einer gegebenenfalls geschützten Niedrigalkylengruppe, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, Hydroxy(niedrig)alkyl- oder Carboxylgruppe;
    Ar2p Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Niedrigalkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Niedrigalkoxy, Halogen(niedrig)alkoxy, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoyl, Aryl und einer gegebenenfalls geschützten Hydroxy(niedrig)alkyl-, Hydroxy- oder Niedrigalkylaminogruppe;
    Ar3 Phenyl bedeutet, das mit Halogen oder Nitro substituiert sein kann;
    Qp eine Einfachbindung oder gegebenenfalls geschütztes Carbonyl bedeutet;
    wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00190001
    umgesetzt, worin n, t, u, v, w und Y die gleichen Bedeutungen wie oben erwähnt haben, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV-1) bereitzustellen:
    Figure 00190002
    worin Ar1p, n, t, u, v, w und Y die gleichen Bedeutungen wie oben erwähnt haben; gegebenenfalls gefolgt von einer Eliminierung einer Schutzgruppe, was eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1):
    Figure 00200001
    ergibt, worin Ar1, n, T, U, V, W und Y die gleichen Bedeutungen wie oben erwähnt haben.
  • Dieses Herstellungsverfahren bezieht sich auf das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X Stickstoff ist, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1).
  • Wenn ein Reaktant eine Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Oxo-, Carbonyl- oder ähnliche Gruppe aufweist, die nicht an der Reaktion teilnimmt, kann die Reaktion durchgeführt werden, nachdem die Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Oxo-, Carbonyl- oder ähnliche Gruppe mit einer Aminoschutzgruppe, Hydroxyschutzgruppe, Carboxylschutzgruppe oder Oxo- oder Carbonylschutzgruppe geschützt wurde und anschließend nach Abschluss der Reaktion diese wieder abgespalten wird.
  • "Aminoschutzgruppe" schließt Aralkyl (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl); Niedrigalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl); Benzoyl; Arylalkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl); Niedrigalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl); Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl); Niedrigalkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl) und dgl., insbesondere Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl. ein.
  • "Hydroxyschutzgruppe" schließt Niedrigalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl); Niedrigalkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl); Niedrigalkoxymethyl (z. B. Methoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl); Tetrahydropyranyl; Trimethylsilylethoxymethyl; Aralkyl (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, 2,3-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl); Acyl (z. B. Formyl, Acetyl) und dgl., insbesondere Methyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Trityl, Trimethylsilylethoxymethyl, tert.-Butyldimethyisilyl, Acetyl und dgl. ein.
  • "Carboxyschutzgruppe" schließt Niedrigalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl); Niedrighalogenalkyl (z. B. 2,2,2-Trichlorethyl); Niedrigalkenyl (z. B. 2-Propenyl); Aralkyl (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl) und dgl., insbesondere Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, 2-Propenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl und dgl. ein.
  • "Oxo- oder Carbonylschutzgruppe" schließt Acetal oder Ketal (z. B. Ethylenketal, Trimethylenketal, Dimethylketal) und dgl. ein.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird gewöhnlich durchgeführt, indem ein Äquivalent bis überschüssige Mol, bevorzugt ein Äquivalent bis 1,5 Mol der Verbindung (III) bezogen auf 1 Mol der Verbindung (II) angewendet wird.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und als inertes Lösungsmittel wird z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder die Mischung und dgl. bevorzugt angewendet.
  • Die vorher erwähnte Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, einschließlich organischer Basen (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin) oder anorganischer Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) und dgl.
  • Die Menge der vorher erwähnten angewendeten Base ist gewöhnlich ein Äquivalent bis überschüssige Mol, bevorzugt 1 bis 5 Mol bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (II).
  • Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich –30 bis 200°C, bevorzugt 20 bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist gewöhnlich 5 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Am Schluss der Reaktion wird das rohe Produkt einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-1) durch gewöhnliche Behandlung erhalten. Die so erhaltene Verbindung (IV-1) wird durch eine übliche Methode gereinigt oder nicht gereinigt, je nach Bedarf, gefolgt von einer fakultativen Kombination einer Eliminierungsreaktion der Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Oxo- und Carbonylschutzgruppe, was eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1) ergibt.
  • Die Eliminierung von Schutzgruppen kann durchgeführt werden abhängig von der Art der erwähnten Schutzgruppe, der Stabilität einer gewünschten Verbindung (I-1) usw., z. B. auf die in der Literatur beschriebene Art und Weise [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)] oder in ähnlicher Weise, z. B. durch Solvolyse unter Verwendung von Säure oder Base, d. h. z. B. 0,01 Mol bis zu einem großen Überschuss an Säure, bevorzugt Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder dgl. oder einem Moläquivalent bis zu einem großen Überschuss einer Base, bevorzugt Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder dgl.; durch chemische Reduktion unter Verwendung eines metallischen Hydridkomplexes oder dgl. oder katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators, Raney-Nickel-Katalysators oder dgl.
  • Herstellungsverfahren 2
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) Ar1p--NH2 (V)worin Ar1p die gleiche Bedeutung wie vorher erwähnt hat, wird mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00220001
    umgesetzt, worin n, t, u, v, w und Y die gleichen Bedeutungen wie vorher erwähnt haben oder einem reaktiven Derivat davon, was eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV-2):
    Figure 00220002
    liefert, worin Ar1p, n, t, u, v, w und Y die gleichen Bedeutungen wie vorher erwähnt haben, gegebenenfalls gefolgt von einer Eliminierung einer Schutzgruppe, was eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-2) ergibt:
    Figure 00220003
    worin Ar1, n, T, U, V, W und Y die gleichen Bedeutungen wie vorher erwähnt haben.
  • Dieses Herstellungsverfahren bezieht sich auf das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X Methin ist, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-2).
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) und einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) wird gewöhnlich durchgeführt, indem 0,5 Mol bis überschüssige Mole, bevorzugt 1 Mol bis 1,5 Mol Carbonsäure (VI) bezogen auf 1 Mol Verbindung (V) angewendet werden.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und bevorzugte Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon und dgl. ein.
  • Die vorher erwähnte Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchgeführt, z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat, Bromtris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, Diphenylphosphorylazid, 1,1'-Carbonyldiimidazol oder dgl.
  • Das vorher erwähnte Kondensationsmittel wird gewöhnlich mit 1 Mol bis überschüssigen Molen angewendet, bevorzugt 1 Mol bis 1,5 Mole, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VI).
  • Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich –50 bis 100°C, bevorzugt –20 bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit ist gewöhnlich 30 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 1 bis 24 Stunden.
  • Eine Verbindung der Formel (I-2) wird auch hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure (VI) statt mit der Carbonsäure (VI) umgesetzt wird.
  • Die reaktiven Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) schließen Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, aktivierte Ester, aktivierte Amide und dgl. ein.
  • Die Säurehalogenide der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) können erhalten werden, indem eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) mit einem Halogenierungsmittel gemäß der üblichen Methode umgesetzt wird. Ein Halogenierungsmittel schließt Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Oxalylchlorid, Phosgen und dgl. ein.
  • Die gemischten Säureanhydride der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) können erhalten werden, indem eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) mit Alkylchlorcarbonat (z. B. Ethylchlorcarbonat); aliphatischem Carbonsäurechlorid (z. B. Pivaloylchlorid) und dgl. gemäß üblicher Methode umgesetzt wird.
  • Die aktivierten Ester der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) können erhalten werden, indem eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) mit einer N-Hydroxyverbindung (z. B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol); einer Phenolverbindung (z. B. 4-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol) oder dgl. in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid) gemäß der üblichen Methode umgesetzt wird.
  • Die aktivierten Amide der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) können erhalten werden, indem eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) z. B. mit 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Carbonylbis-(2-methylimidazol), oder dgl. gemäß der üblichen Methode umgesetzt wird.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) und einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) wird gewöhnlich durchgeführt, indem 0,5 Mol bis überschüssige Mol angewendet werden, bevorzugt 1 bis 1,5 Mol des reaktiven Derivats der Carbonsäure (VI) bezogen auf 1 Mol der Verbindung (V).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und bevorzugte Beispiele für das inerte Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon und dgl. ein.
  • Die vorher erwähnte Reaktion schreitet ohne Basen fort, es ist aber bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart von Basen durchzuführen, um die Reaktion glatt ablaufen zu lassen.
  • Die vorher erwähnten Basen schließen organische Basen (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin) oder anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat) und dgl. ein.
  • Es ist bevorzugt, 1 Mol bis überschüssige Mol der vorher erwähnten Base bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) anzuwenden. Wenn die vorher erwähnte Base flüssig ist, kann die vorher erwähnte Base auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen –50 und 100°C, bevorzugt –20 bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit ist gewöhnlich 5 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-2) kann hergestellt werden, indem eine Reaktionsmischung in üblicher Weise nach Abspaltung der Schutzgruppen behandelt wird, wenn das Produkt eine Schutzgruppe am Ende der Reaktion aufwies, oder durch Behandlung der Mischung direkt auf übliche Weise, wenn keine Schutzgruppe vorhanden ist.
  • Die Eliminierung der Schutzgruppen und die Nachbehandlung und dgl. können mit der in dem vorhergehenden Produktionsverfahren 1 beschriebenen Methode durchgeführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I-1) oder (I-2) können leicht mit üblichen Abtrenntechniken isoliert und gereinigt werden, z. B. Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder/und dgl.
  • Diese Verbindungen können in die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester mit üblichen Methoden umgewandelt werden, andererseits kann die Umwandlung der Salze oder Ester in freie Verbindungen gemäß üblichen Methoden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III), (V) oder (VI) sind im Handel erhältlich oder werden mit den in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt [Japanische Patentanmeldung, nicht geprüft, Veröffentlichung Nr. 94/263737-A, U.S.-Patent Nr. 3301857, J. Org. Chem. 40: 1427 (1975), Internationale Patentschrift WO95/28389 oder dgl.] oder mit dazu analogen Methoden oder den unten gezeigten Methoden oder den in den Beispielen gezeigten Methoden, gegebenenfalls in Kombination. Herstellungsverfahren A
    Figure 00250001
    worin L1 Halogen bedeutet; Ar1p und Ar3 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben.
  • Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II). Die Verbindung (II) wird hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß diesem Verfahren umgesetzt wird.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung (V) und einer Verbindung 1 wird gewöhnlich durchgeführt, indem 0,5 Mol bis überschüssige Mol, bevorzugt 1 Äquivalent bis 1,5 Mol der Verbindung 1 bezogen auf ein Mol der Verbindung (V) angewendet werden.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und bevorzugte Beispiele für das inerte Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylether, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder eine Mischung davon und dgl. ein.
  • Es ist bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart von Basen durchzuführen. Die vorher erwähnten Basen schließen organische Basen (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminpyridin) oder anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat) und dgl. ein.
  • Es ist bevorzugt, 1 Äquivalent bis überschüssige Mol der vorher erwähnten Base bezogen auf 1 Mol der Verbindung (V) anzuwenden. Wenn die vorher erwähnte Base flüssig ist, kann diese Base auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich –78 bis 100°C, bevorzugt –20 bis 50°C.
  • Die Reaktionszeit ist gewöhnlich 5 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind im Handel erhältlich oder werden mit einer üblichen Methode, den in den Beispielen beschriebenen Methoden oder ähnlichen Methoden, gegebenenfalls in Kombination, hergestellt. Herstellungsverfahren B
    Figure 00260001
    worin P1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, R10 Wasserstoff, Nitro, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy bedeutet; L1, t, u, v und w die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben.
  • Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III-1). Die Verbindung (III-1) kann mit dem vorliegenden Verfahren so hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 einer dehydrierenden Kondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 unterzogen wird, was eine Verbindung der allgemeinen Formel ergibt, die der Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 in Gegenwart einer Base unterzogen wird, was eine Verbindung der allgemeinen Formel 6 liefert und dann wird die Verbindung 6 mit einer intramolekularen Heck-Reaktion cyclisiert, was eine Verbindung der allgemeinen Formel 7 ergibt, und dann wird die Verbindung 7 einer Reduktion unterzogen, gegebenenfalls gefolgt von der Eliminierung der Aminoschutzgruppe P1.
  • Die Aminoschutzgruppe P1 schließt die Aminoschutzgruppen, die bei dem vorher erwähnten Herstellungsverfahren 1 beschrieben wurden, ein.
  • Eine Stufe zur Herstellung von Verbindung durch dehydrierende Kondensation der Verbindung 2 mit Verbindung 3 wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. Benzol, Toluol oder dgl.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt eines verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Eine Stufe zur Herstellung der Verbindung 6 aus Verbindung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0°C bis zum Siedepunkt eines verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Die so genannte intramolekulare Heck-Reaktion, die auf diesem Gebiet der organischen Chemie wohl bekannt ist, kann für die Stufe zur Herstellung von Verbindung 7 aus Verbindung 6 angewendet werden.
  • Die vorher erwähnte Stufe wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (z. B. Palladiumacetat, Palladiumchlorid), Phosphinliganden (z. B. Triphenylphosphin, Tri-2-furylphosphin) und einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Triethylamin), und gegebenenfalls von Additiven (z. B. Tetraethylammoniumchlorid) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt Raumtemperatur bis zum Siedepunkt eines in der Reaktion verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Als Verfahren zur Reduktion in der Stufe zur Herstellung der Verbindung (III-1) aus Verbindung 7 ist z. B. eine katalytische Reduktion bevorzugt.
  • Die katalytische Reduktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Essigsäure) in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff bei 1 bis 50 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt eines verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Zum Abschluss der Reaktion kann, wenn ein Reaktionsprodukt eine Schutzgruppe aufweist, Verbindung (III-1) hergestellt werden durch Eliminierung der Schutzgruppe.
  • Die Eliminierung einer Schutzgruppe kann gemäß der im vorher erwähnten Herstellungsverfahren 1 beschriebenen Methode durchgeführt werden.
  • Diese Stufe kann auch durchgeführt werden durch Eliminierung der Schutzgruppe von Verbindung 7 gefolgt von der Reduktion der entstehenden Verbindung.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel 2, 3 oder 5 sind im Handel erhältlich oder können mit üblichen Methoden, den in den Beispielen gezeigten Methoden oder ähnlichen Methoden hergestellt werden, gegebenenfalls in Kombination. Herstellungsverfahren C
    Figure 00280001
    worin
    L2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    Ph Phenyl bedeutet;
    Y1 Sauerstoff oder mit Niedrigalkyl oder Aryl substituiertes Imino bedeutet;
    t, u, v und w die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben.
  • Dieses Herstellungsverfahren bezieht sich auf das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI-1). Die in der allgemeinen Formel (VI-1) dargestellte Verbindung ist eine neue Verbindung, die in der Literatur nicht offenbart ist. Die Verbindung kann mit dem vorliegenden Herstellungsverfahren hergestellt werden, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel 8 wird einer Lithiierung, Reaktion mit Verbindung 9 und Lactonisierung mit einer Säure und anschließend einer Deketalierung unterzogen, was eine Verbindung der allgemeinen Formel 10 liefert; 1) eine Methylengruppe wird in die Verbindung 10 eingeführt, woran sich eine Hydroborierung anschließt, was eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 ergibt und diese Verbindung wird einer Oxidationsreaktion unterzogen oder 2) die Verbindung 10 wird reduziert, was eine Verbindung der allgemeinen Formel 12 ergibt, bei der eine Abgangsgruppe eingeführt wird und dann eine Cyanisierung durchgeführt wird, was eine Verbindung der allgemeinen Formel 13 ergibt, gefolgt von der Hydrolyse der Verbindung 13 an der Cyanogruppe.
  • Die Lithiierung in der Stufe zur Herstellung der Verbindung 10 aus Verbindung 8 wird gewöhnlich durchgeführt, indem auf Verbindung 8 ein organisches Lithiumreagenz (z. B. n-Butyllithium, Lithium-2,2,6,6-Tetramethylpiperidid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether) einwirken gelassen wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich –120 bis 0°C, bevorzugt –100 bis –50°C und die Reaktionszeit ist bevorzugt 1 Stunde bis Stunden.
  • Die Reaktion zwischen der entstehenden Lithioart und einem Keton der allgemeinen Formel 9 wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt –100°C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeit ist bevorzugt 10 Minuten bis 2 Stunden.
  • Die entstehende Verbindung kann lactonisiert werden durch Behandlung mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure).
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden.
  • Verbindung 10 kann hergestellt werden, indem die entstehende Lactonart einer Deketalierung gemäß üblichen Methoden unterzogen wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 50°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 1 bis 24 Stunden.
  • Die zur Umwandlung der Oxogruppe in die Hydroymethylgruppe verwendete Methode, die auf dem Gebiet der organischen Chemie wohl bekannt ist, kann für die Stufe zur Herstellung von Verbindung 11 aus Verbindung 10 angewendet werden und die Stufe wird gewöhnlich durchgeführt, indem Verbindung 10 z. B. mit Methylentriphenylphosphoran umgesetzt wird, um eine Methylengruppe einzuführen, gefolgt von einer Hydroborierung in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid).
  • In beiden Stufen zur Einführung der Methylengruppe und zur Hydroborierung ist die Reaktionstemperatur bevorzugt 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden.
  • Das zur Oxidation der Hydroxymethylgruppe zu einer Carboxylgruppe verwendete Verfahren, das auf dem Gebiet der organischen Chemie wohl bekannt ist, kann für die Stufe zur Herstellung der Verbindung (VI-1) aus Verbindung 11 angewendet werden und die Stufe wird gewöhnlich durchgeführt, indem ein Oxidationsmittel, wie Natriumperiodat und eine katalytische Menge Rutheniumchlorid in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid) verwendet wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden.
  • Das zur Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe verwendete Verfahren, das auf dem Gebiet der organischen Chemie wohl bekannt ist, kann für die Stufe angewendet werden zur Herstellung der Verbindung 12 aus Verbindung 10 und die Stufe wird gewöhnlich durchgeführt, indem man ein Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon) angewendet wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt –20 bis 50°C und die Reaktionszeit ist bevorzugt 10 Minuten bis Stunden.
  • Die zur Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine Cyanogruppe verwendete Methode, die auf dem Gebiet der organischen Chemie wohl bekannt ist, kann für die Stufen angewendet werden zur Herstellung der Verbindung 13 aus Verbindung 12 und die Stufe wird gewöhnlich durchgeführt, indem Verbindung 12 z. B. mit Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dgl. umgesetzt wird, um die Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe umzuwandeln in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, Pyridin), gefolgt von der Reaktion der entstehenden Verbindung mit einem Cyanid (z. B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Tetraethylammoniumcyanid, Tetrabutylammoniumcyanid).
  • Die Stufe der Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt –20°C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeit ist bevorzugt 10 Minuten bis 8 Stunden.
  • Die Stufe zur Reaktion mit einem Cyanid wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Tetra-hydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 50°C bis 120°C und die Reaktionszeit ist bevorzugt 2 bis 24 Stunden.
  • Die Hydrolyse der Cyanogruppe, die auf dem Gebiet der organischen Chemie wohl bekannt ist, kann für die Stufe zur Herstellung der Verbindung (VI-1) durch Hydrolyse der Cyanogruppe der Verbindung 13 durchgeführt werden und die Stufe wird gewöhnlich ausgeführt, indem eine Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure) oder eine Base (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid) in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder eine Mischung davon) angewendet wird.
  • Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 50°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit ist bevorzugt 1 bis8 Stunden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VI-1) haben zwei Arten von Stereoisomeren, die durch die allgemeinen Formeln (VI-1-a) oder (VI-1-b) dargestellt werden:
    Figure 00310001
    worin t, u, v und w die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben.
  • Diese Stereoisomeren können aus der Mischung durch eine übliche Methode, wie Chromatographie, fraktionierte Kristallisation und dgl. getrennt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VI-1-a) oder (VI-1-b) können hergestellt werden, indem ein Zwischenprodukt verwendet wird, das erhalten wird durch Trennung der Stereoisomeren der allgemeinen Verbindung 11, 12 oder 13.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel 8 oder 9 sind im Handel erhältlich oder werden mit üblichen Methoden, den in den Beispielen beschriebenen Methoden oder ähnlichen Methoden, gegebenenfalls in Kombination, hergestellt.
  • Der Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel wird gezeigt, indem die NPYantagonistische Aktivität beschrieben wird, z. B. in den folgenden pharmakologischen Tests.
  • Pharmakologischer Test 1 (NPY-Bindungshemmtest)
  • Eine cDNA-Sequenz, die menschlichen NPY-Y5-Rezeptor codiert [Internationale Patentschrift Nr. WO96/16542] wurde in Expressionsvektoren pcDNA3, pRc/RSV (hergestellt von Invitrogen Inc.) und pCI-neo (hergestellt von Promega Inc.) kloniert. Die erhaltenen Expressionsvektoren wurden in Wirtszellen (COS-7, CHO und LM(tk-) (American Type Culture Collection) durch kationische Lipidmethode [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84: 7413 (1987)] transfiziert, was Expressionszellen für den NPY-Y5-Rezeptor ergibt.
  • Eine Membranprobe, die aus Zellen hergestellt wurde, die NPY-Y5-Rezeptor exprimierten, wurde zusammen mit einer Testverbindung und [125I]-PeptidYY (NEN) (20.000 cpm) in einem Testpuffer (25 mM Tris-Puffer, pH 7,4, der 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 0,1% Bacitracin und 0,5% Rinderserumalbumin enthielt) bei 25°C 2 Stunden lang inkubiert, dann durch ein Glasfilter GF/C filtriert und mit 5 mM Tris-Puffer (pH 7,4), der 0,3% BSA enthielt, gewaschen. Die Radioaktivität des Filterkuchens auf dem Glasfilter wurde gemessen. Die nicht spezifische Bindung wurde gemessen in Gegenwart von 1 μM PeptidYY und eine 50%igen Hemmkonzentration (IC50) der Testverbindung in Bezug auf die spezifische PeptidYY-Bindung wurde bestimmt [Endocrinology, 131: 2090 (1992)]. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Tabelle 1 Hemmende Aktivität auf die NPY-Rezeptorbindung
    Figure 00320001
  • Wie oben gezeigt, hemmten Verbindungen der Erfindung die PeptidYY-(NPY-Homolog)-Bindung an NPY-Y5-Rezeptoren stark.
  • Pharmakologischer Test 2 (Antagonistische Wirkung auf bPP-induziertes Fütterungsverhalten)
  • Eine Leitkanüle (äußerer Durchmesser 0,8 mm, innerer Durchmesser 0,5 mm, Länge 10 mm) wurde stereotaxisch in das rechte laterale Ventrikel von männlichen SD-Ratten (7 bis 8 Wochen alt, 200 bis 300 g), die mit Pentobarbital anästhesiert worden waren (einzelne intraperitoneale Verabreichung von 50 mg/kg) eingesetzt und mit Dentalharz fixiert. Die Spitze der Kanüle wurde 0,9 mm hinter dem Scheitel angeordnet, 1,2 mm rechts von der Mittellinie und in 1,5 mm Tiefe von der Gehirnoberfläche, sodass dann, wenn die Injektionsnadel in die Leitkanüle eingesetzt wurde, die Nadel 2 mm über die Spitze der Leitkanüle hinausragte und das Lateralventrikel erreichte. Nach etwa 1 Woche der Rekonvaleszenz wurde Pankreaspolypeptid vom Rind (bPP, 5 μg/10 μl/Kopf, 0,01 M, pH 7,4 phosphatgepufferte Kochsalzlösung, die 0,05% Rinderserumalbumin enthielt) in das Lateralventrikel injiziert. Eine Testverbindung, in wässriger 0,5% Methylcellulose suspendiert, wurde oral 2 Stunden vor der Verabreichung von bPP verabreicht und der Futterverbrauch wurde 2 Stunden nach der Verabreichung von bPP gemessen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen hemmten den Anstieg des Futterverbrauchs, der durch bPP (NPY-Homolog), das in das laterale Ventrikel verabreicht wurde, induziert wird, erheblich.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral oder parenteral verabreicht werden und können in einer Form formuliert werden, die für die Verabreichung geeignet ist, um ein Mittel zur Verwendung zur Behandlung verschiedener Krankheiten, die mit NPY in Beziehung stehen, zu schaffen, was z. B. kardiovaskuläre Leiden (z. B. Bluthochdruck, Nephropathie, Herzkrankheit, Gefäßspasmen, Arteriosklerose), Leiden des zentralen Nervensystems (z. B. Bulimie, Depression, Angst, Krämpfe, Epilepsie, Demenz, Schmerzen, Alkoholismus, Drogenentzug), metabolische Krankheiten (z. B. Fettsucht, Diabetes, Hormonanomalität, Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie), sexuelle und reproduktive Funktionsstörungen, gastrointestinale Motilitätsstörungen, Atemwegsleiden, Entzündung oder Glaukom und dgl. einschließt, bevorzugt Bulimie, Fettsucht, Diabetes und dgl. Bei der klini schen Verwendung können erfindungsgemäße Verbindungen verabreicht werden, nachdem sie zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven zu einem geeigneten Präparat gemäß der Verabreichungsart formuliert wurden. Im Hinblick auf die Additive sind solche, die gewöhnlich auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung verwendet werden, geeignet, z. B. Gelatine, Lactose, Saccharose, Titanoxid, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxpropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, Vaseline, Magnesiummetasilicataluminat, wasserfreies Calciumphosphat, Citronensäure, Natriumcitrat, Hydroxypropylcellulose, Sorbit, Sorbitanfettsäureester, Polysorbat, Saccharosefettsäureester, Polyoxyethylen, hydriertes Rizinusöl, Polyvinylpynolidon, Magnesiumstearat, leichtes Kieselsäureanhydrid, Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol, Gummi arabicum, Propylenglycol, Polyalkylenglycol, Cyclodextrin oder Hydroxypropylcyclodextrin.
  • Eine Mischung der Additive kann in Form von festen Präparaten (z. B. Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulver, Zäpfchen) oder flüssigen Präparaten (z. B. Sirupe, Elixiere, Injektionen) formuliert werden. Solche Präparate können mit auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannten Techniken formuliert werden. Flüssige Präparate können in Form von Präparaten sein, die in Wasser oder anderen geeigneten Medien gelöst oder suspendiert sind, und insbesondere injizierbare Präparate können in physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung, nach Bedarf, gelöst oder suspendiert sein, gegebenenfalls zusammen mit einem Puffer und einem Konservierungsmittel.
  • Solche Präparate können 0,1 bis 100 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 60 Gew.-% der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten und können auch therapeutisch wirksame andere Verbindungen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden, die geeignet sind zur Behandlung von metabolischen und/oder Essstörungen. Die einzelnen Komponenten solcher Kombinationen können getrennt zu verschiedenen Zeitpunkten im Verlauf der Therapie oder gleichzeitig in verteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung ist daher so zu verstehen, dass sie alle Verabreichungspläne der gleichzeitigen oder alternierenden Behandlung umfasst und der Ausdruck "Verabreichen" ist entsprechend zu interpretieren. Es versteht sich, dass der Schutzbereich für Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Mitteln, die zur Behandlung von metabolischen und/oder Essstörungen geeignet sind, im Prinzip jede Kombination mit irgendeiner pharmazeutischen Zusammensetzung einschließt, die geeignet ist zur Behandlung von metabolischen und/oder Essstörungen.
  • Wenn erfindungsgemäße Verbindungen klinisch verwendet werden, kann die Dosis und Häufigkeit der Dosierung variiert werden abhängig von Geschlecht, Alter, Körpergewicht, dem Grad der Symptome und der Art und dem Bereich der gewünschten Behandlungswirkungen. Eine tägliche Dosis für einen Erwachsenen ist 0,01 bis 100 mg/kg, bevorzugt 0,03 bis 3 mg/kg oral oder 0,001 bis 10 mg/kg, bevorzugt 0,001 bis 0,1 mg/kg parenteral, bevorzugt in einer einzelnen Dosis oder in verteilten Dosen.
  • Ein normaler erfahrener Arzt, Tierarzt oder Kliniker kann leicht die wirksame Menge des Arzneimittels, die erforderlich ist, um das Fortschreiten des Zustandes zu verhindern, ihm entgegenzuwirken oder es zu stoppen, bestimmen und vorschreiben.
  • Beste Durchführungsform der Erfindung
  • Die folgenden Beispiele werden angegeben, damit die vorliegende Erfindung konkreter erläutert werden kann, sie sollten aber nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend angesehen werden.
  • Wenn nicht anders angegeben, wurde der Schmelzpunkt mit einem MP-S3-Modell (hergestellt von Yanagimoto Seisakusho) gemessen und ist in dieser Beschreibung ohne Korrektur angegeben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-(4-Benzoylphenyl -3-oxospiro[isoindolin-1 4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • (1) Herstellung von N-Benzyl-N-(1-tert -butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2 iodbenzamid
  • Eine Mischung von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (1,11 g) und Benzylamin (597 mg) gelöst in Toluol (20 ml) wurde 3 Stunden lang bei 100°C gerührt und dann eingeengt. Toluol (30 ml), o-Iodbenzoylchlorid (1,13 g) und Triethylamin (0,70 g) werden zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mir Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt, was die genannte Verbindung ergab (2,44 g).
  • (2) Herstellung von 2-Benzol-1'-tert -butoxycarbonyl-1',6'-dihydrospiro[1H-isoindol-1,4'(5'H)-pyridin] 3(2H)on
  • Zu N-Benzyl-N-(1-tert.-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-iodbenzamid (2,4 g), gelöst in Acetonitril, wurde Palladiumacetat (80 mg), Triphenylphosphin (187 mg), wasserfreies K2CO3 (987 mg) und Tetraethylammoniumchlorid (591 mg) zugegeben und 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt, was die genannte Verbindung (1,64 g) ergab.
  • (3) Herstellung von 2-Benzol-1'-tert.-butoxycarbonylspiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin] 3(2H)on
  • Zu einer Lösung von 2-Benzyl-1'-tert.-butoxycarbonyl-1',6'-dihydrospiro[1H-isoindol-1,4'(5'H)pyridin]-3(2H)on (1,0 g) in Chloroform (20 ml), wurde Trifluoressigsäure (20 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit M Chlorwasserstoff/Ethylacetat in Gegenwart von 20% Palladium/Kohlenstoff mit 1 Atmosphäre Wasserstoff 14 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Zu dem Rückstand wurden wässriges 1 n Natriumhydroxid (5 ml), Di-tert.-butyldicarbonat (655 mg) und Dioxan (10 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt, was die angegebene Verbindung (200 mg) ergab.
  • (4) Herstellung von Spiro[1H-isoindol-1 4'-piperidin]-3(2H)onhydrochlorid
  • 2-Benzyl-1'-tert.-butoxycarbonylspiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)on (200 mg) wurde zu metallischem Natrium (235 mg) in flüssigem Ammoniak (10 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Methanol zugegeben, mit gesättigtem Ammoniumchlorid in wässriger Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, gelöst in Methanol, wurde mit M Chlorwasserstoff/Ethylacetat bei 50°C 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, was die angegebene Verbindung (591 mg) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,70–1,90 (2H, m), 2,00–2,20 (2H, m), 3,00–3,20 (2H, m), 4,20– 4,40 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz).
  • (5) Herstellung von Phenyl-N-(4-benzoylphenyl)carbamat
  • Zu 4-Aminobenzophenon (1,97 g) gelöst in Pyridin (50 ml) wurde Phenylchlorcarbonat (1,38 g) bei 0°C zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mir Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt, was die angegebene Verbindung (3,1 g) ergab.
  • (6) Herstellung von N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidinl-1'-carboxamid
  • Eine Mischung von Spiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)onhydrochlorid (48 mg), Triethylamin (0,14 ml) und Phenyl-N-(4-benzoylphenyl)carbamat (58 mg) wurde 2 Stunden lang in Chloroform bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt und aus Ethylether-Hexan kristallisiert, was die angegebene Verbindung (49 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 253°C).
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 wurden wie in Beispiel 1-(6) erhalten, indem das in Beispiel 1-(6) verwendete Phenyl-N-(4-benzoylphenyl)carbamat durch die entsprechenden Materialien ersetzt wurde.
  • Beispiel 2
  • 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 286–287°C.
  • Beispiel 3
  • N-(7-Methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 194–196°C.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von N-(4-Benzoylphenyl)-2-methyl-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Die angegebene Verbindung wurde auf gleiche Weise erhalten, wie in Beispiel 1-(6), indem Spiro[1Hisoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)onhydrochlorid durch 2-Methylspiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)onhydrochlorid ersetzt wurde.
  • Schmelzpunkt 154–156°C.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von N-(4-Benzolphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'piperidin]-1'carboxamid
  • Spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-3(4H)onhydrochlorid (30 mg) und Phenyl-N-(4-benzoylphenyl)carbamat (37 mg) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und zusammen mit wässrigem 10 n Natriumhydroxid (12 μl) bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt und aus Chloroform-Aceton (1 : 3) umkristallisiert, was die angegebene Verbindung (81 mg) als farblose Kristalle (Schmelzpunkt 241–243°C) ergab.
  • Die Verbindungen der Beispiele 6 bis 21 wurden auf gleiche Weise erhalten, wie in Beispiel 1-(6) oder Beispiel 5, indem Spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-3(4H)onhydrochlorid und Phenylcarbamatderivate entsprechend den gewünschten Verbindungen verwendet wurden.
  • Beispiel 6
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 237–239°C.
  • Beispiel 7
  • 3,4-Dihydro-N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 216–218°C.
  • Beispiel 8
  • N-(4-Acetylphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt > 300°C.
  • Beispiel 9
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-N-[1-(2-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 264–266°C.
  • Beispiel 10
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 220,5–222,2°C.
  • Beispiel 11
  • 3,4-Dihydro-N-[5-(2-methyl-1-propenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 232,9–236,5°C.
  • Beispiel 12
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 239–241°C.
  • Beispiel 13
  • N-[1-(7-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidinl-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 192–194°C.
  • Beispiel 14
  • N-[1-(3-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 161–163°C.
  • Beispiel 15
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-N-[4-(2-pyridylcarbonyl)phenyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 162–164°C.
  • Beispiel 16
  • N-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt > 300°C.
  • Beispiel 17
  • N-[1-(3-chlorphenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 255–258°C.
  • Beispiel 18
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-thiazolyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt > 300°C.
  • Beispiel 19
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 223–225°C.
  • Beispiel 20
  • 3,4-Dihydro-N-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 144–146°C.
  • Beispiel 21
  • N-5-Chlor-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H)piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 256–258°C.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von N-(4-Benzoylphenyl-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Eine Mischung von Spiro[isobenzofuran-1(3H,4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (48 mg), Phenyl-N-(4-benzoylphenyl)carbamat (58 mg) und Triethylamin (0,14 ml) in Chloroform (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt und aus Ethylether-Hexan umkristallisiert, was die angegebene Verbindung (81 mg) in Form farbloser Kristalle (Schmelzpunkt 161–163°C) ergab.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • (1) Herstellung von Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat
  • Phenylchlorcarbonat (15,05 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 2-Amino-5-phenylpyrazin (17,12 g) in Pyridin (200 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser (200 ml) und Ethylether (200 ml) zugegeben. Alles wurde gerührt, was eine Suspension lieferte, die die angegebene Verbindung als Kristall enthielt. Der Kristall wurde durch Filtration gesammelt und weiter mit Ethylether (50 ml) gewaschen und dann bei vermindertem Druck getrocknet, was die angegebene Verbindung (24,57 g) in Form farbloser Kristalle lieferte (Schmelzpunkt 192–198°C, zersetzt).
  • (2) Herstellung von 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid (Kristallform A)
  • Eine Mischung von Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (6,24 g, 26,6 mmol), Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat (7,59 g, 26,0 mmol) und Triethylamin (18 ml, 180 mmol) in Chloroform (200 ml) wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (100 ml) gewaschen. Danach wurde die organische Phase mit 10% wässriger Citronensäurelösung (100 ml), 1 n wässrigem Natriumhydroxid (100 ml) und dann gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, die organische Phase über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 1 : 2) gereinigt, was die angegebene Verbindung als farblosen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit Diethylether (30 ml) gewaschen, was die angegebene Verbindung (8,23 g) als rohen Kristall lieferte. Der Kristall wurde in heißem Ethylacetat (300 ml) gelöst. Nach Entfernung von etwa 100 ml Ethylacetat durch Destillation begann sich eine weiße Suspension zu bilden. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Destillation gestoppt und alles wurde gekühlt und dann 14 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Die farblosen Prismen, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtration gesammelt und mit Heptan (20 ml) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden bei 50°C im Vakuum 6 Stunden lang getrocknet, was die angegebene Verbindung (Kristallform A) (5,17 g) in Form farbloser Prismen lieferte (Schmelzpunkt 210–211°C).
  • Pulverröntgenbeugung
    Figure 00400001
  • Die obigen Pulverröntgenbeugungsanalysedaten wurden mit RINT1100 (hergestellt von Rigaku International Corporation) gemessen und die Analysemethoden waren wie folgt:
    Quelle der Röntgenstrahlung: Cu
    Röhrenspannung:0 kV
    Röhrenstrom: 30 mA
    Monochromator: automatischer Monochromator
    Einfach aufnehmender Schlitz: 0,60 mm
    Goniometer: Weitwinkelgoniometer
    Scanstufe: 0,02°
    Scangeschwindigkeit: 2,00°/min
    Divergenzschlitz (DS): 1°
    Streuschlitz: 1°
    Aufnahmeschlitz (RS): 0,15 mm
    Gemessene Temperatur: Umgebungstemperatur
  • (3) Herstellung von 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carbox amid (Kristallform A) – eine alternative Herstellungsmethode
  • Mit dem obigen Verfahren (2) hergestellte rohe Kristalle (2 g) wurden unter Erhitzen in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Nachdem die vollständige Auflösung bestätigt war, wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, indem sie bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Heptan (27 ml) wurde tropfenweise zu der Tetrahydrofuranlösung zugegeben und anschließend 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Heptan (5 ml) gewaschen und im Vakuum bei 30°C 15 Stunden lang getrocknet, um die oben angegebene Verbindung in Kristallform A zu erhalten (1,82 g).
  • (4) Herstellung von 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carbox amid (Kristallform B)
  • Rohe Kristalle (2 g), die mit dem obigen Verfahren (2) hergestellt worden waren, wurden unter Erwärmen in Dimethylformamid (6 ml) gelöst. Nach Bestätigung der vollständigen Auflösung wurde Wasser (13 ml) tropfenweise bei 80°C zugegeben und die entstehende Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend 15 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden durch Filtration bei Raumtemperatur gesammelt, mit Heptan (5 ml) gewaschen und im Vakuum 15 Stunden lang bei Raumtemperatur getrocknet, um 1,78 g der oben erwähnten Verbindung in Kristallform B in Form farbloser Prismen zu erhalten (Schmelzpunkt: 208°C gemessen ohne Korrektur unter Verwendung von Schmelzpunkt B-545, vertrieben von Buchi Company).
  • Pulverröntgenbeugung
    Figure 00420001
  • Die obigen Pulverröntgenbeugungsanalysedaten wurden unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 23(2) gemessen.
  • (5) Herstellung von 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-Ryrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H) 4'-piperidin]-1'-carboxamid (Kristallform C)
  • Mit dem obigen Verfahren (2) hergestellte rohe Kristalle (2 g) wurden unter Erwärmen in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Nach Bestätigung der vollständigen Auflösung wurde die Lösung auf –30°C gekühlt. Heptan (30 ml) wurde tropfenweise zu der Tetrahydrofuranlösung zugegeben und anschließend 1 Stunde lang bei –30°C gerührt. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Heptan (5 ml) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur 15 Stunden lang getrocknet, um 1,90 g des oben erwähnten Produkts (Monotetrahydrofuransolvat, Kristallform C) in Form farbloser feiner Körnchen zu erhalten.
  • Pulverröntgenbeugung
    Figure 00440001
  • Die obigen Pulverröntgenbeugungsanalysedaten wurden unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 23(2) gemessen.
  • (6) Herstellung von 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran 1(3H)4'-piperidin]-1'-carbox amid (Kristallform D)
  • Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (515 mg) und Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat (583 mg) wurden in Dimethylsulfoxid (2,6 ml) gelöst und anschließend tropfenweise Dimethylbenzylamin (0,33 ml) zugegeben. Die Temperatur der entstehenden Mischung wurde auf 50°C erhöht und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eine Mischungslösung Acetonitril/Wasser (1 : 2) (7,8 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dem Zeitpunkt, als 0,2 ml der Mischungslö sung zugegeben worden waren, wurde ein Impfkristall zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril/Wasser (1 : 1) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur 15 Stunden lang getrocknet, um die oben angegebene Verbindung (793 mg) in Form roher farbloser Kristalle zu erhalten. Die rohen Kristalle (26 g), die durch Wiederholung des obigen Verfahrens hergestellt worden waren, wurden in mit Wasser gesättigtem Isopropylacetat (143 ml) suspendiert. Die Mischung wurde mit einem Impfkristall geimpft und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Isopropylacetat (20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 30°C 15 Stunden lang getrocknet, um die oben angegebene Verbindung in Kristallform D (25,2 g) in Form farbloser Kristalle zu erhalten (Schmelzpunkt: 206°C gemessen ohne Korrektur unter Verwendung von Melting Point B-545, vertrieben von Buchi Company).
  • Pulverröntgenbeugung
    Figure 00460001
  • Die obigen Pulverröntgenbeugungsanalysedaten wurden unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 23(2) gemessen.
  • (7) Herstellung von 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid (Kristallform B) – eine alternative Methode zur Herstellung
  • Die mit dem obigen Verfahren (6) hergestellten rohen Kristalle (26 g) wurden in Acetonitril (260 ml) suspendiert. Die Mischung wurde mit dem im obigen Verfahren (4) hergestellten Impfkristall geimpft und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril (50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 30°C 15 Stunden lang getrocknet, um das oben identifizierte Produkt in Kristallform B zu erhalten (25,5 g).
  • Die Verbindungen von Beispiel 24 bis 39 wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 22 erhalten, wobei Phenyl-N-(4-benzoylphenyl)carbamat, das in Beispiel 22 verwendet wurde, jeweils durch die entsprechenden Materialien ersetzt wurde.
  • Beispiel 24
  • N-(7-Methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 178–180°C.
  • Beispiel 25
  • 3-Oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 239–242°C.
  • Beispiel 26
  • 3-Oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H) 4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 246–248°C.
  • Beispiel 27
  • 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 211–214°C.
  • Beispiel 28
  • 3-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 251–254°C.
  • Beispiel 29
  • 3-Oxo-N-(5-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 160–165°C.
  • Beispiel 30
  • N-[5-(4-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 255–258°C.
  • Beispiel 31
  • 3-Oxo-N-[5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 253–257°C.
  • Beispiel 32
  • N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 122–125°C.
  • Pulverröntgenbeugung
    Figure 00490001
  • Die obigen Pulverröntgenbeugungsanalysedaten wurden mit einem RINT2100 Ultima+ System (2 KW) (hergestellt von Rigaku International Corporation) gemessen und die Analysemethoden waren wie folgt:
    Quelle der Röntgenstrahlung: Cu
    Röhrenspannung:0 kV
    Röhrenstrom: 30 mA
    Monochromator: automatischer Monochromator
    Einfach aufnehmender Schlitz: 0,15 mm
    Goniometer: Horizontales Goniometer I
    Scanstufe: 0,02°
    Scangeschwindigkeit: 2,00°/min
    Divergenzschlitz (DS): 1°
    Streuschlitz: 1°
    Aufnahmeschlitz (RS): 0,15 mm
    Gemessene Temperatur: Umgebungstemperatur.
  • Beispiel 33
  • 3-Oxo-N-[5-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 190–192°C.
  • Beispiel 34
  • N-[5-(3-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-peridin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 126–128°C.
  • Beispiel 35
  • N-(7-Difluormethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-b)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 193°C.
  • Beispiel 36
  • 3-Oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 239–241 °C.
  • Beispiel 37
  • N-{1-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-4-imidazolyl}-3-oxospirojisobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 99–100°C.
  • Beispiel 38
  • N-[4-(1-Ethyl-2-imidazolyl)phenyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 221–223°C.
  • Beispiel 39
  • N-[1-(3-Methoxyphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 208–210°C.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 6-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Eine Mischung von 6-Fluorspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (64 mg), Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat (73 mg) und Triethylamin (174 μl) in Chloroform (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt und aus Ethylether-Hexan umkristallisiert, was die angegebene Verbindung (101 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 222–224°C).
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 6-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Die angegebene Verbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 40 erhalten, indem Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat, das in Beispiel0 verwendet wurde, durch Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-carbamat ersetzt wurde.
  • Schmelzpunkt 176–178°C.
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 5-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin)-1' carboxamid
  • Eine Mischung von 5-Fluorspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (64 mg), Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat (73 mg) und Triethylamin (174 μl) in Chloroform (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt und aus Ethylether-Hexan umkristallisiert, was die angegebene Verbindung (100 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 236–238°C).
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 5-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Die angegebene Verbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 42 erhalten, indem Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat, das in Beispiel 42 verwendet wurde, durch Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-carbamat ersetzt wurde.
  • Schmelzpunkt 255–257°C.
  • Beispiel 44
  • Herstellung von N-(4-Benzoylphenyl-3,4-dihydro-3-oxospiro[ 1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Spiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-3(4H)-onhydrochlorid (50,6 mg) und Phenyl-N-(4-benzoylphenyl)carbamat (63,4 mg) wurden in Dimethylsulfoxid (1,0 ml) suspendiert und die Suspension zusammen mit wässrigem 10 M Natriumhydroxid (30 μl) 5 Minuten lang heftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diisopropylether kristallisiert, was die angegebene Verbindung (68,0 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 138–146°C).
  • Die Verbindungen von Beispiel 45 und 46 wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten, indem Phenyl-N-(4-benzoylphenyl)carbamat, das in Beispiel 44 verwendet wurde, jeweils durch die entsprechenden Materialien ersetzt wurde.
  • Beispiel 45
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 221°C.
  • Beispiel 46
  • N-(5-Benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 128–131°C.
  • Beispiel 47
  • Herstellung von trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • (1) Herstellung von Spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-3',4-dion
  • Eine Lösung von 2-Brombenzoesäure (4,77 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt und dann n-Butyllithium (1,53 M Lösung in Hexan, 31 ml) tropfenweise zugegeben, während die innere Temperatur unter –55°C gehalten wurde. Nachdem 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (5,18 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zu der Mischung zugegeben, während die innere Temperatur unter –67°C gehalten wurde. Nachdem sich die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht hatte, wurde die Reaktionslösung zwischen Wasser (150 ml) und Hexan (100 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zusammen mit Aceton (10 ml) 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die so erhaltene Mischung mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, was die genannte Verbindung (2,42 g) ergab.
  • (2) Herstellung von 4-Methylenspiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-3-on
  • Eine Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (715 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (7,0 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt und n-Butyllithium (1,53 M Lösung in Hexan, 1,3 ml) zugegeben, bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gerührt und dann auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von Spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)isobenzofuran]-3',4-dion (216 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Temperatur auf 0°C erhöht. Nach 20-minütigem Rühren wurde wässriges Ammoniumchlorid zu der so erhaltenen Mischung zugegeben und das entstehende rohe Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/ Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, was die angegebene Verbindung (196 mg) ergab.
  • (3) Herstellung von 4-Hydroxymethylspiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on
  • Eine Lösung von 4-Methylenspiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-3-on (196 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5,0 ml) wurde auf 0°C gekühlt und Boran-Dimethylsulfidkomplex (2 M Tetrahydrofuranlösung, 690 μl) zugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt und dann weitere 20 Minuten zusammen mit wässrigem 2 M Natriumhydroxid (5,0 ml) und wässrigem 30% Wasserstoffperoxid (5,0 ml). Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, was die angegebene Verbindung (190 mg) in Form der Diastereomere ergab.
  • (4) Herstellung von trans-3'-Oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carbonsäure
  • Eine Mischung von 4-Hydroxymethylspiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-3-on (190 mg), Chloroform (2,0 ml), Acetonitril (2,0 ml) und Natriumphosphatpuffer (pH 6,5, 2,0 ml) wurde auf 0°C gekühlt und Natriumperiodat (612 mg) und Ruthenium(III)chlorid-n-hydrat (10 mg) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zusammen mit 1 n Salzsäure (2,0 ml) 30 Minuten lang gerührt und zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Chloroform/Methanol = 100 : 1) gereinigt, was die angegebene Verbindung (98,6 mg) ergab.
  • (5) Herstellung von trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Zu einer Lösung von trans-3'-Oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carbonsäure (24,6 mg) in Pyridin (500 μl) wurden 4-Aminobenzophenon (19,8 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (57,5 mg) zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit wässrigem Kaliumhydrogensulfat, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, was die genannte Verbindung (31,2 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 194°C).
  • Die Verbindungen der Beispiele 48 bis 56 wurden in gleicher Weise wie bei Beispiel 47-(5) erhalten, indem 4-Aminobenzophenon, das in Beispiel 47-(5) verwendet wurde, jeweils durch die entsprechenden Materialien ersetzt wurde.
  • Beispiel 48
  • trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt 223°C.
  • Beispiel 49
  • trans-3'-Oxo-N-(1-phenyl-4-imidazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt 264°C.
  • Beispiel 50
  • trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt 184°C.
  • Beispiel 51
  • trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospirofcyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt 294°C.
  • Beispiel 52
  • trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuranl-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt 238°C.
  • Beispiel 53
  • trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt 258°C.
  • Beispiel 54
  • trans-N-(4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl)-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt 274–275°C.
  • Beispiel 55
  • trans-3'-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt > 300°C.
  • Beispiel 56
  • trans-N-[1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid
  • Schmelzpunkt 268–270°C.
  • Beispiel 57
  • Herstellung von trans-N-(4-benzoylphenyl)-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexanl-4' carboxamid
  • (1) Herstellung von Dispiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan-4',2''–1,3''-dioxolan]-3-on
  • Eine Lösung N-Methyl-2-pyridincarboxamid (9,53 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt und n-Butyllithium (1,54 M Lösung in Hexan, 100 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (10,93 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) tropfenweise zu der Mischung zugegeben. Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht worden war, wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser (300 ml) und Ethylether (100 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 2 n Salzsäure angesäuert, 30 Minuten lang gerührt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und dann über Nacht stehen gelassen. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, was die genannte Verbindung (6,84 g) ergab.
  • (2) Herstellung von Spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3,4'-dion
  • Eine Mischung von Dispiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-on (6,8 g), 2 n Salzsäure (20 ml) und Aceton (5 ml) wurde 13 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Kaliumcarbonat neutralisiert und zusammen mit Isopropylether (5 ml) 3 Stunden lang gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Isopropylether gewaschen und dann getrocknet, was die genannte Verbindung (3,39 g) ergab.
  • (3) Herstellung von cis-4'-Hydroxyspiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3-on
  • Spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3,4'-dion (5,7 g) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Die Lösung wurde zusammen mit Natriumborhydrid (993 mg) 20 Minuten lang gerührt, mit 10% Schwefelsäure angesäuert, der pH-Wert mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,4 eingestellt und mit Chloroform-Ethanol und Chloroform-Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Isopropylether kristallisiert, was die angegebene Verbindung (2,02 g) ergab.
  • (4) Herstellung von trans-3-Oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4' carbonitril
  • Zu einer Lösung von cis-4'-Hydroxyspiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan)-3-on (2,02 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml), wurde Triethylamin (3,08 ml) zugegeben und auf 0°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (1,3 ml) wurde tropfenweise zu der Mischung zugegeben und bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Isopropylether kristallisiert, was das Mesylat (2,47 g) ergab. Das so erhaltene Mesylat wurde in Dimethylformamid (25 ml) gelöst und zusammen mit Tetraethylammoniumcyanid (3,25 g) 3 Stunden lang bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 2 : 3) gereinigt, was die genannte Verbindung (1,0 g) ergab.
  • (5) Herstellung von trans-3-Oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure
  • Eine Lösung von trans-3-Oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonitril (1,0 g) und 30% Schwefelsäure wurde 11 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit Kaliumcarbonat auf 6 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, was die genannte Verbindung (974 mg) ergab.
  • (6) Herstellung von trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro(4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4' carboxamid
  • Zu einer Lösung von trans-3-Oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (66 mg) in Pyridin (1 ml) wurden 4-Aminobenzophenon (52,6 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (153 mg) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, was die genannte Verbindung (94,4 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 237°C).
  • Verbindungen der Beispiele 58 bis 60 wurden auf gleiche Weise erhalten, wie in Beispiel 57-(6), indem das in Beispiel 57-(6) verwendete 4-Aminobenzophenon jeweils durch die entsprechenden Materialien ersetzt wurde.
  • Beispiel 58
  • trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro-[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 203°C.
  • Beispiel 59
  • trans-3-Oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro-[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 217°C.
  • Beispiel 60
  • trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro-[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 237°C.
  • Beispiel 61
  • Herstellung von trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • (1) Herstellung von Dispiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan-4',2''-1''3''-dioxolan]-3-on
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (41,1 ml) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst und auf – 50°C gekühlt, wozu n-Butyllithium (1,50 M Lösung in Hexan, 217 ml) und Nicotinsäure (10,0 g) aufeinander folgend zugegeben wurden. Nachdem 1 Stunde lang bei –50°C gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (13,9 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben und dann die Mischung bei –50°C 1 Stunde lang gerührt. Nachdem die Temperatur sich auf Raumtemperatur erhöht hatte, wurde die Reaktionsmischung in Wasser (800 ml) gegossen und mit Hexan-Ether (1 : 1, 500 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 6 n Salzsäure auf 3 eingestellt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in Chloroform (300 ml) gelöst, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (4,29 g) ergab.
  • (2) Herstellung von Spiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3,4'-dion
  • Dispiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-on (4,29 g) und p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat (3,74 g) wurden in Aceton (80 ml) und Wasser (8 ml) gelöst und die Lösung 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Aceton verdampft und Chloroform (100 ml) zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml × 2) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann eingedampft. Die entstehenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (2,68 g) ergab.
  • (3) Herstellung von cis-4'-Hydroxyspiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3-on
  • Eine Suspension von Spiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3,4'-dion (167 mg) in Tetrahydrofuran-Wasser (10 : 1, 4 ml) wurde auf 0°C gekühlt und zusammen mit Natriumborhydrid (32 mg) 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (5 ml) gegossen, bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann mit Chloroform (20 ml × 3) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (77,7 mg) ergab.
  • (4) Herstellung von trans-3-Oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonitril
  • Eine Lösung von cis-4'-Hydroxyspiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3-on (1,31 g) und Triethylamin (1,17 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt und zusammen mit Methansulfonylchlorid (0,555 ml) 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen, mit Ethylacetat (100 ml × 2) extrahiert, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und zu einem rohen Mesylat (1,87 g) eingeengt. Das Mesylat wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) gelöst und zusammen mit Triethylammoniumcyanid (2,98 g) 5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ether (150 ml × 3) und Ether-Ethylacetat (2 : 1, 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der entstehende ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat/Methanol = 2/1/0 bis 1/1/0 bis 30/30/1) gereinigt und der erhaltene Feststoff aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (631 mg) ergab.
  • (5) Herstellung von trans-3-Oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure
  • Eine Mischung von trans-3-Oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonitril (100 mg), Wasser (0,7 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,3 ml) wurde 11 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert mit wässrigem 4 n Natriumhydroxid auf 4 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, aufeinander folgend mit Wasser, Ethanol und Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet, was die angegebene Verbindung ergab (78 mg).
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,63–1,87 (2H, m), 1,88–2,20 (6H, m), 2,70 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 5,2, 1,1 Hz), 8,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,1 Hz).
  • (6) Herstellung von trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Eine Lösung von trans-3-Oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (20 mg) und 4-Aminobenzophenon (16 mg) in wasserfreiem Pyridin (0,5 ml) wurde zusammen mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (20 mg) 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit Säulen chromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 1/1 bis 1/2) gereinigt und der erhaltene Feststoff aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (10 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 256–257°C).
  • Beispiel 62
  • Herstellung von trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • (1) Herstellung von Dispiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan-4',2''-1''3''-dioxolan]-3-on
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (50 ml) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst und die Lösung auf –50°C gekühlt und n-Butyllithium (1,50 M Lösung in Hexan, 270,7 ml) und Isonicotinsäure (12,5 g) aufeinander folgend zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –50°C 10 Minuten lang gerührt und dann die Temperatur 30 Minuten lang auf 25°C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde weiter 10 Minuten lang bei 25°C gerührt und dann auf –65°C gekühlt. 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (19 g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei –65°C 10 Minuten lang gerührt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf –15°C erhöht und dann über 30 Minuten auf 0°C. Dann wurde die Mischung in Wasser (300 ml) gegossen und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit wässrigem 2 n Natriumhydroxid extrahiert. Der pH-Wert der vereinigten wässrigen Phasen wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt und mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 1/0 bis 4/1 bis 3/2) gereinigt und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (7,20 g) ergab.
  • (2) Herstellung von Spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'cyclohexan]-3,4'-dion
  • Dispiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-on (7,20 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5,80 g) wurden in Aceton (150 ml) und Wasser (15 ml) gelöst und die Lösung 5,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Aceton verdampft und der Rückstand mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und dann eingedampft. Die entstehenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (1,96 g) ergab.
  • (3) Herstellung von cis-4'-Hydroxyspiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3-on
  • Eine Lösung von Spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3,4'-dion (1,0 g) in Ethanol (100 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit Natriumborhydrid (174 mg) 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit 10% Schwefelsäure auf 4 eingestellt, mit wässrigem gesättigten Natriumbicarbonat basisch gemacht und dann mit Chloroform (200 ml × 2) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (954,5 mg) ergab.
  • (4) Herstellung von trans-3-Oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexanl-4'-carbonitril
  • Eine Lösung von cis-4'-Hydroxyspiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3-on (954 mg) und Triethylamin (0,91 ml) in Dimethylformamid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit Methansulfonylchlorid (0,40 ml) 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit wässrigem gesättigten Natriumbicarbonat (50 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, was Mesylat (995 mg) ergab. Dieses Mesylat wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) gelöst und mit Triethylammoniumcyanid (1,57 g) 1,5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser (200 ml), wässrigem gesättigten Natriumbicarbonat (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (447 mg) ergab.
  • 5 Herstellung von trans-3-Oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan -4'-carbonsäure
  • Eine Mischung von trans-3-Oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboniri-il (445 mg), Wasser (3,5 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (1,5 ml) wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert mit wässrigem 5 n Natriumhydroxid auf 8 eingestellt, dann mit konzentrierter Salzsäure auf 4. Die entstehenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die entsprechende Verbindung (416 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 222–223°C).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,7–2,2 (6H, m), 2,65–2,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,2 Hz; 4,9 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 12,3 (1H, brs).
  • (6) Herstellung von trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4' carboxamid
  • Eine Lösung von trans-3-Oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (50 mg) und 4-Aminobenzophenon (51,6 mg) in wasserfreiem Pyridin (1 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (48,7 mg) 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und aufeinander folgend mit Wasser (20 ml), 10% wässriger Citronensäurelösung (20 ml × 2), wässrigem gesättigten Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der entstehende ölige Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/2 bis 1/4) gereinigt und der erhaltene Feststoff aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (62,7 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 147–149°C).
  • Beispiel 63
  • Herstellung von N-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1' carboxamid
  • (1) Herstellung von 2-Amino-5-(4-hydroxyphenyl)pyrazin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompyrazin (366 mg) in Dimethoxyethan (20 ml) wurde 4-Hydroxyphenylboronsäure (320 ml), 1,5 n wässrige Natriumcarbonatlösung (2,5 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (54 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser (20 ml) zugegeben und alles mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen kristallinen Rückstand, der mit Diethylether (10 ml) gewaschen wurde, was die entsprechende Verbindung ergab (305 mg).
  • (2) Herstellung von Phenyl-N-[5-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]carbamat
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-(4-hydroxyphenyl)pyrazin (283 mg) in Pyridin (20 ml) wurde unter Eiskühlung Phenylchlorformiat (199 μl) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde mir gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen des Lösungsmittels ließ einen kristallinen Rückstand zurück, der mit Diethylether (10 mil) gewaschen wurde, was die entsprechende Verbindung (314 mg) ergab.
  • (3) Herstellung von N-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-1'-carboxamid
  • Eine Mischung von Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (96 mg), Phenyl-N-5-[(4-hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]carbamat (128 mg) und Triethylamin (279 μl) in Chloroform (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4/1 bis 1/2) gereinigt wurde und anschließend aus Ethylether-Hexan umkristallisiert wurde, was die entsprechende Verbindung (114 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 263– 265°C).
  • Beispiel 64
  • Herstellung von N-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran 1(3H),4' piperidin] 1' carboxamid
  • (1) Herstellung von 2-Amino-5-(3-methoxyphenyl)pyrazin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompyrazin (642 mg) in Dimethoxyethan (40 ml) wurde 3-Methoxyphenylboronsäure (560 mg), 1,5 n wässrige Natriumcarbonatlösung (4 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin) palladium (0) (86 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 80°C gerühr. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser (20 ml) zugegeben und alles mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ließ einen kristallinen Rückstand zurück, der mit Ethylether (10 ml) gewaschen wurde, was die entsprechende Verbindung (760 mg) ergab.
  • (2) Herstellung von 2-Amino-5-(3-hydrophenyl)pyrazin
  • 2-Amino-5-(3-methoxyphenyl)pyrazin (566 mg) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Zu dieser Mischung wurde unter Eiskühlung Bortribromid (530 μl) zugegeben und alles bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde wässriges 1 n Natriumhydroxid zugegeben. Alles wurde mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte die angegebene Verbindung (94 mg) als gelben Feststoff.
  • (3) Herstellung von Phenyl-N-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]carbamat
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-(3-hydroxyphenyl)pyrazin (89 mg) in Pyridin (10 ml) wurde unter Eiskühlung Phenylchlorformiat (63 μl) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ließ einen kristallinen Rückstand zurück, der mit Ethylether (10 ml) gewaschen wurde, was die entsprechende Verbindung (51 mg) ergab.
  • (4) Herstellung von N-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Eine Mischung von Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (40 mg), Phenyl-N-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]carbamat (51 mg) und Triethylamin (119 μl) in Chloroform (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 2) gereinigt wurde und anschließend aus Ethylether-Hexan umkristallisiert wurde, was die entsprechende Verbindung (24 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 257–259°C).
  • Beispiel 65
  • Herstellung von 4-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Eine Mischung von 4-Fluorspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (150 mg), Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrimdinyl)carbamat (170 mg) und Triethylamin (0,24 ml) in Chloroform (2 ml) wurde 3 Stun den lang bei 60°C gerührt. Das Einengen der Reaktionsmischung ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat/Methanol = 1/1/0~8/8/1~6/6/1) gereinigt wurde und anschließend aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, was die angegebene Verbindung (190 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 247–249°C).
  • Beispiel 66
  • Herstellung von 7-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Eine Mischung von 7-Flurospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (150 mg), Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)carbamat (170 mg) und Triethylamin (0,24 ml) in Chloroform (2 ml) wurde 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Alles wurde mit wässriger 10%iger Citronensäurelösung, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der Reaktionsmischung ließ einen Rückstand zurück, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, was die angegebene Verbindung (202 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 244–246°C).
  • Beispiel 67
  • Herstellung von 6-Ethyl-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • (1) Herstellung von 2-(4-Ethylphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin
  • Zu einer Lösung von 4-Ethylbenzoesäure (3,80 g) in wasserfreiem Acetonitril (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre Triphenylphosphin (20 g), 2-Amino-2-methyl-1-propanol (2,74 ml) und Triethylamin (28,2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und dann Tetrachlormethan (5,36 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Ethylacetat und Hexan zugegeben und der Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Einengen des Filtrats ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 9/1 bis 6/1) gereinigt wurde, was die angegebene Verbindung (1,15 g) ergab.
  • (2) Herstellung von 1'-Benzyl-6-ethylspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 2-(4-Ethylphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin (1,15 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde 1,5 M Butyllithiumhexanlösung (4,53 ml) zugegeben. Nachdem 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde 1-Benzyl-4-piperidon (1,05 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem matt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur hatte steigen lassen, wurde 2 n Salzsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben, um die Mischung sauer zu machen. Alles wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, um die Reaktionsmischung basisch zu machen. Die Mischung wurde mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des organischen Lösungmittels ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/2) gereinigt wurde, was die angegebene Verbindung (409 mg) ergab.
  • (3) Herstellung von 6-Ethylspiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-3-onhydrochlorid
  • 1'-Benzyl-6-ethylspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (400 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und 10% Palladium/Kohlenstoff zugegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang gerührt. Nachdem das Palladium/Kohlenstoff durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat eingeengt, was einen Rückstand ergab, der einer Kristallisation mit Methanol-Ethylether unterzogen wurde, was die angegebene Verbindung (222 mg) ergab.
  • (4) Herstellung von 6-Ethyl-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H 4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Zu einer Suspension von 6-Ethylspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (53 mg) und Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat (58 mg) in Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde wässrige 10 M Natriumhydroxidlösung (0,02 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang heftig gerührt und anschließend zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des organischen Lösungsmittels ließ einen Rückstand zurück, der der Kristallisation aus Ethylacetat unterzogen wurde, was die angegebene Verbindung (46 mg) in Form von Kristallen ergab (Schmelzpunkt 176–178°C).
  • Beispiel 68
  • Herstellung von 6-Hydroxy-3-oxo-N-(5phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H) 4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • (1) Herstellung von 2-(4-Methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-2-methyl-1-propanol (14,4 g) und Triethylamin (23 ml) in getrocknetem THF (200 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 4-Methoxybenzoylchlorid (25 g) in getrocknetem THF (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann Wasser (200 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) zweimal extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen des organischen Lösungsmittels lieferte die angegebene Verbindung (29,5 g) als weißen Feststoff Thionylchlorid (25 ml) wurde zu der obigen weißen festen Verbindung zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 1 Stunde lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von wässriger 5 n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann zweimal jeweils mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, was die oben angegebene Verbindung (22 g) als farbloses Öl ergab.
  • (2) Herstellung von 1'-Benzol-6-methoxyspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-peridin]-3-on
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung von 2-(4-Methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin (7,9 g) in wasserfreiem Toluol (100 ml) tropfenweise unter Eiskühlung 1,5 M Butyllithiumhexanlösung (28 ml) zugegeben. Nachdem 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurde 1-Benzyl-4-piperidon (8 g) in wasserfreiem Toluol (20 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) zweimal extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen des organischen Lösungsmittels lieferte die Verbindung (8,3 g) als weißen Feststoff. Diese Verbindung wurde in Methanol (50 ml) gelöst und konzentrierte Schwefelsäure (4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde wässrige 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben, um die Reaktionsmischung basisch zu machen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) zweimal extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des organischen Lösungsmittels lieferte die angegebene Verbindung (6,6 g) als gelben Feststoff.
  • (3) Herstellung von 6-Hydroxyspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid
  • 1'-Benzyl-6-methoxyspiro[isobemofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on (1,8 g) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Eiskühlung Bortribromid (1,3 ml) zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt worden war, wurde wässrige 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) zweimal extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen des organischen Lösungsmittels lieferte die Verbindung (1,2 g) als gelben Feststoff, der in Methanol (30 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde 4 n Chlorwasserstoff-Ethylacetat (5 ml) und 20% Palladiumhydroxid-Kohlenstoff (300 mg) zugegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 14 Stunden lang gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat eingeengt, was die angegebene Verbindung (891 mg) als weißen Feststoff ergab.
  • (4) Herstellung von 6-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid
  • Eine Mischung von 6-Hydroxyspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid (51 mg), Phenyl-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)carbamat (58 mg) und Triethylamin (119 μl) in Chloroform (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und dann mit Chloroform (20 ml) extrahier. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des organischen Lösungsmittels ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4/1 bis 1/2) gereinigt wurde und anschließend aus Ethylether-Hexan umkristallisiert wurde, was die angegebene Verbindung (29 mg) in Form farbloser Kristalle ergab (Schmelzpunkt 206–208°C).
  • Die Verbindungen der Beispiele 69 bis 79 wurden mit dem gleichen Herstellungsverfahren hergestellt, das in Beispiel 61 beschrieben wurde, wobei das entsprechende Ausgangsmaterial anstelle von 4-Aminobenzophenon, das in Beispiel 61 verwendet wurde, angewendet wurde.
  • Beispiel 69
  • trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 215–217°C.
  • Beispiel 70
  • trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 205–207°C.
  • Beispiel 71
  • trans-N-[5-2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 226–228°C.
  • Pulverröntgenbeugung
    Figure 00670001
  • Die obigen Pulverröntgenbeugungsanalysedaten wurden unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 32 gemessen.
  • Beispiel 72
  • trans-3-Oxo-N-(4-phenyl-2-oxazolyl)spiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 273–275°C.
  • Beispiel 73
  • trans-N-[5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 213–215°C.
  • Beispiel 74
  • trans-N-[5-(3-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 145–147°C.
  • Beispiel 75
  • trans-N-[S-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 157–159°C.
  • Beispiel 76
  • trans-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl)-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 153–155°C.
  • Beispiel 77
  • trans-N-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 218–220°C.
  • Beispiel 78
  • trans-N-[5-(2-Fluor-5-methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 151–153°C.
  • Beispiel 79
  • trans-N-[4-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 214–217°C.
  • Beispiel 80
  • Herstellung von trans-N-[5-(3-Hydroxymethylphenyl)pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-l,3-dimethylimidazoliumchlorid (613 mg) in Chloroform (10 ml) wurde Pyridin (0,489 ml), trans-3-Oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (300 mg) und 2-Amino-5-brompyrimidin (211 mg) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt.
  • Alles wurde mit 10% wässriger Citronensäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen des organischen Lösungsmittels ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 1/1 bis 1/3 bis 1/4 bis 1/5) gereinigt wurde und anschließend aus Ethylacetat kristallisiert wurde, was das gewünschte Amid (210 mg) ergab. Dieses Amid wurde in Ethylenglycoldimethylether (3,5 ml) suspendiert und Wasser (0,5 ml), 3-Hydroxymethylphenylboronsäure (95 mg), 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung (0,31 ml) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (30 mg) zugegeben.
  • Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann mit Wasser verdünnt. Alles wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen des organischen Lösungsmittels ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylaceta/Methanol = 1/0 bis 30/1 bis 20/1 bis 15/1) gereinigt wurde, was die angegebene Verbindung (151 mg) in Form hellgelber Kristalle ergab (Schmelzpunkt 207–209°C).
  • Beispiel 81
  • Herstellung von trans-N-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-l,3-dimethylimidazoliumchlorid (622 mg) in Chloroform (7 ml) wurde Pyridin (0,50 ml), trans-3-Oxospiro-[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (303 mg) und 2-Amino-5-(3-benzyloxyphenyl)pyrimidin (340 mg) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Alles wurde mit 10% wässriger Citronensäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen des organischen Lösungsmittels ließ einen Rückstand zurück, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 1/1 bis 1/2 bis 1/4 bis 1/5 bis 1/6) gereinigt wurde und anschließend aus Ethylacetat kristallisiert wurde, was das gewünschte Amid (210 mg) ergab. Dieses Amid wurde in Methanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und 10% Palladium-Kohlenstoff (120 mg) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, was einen Rückstand ergab, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wurde (Chloroform/Methanol = 50/1 bis 30/1), was eine feste Verbindung ergab. Die feste Verbindung wurde mit Ethanol gewaschen und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, was die angegebene Verbindung (95 mg) in Form hellgelber Kristalle ergab (Schmelzpunkt 260–262°C).
  • Die Verbindungen der Beispiele 82 bis 89 wurden mit dem gleichen Herstellungsverfahren wie in Beispiel 62 beschrieben hergestellt, wobei das entsprechende Ausgangsmaterial anstelle des in Beispiel 62 verwendeten 4-Aminobenzophenons verwendet wurde.
  • Beispiel 82
  • trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 189–191°C
  • Beispiel 83
  • trans-N-(5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 199–200°C.
  • Beispiel 84
  • trans-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 198–200°C.
  • Beispiel 85
  • trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 272–275°C.
  • Beispiel 86
  • trans-N-[5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazol]-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 239–240°C.
  • Beispiel 87
  • trans-N-(5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 183–185°C.
  • Beispiel 88
  • trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbox amid
  • Schmelzpunkt 182–184°C.
  • Beispiel 89
  • trans-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan)-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 228–229°C.
  • Beispiel 90
  • Herstellung von tans-N-(4-Benzoylphenyl-3-oxospiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan)-4'-carboxamid
  • (1) Herstellung von 3-Cyano-2-hydroxypyridin
  • Zu Malonaldehydbisdimethylacetal (16,4 g) wurde 0,5 n Salzsäure (40 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurde Triethylamin (16 ml) und anschließend 2-Cyanoacetamid (9 g) zugegeben. Alles wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und weiter 90 Minuten lang auf 60°C und 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung eingeengt, was einen Rückstand ergab, der aus Ethanol-Ethylether umkristallisiert wurde, was die angegebene Verbindung (7,49 g) ergab.
  • (2) Herstellung von 2-Brom-3-cyanopyridin
  • Tetrabutylammoniumbromid (35,4 g) und Diphosphorpentaoxid (15,58 g) wurden in Toluol (100 ml) suspendiert. Nachdem die Mischung 30 Minuten lang bei 70°C gerührt worden war, wurde 3-Cyano-2-hydroxypyridin (6,59 g) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (200 g) gegossen und mit Ethylacetat (200 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Einengen des Lösungsmittels ergab einen öligen Rückstand, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 4/1 bis 3/1) gereinigt wurde, was eine feste Verbindung ergab. Die feste Verbindung wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die angegebene Verbindung (5,16 g) ergab.
  • (3) Herstellung von Spiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3,4'-dion
  • 2-Brom-3-cyanopyridin (2,96 g) und 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (3,47 g) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (38 ml) gelöst. Nachdem auf –78°C gekühlt worden war, wurde n-Butyllithium (1,5 M Hexanlösung, 12,64 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang bei –78°C gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde auf Raumtemperatur steigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (40 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Einengen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus Ethylether-Hexan umkristallisiert wurde, was die Iminoetherverbindung (2,93 g) ergab. Diese Verbindung wurde in Aceton (5 ml) und 2 n Salzsäure (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine wässrige 2 n Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionsmischung zugegeben, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Alles wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Ein engen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus Ether-Hexan umkristallisiert wurde, was die angegebene Verbindung (1,07 g) ergab.
  • (4) Herstellung von cis-4'-Hydroxyspiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3-on
  • Spiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3,4'-dion (1,6 g) wurde in Tetrahydrofuran (37 ml) suspendiert. Nachdem auf 0°C abgekühlt war, wurde Lithium-tert.-butoxyaluminiumhydrid (1,0 M Tetrahydrofuranlösung, 9,58 ml) tropfenweise zu der Mischung zugegeben. Nachdem die Mischung 90 Minuten lang bei 0°C gerührt worden war, wurde 1 n Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 4) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Einengen des Lösungsmittels ergab die angegebene Verbindung (1,58 g).
  • (5) Herstellung von trans-3-Oxospiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H) ,1'-cyclohexanl-4'-carbonitril
  • cis-4'-Hydroxyspiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3-on (1,58 g) und Triethylamin (1,81 ml) wurden in Chloroform (28 ml) gelöst. Nachdem auf 0°C gekühlt worden war, wurde Methansulfonylchlorid (0,67 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen. Alles wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Einengen des Lösungsmittels ergab einen öligen Rückstand, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 2/1 bis 1/2) gereinigt wurde, was eine feste Verbindung ergab. Die feste Verbindung wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die gewünschte Mesylatverbindung (2,03 g) ergab. Diese Verbindung wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) gelöst und Triethylammoniumcyanid (3,2 g) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 100°C gerührt. Nachdem sie abgekühlt war, wurde die Reaktionsmischung in Wasser (100 ml) gegossen. Alles wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Einengen des Lösungsmittels ergab einen öligen Rückstand, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 2/1) gereinigt wurde, was eine feste Verbindung ergab. Die feste Verbindung wurde weiter aus Ethylether-Hexan umkristallisiert, was die entsprechende Verbindung (515 mg) ergab.
  • (6) Herstellung von trans-3-Oxospiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure
  • Wasser (6,6 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (2,2 ml) wurden zu trans-3-Oxospiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonitril (515 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 13 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt worden war, wurde wässrige 4 n Natriumhydroxidlösung zugegeben, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Kristalle fielen aus, die durch Filtration gesammelt wurden. Die Kristalle wurden mit Wasser, Ethanol und Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet. Die entsprechende Verbindung (500 mg) wurde erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,73–1,80 (2H, m), 1,81–1,94 (2H, m), 1,99–2,08 (2H, m), 2,14– 2,22 (2H, m), 2,64–2,68 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz).
  • (7) Herstellung von trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • trans-3-Oxospiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (26 mg) und 4-Aminobenzophenon (20 mg) wurden in wasserfreiem Pyridin (1 ml) gelöst. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (29 mg) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (10 ml) gegossen. Alles wurde mit Ethylacetat (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Einengen des Lösungsmittels ergab einen öligen Rückstand, der mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 2/1) gereinigt wurde, was eine feste Verbindung ergab. Die feste Verbindung wurde weiter aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, was die angegebene Verbindung (30 mg) in Form farbloser Kristalle lieferte (Schmelzpunkt 214–216°C).
  • Indem im Wesentlichen das in Beispiel 90-(7) beschriebene Verfahren angewendet wurde, wobei die geeigneten Amine das in Beispiel 90-(7) verwendete 4-Aminobenzophenon ersetzten, wurden die Verbindungen der Beispiele 91 bis 95 hergestellt.
  • Beispiel 91
  • trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexanl-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 269–271°C.
  • Pulverröntgenbeugung
    Figure 00740001
  • Die obigen Pulverröntgenbeugungsanalysedaten wurden unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 32 gemessen.
  • Beispiel 92
  • trans-3-Oxo-N-[2-phenyl-4-pyridyl]spiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 221–223°C.
  • Beispiel 93
  • trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 240–242°C.
  • Beispiel 94
  • trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrrolyl)spiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 214–217°C.
  • Beispiel 95
  • trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro-[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 210–212°C.
  • Indem im Wesentlichen das in Beispiel 57-(6) beschriebene Verfahren angewendet wurde, wobei die geeigneten Amine das in Beispiel 57-(6) verwendete 4-Aminobenzophenon ersetzten, wurden die Verbindungen der Beispiele 96 bis 98 hergestellt.
  • Beispiel 96
  • trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro-[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 200–202°C.
  • Beispiel 97
  • trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro-[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 223–225°C.
  • Pulverröntgenbeugung
    Figure 00760001
  • Die obigen Pulverröntgenbeugungsanalysedaten wurden unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 32 gemessen.
  • Beispiel 98
  • trans-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazoyl]-3-oxospiro-[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 176–178°C.
  • Indem im Wesentlichen das in Beispiel 62-(6) beschriebene Verfahren angewendet wurde, wobei die geeigneten Amine das in Beispiel 62-(6) verwendete 4-Aminobenzophenon ersetzten, wurden die Verbindungen der Beispiele 99 bis 106 hergestellt.
  • Beispiel 99
  • trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3N) 1'-cyclohexanl-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 249–250°C.
  • Beispiel 100
  • trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 254–257°C.
  • Beispiel 101
  • trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H)1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 239–241°C.
  • Beispiel 102
  • trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H) 1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 221–223°C.
  • Beispiel 103
  • trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H)1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 259–261°C.
  • Beispiel 104
  • trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H 1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 249–251°C.
  • Beispiel 105
  • trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 278–280°C.
  • Beispiel 106
  • trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H ,1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • Schmelzpunkt 232–233°C.
  • Formulierungsbeispiel 1
  • 20,0 g der Verbindung von Beispiel 1, 417 g Lactose, 80 g kristalline Cellulose und 80 g Teil-α-Stärke wurden in einem V-Mischer vermischt. Zu der Mischung wurden 3,0 g Magnesiumstearat zugegeben und alles gemischt. Das gemischte Pulver wurde zu 3.000 Tabletten mit üblichem Verfahren gepresst, so dass jede Tablette ein Gewicht von 150 mg und einen Durchmesser von 7,0 mm hatte.
  • Der Gehalt einer Tablette mit einem Gewicht von 150 mg:
    Verbindung von Beispiel 1 5,0 mg
    Lactose 104,25 mg
    Kristalline Cellulose 20,0 mg
    Teil-α-Stärke 20,0 mg
    Magnesiumstearat 0,75 mg
  • Formulierungsbeispiel 2
  • 10,8 g Hydroxypropylcellulose 2910 und 2,1 g Polyethylenglycol 6000 wurden in 172,5 g gereinigtem Wasser gelöst. In der Lösung wurden 2,1 g Titanoxid dispergiert, was eine Beschichtungsflüssigkeit lieferte.
  • 2500 Tabletten, die in Formulierungsbeispiel 1 hergestellt worden waren, wurden einer Sprühbeschichtung mit der Beschichtungsflüssigkeit unterzogen unter Verwendung eines HICOATER-MINI, was filmbeschichtete Tabletten mit einem Gewicht von 155 mg lieferte.
  • Der Gehalt einer Tablette (155 mg):
    Tablette hergestellt in Formulierungsbeispiel 1 150 mg
    Hydroxypropylcellulose 2910 3,6 mg
    Polyethylenglycol 6000 0,7 mg
    Titandioxid 0,7 mg
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen NPY-antagonistische Aktivitäten und sind nützlich als Mittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten, die mit NPY in Beziehung stehen, z. B. kardiovaskuläre Leiden, wie Bluthochdruck, Nephropathie, Herzkrankheit, Gefäßspasmen, Arteriosklerose und dgl., Leiden des zentralen Nervensystems, wie Bulimie, Depression, Angst, Krämpfe, Epilepsie, Demenz, Schmerzen, Alkoholismus, Drogenentzug und dgl., metabolische Krankheiten, wie Fettsucht, Diabetes, Hormonanomalität, Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie und dgl., sexuelle und reproduktive Funktionsstörungen, gastrointestinale Leiden, Atemwegsleiden, Entzündung oder Glaukom und dgl.

Claims (43)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00800001
    worin Ar1 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, Carboxyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2; Ar2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl und Aryl; n 0 oder 1 bedeutet; Q eine einfache Bindung oder Carbonyl bedeutet; T, U, V und W unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten; X Methin oder Stickstoff bedeutet; Y Imino, das mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl substituiert sein kann; oder ein Sauerstoffatom bedeutet, ein Salz oder ein Ester davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Aryl in Ar1 Phenyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Heteroaryl in Ar1 Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Pyrido[3,2-b]pyridyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin T, U, V und W unabhängig Methin sind, das einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin T, U, V und W unabhängig Methin sind, das mit Halogen substituiert sein kann.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer der Reste T, U, V und W Stickstoff ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y unsubstituiertes Imino oder Sauerstoff ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Sauerstoff ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die allgemeine Formel
    Figure 00810001
    dargestellt wird, worin Ar1 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem oder ver zweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, Carboxyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2; Ar2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl und Aryl; Q eine einfache Bindung oder Carbonyl bedeutet; R1 Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei Aryl in Ar1 Phenyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, worin Heteroaryl in Ar1 Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Chinolyl oder Pyrido[3,2-b]pyridyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel (I-b)
    Figure 00820001
    worin Ar1 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, Carboxyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2; Ar2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl und Aryl; Q eine einfache Bindung oder Carbonyl bedeutet; T, U, V und W unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon eine Methingruppe bedeuten.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei Aryl in Ar1 Phenyl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 12, worin Heteroaryl in Ar1 Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder 1,2,4-Triazinyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 12, wobei einer der Reste T, U, V und W Stickstoff ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 12, wobei V Stickstoff ist und jeder der Reste T, U und W eine unsubstituierte Methingruppe ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(7-Methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(4-Benzoylphenyl)-2-methyl-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(4-Benzoylphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(4-Acetylphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-3-oxo-N-[1-(2-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-N-[5-(2-methyl-1-propenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-[1-(7-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-[1-(3-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro [isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-3-oxo-N-[4-(2-pyridylcarbonyl)phenyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-[ 1-(3-Chlorphenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-thiazolyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-N-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(5-Chlor-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(7-Methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-(5-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxarnid, N-[5-(4-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-[5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-[5-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-[5-(3-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(7-Difluormethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3-Oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-{1-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-4-imidazolyl}-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-[4-(1-Ethyl-2-imidazolyl)phenyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-[1-(3-Methoxyphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 6-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 6-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 5-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 5-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(4-Benzoylphenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid, 3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-(5-Benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamid, trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-3'-Oxo-N-(1-phenyl-4-imidazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro(cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-N-(4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl)-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-3'-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-N-[1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3 H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, N-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, N-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro [isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 4-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 7-Fluor-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 6-Ethyl-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, 6-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(4-phenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(2-Fluor-5-methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[4-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[ 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-[2-phenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrrolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-(1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan)-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[ 1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[ 1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[ 1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid oder trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'- carboxamid ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-Oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamid ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3'-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3'-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H), 1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00880001
    worin Ar1 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, Carboxyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2; Ar2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradketigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl und Aryl; Q eine einfache Bindung oder Carbonyl bedeutet; T, U, V und W unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten; n und Y die gleichen Bedeutungen wie im Folgenden beschrieben haben, einem Salz oder Ester davon, das umfasst, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00890001
    worin Ar1p Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, einer Gruppe der Formel -Qp-Ar2p und einem gegebenenfalls geschützten geradkettigen oder verzweigten C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl) oder einer Carboxylgruppe; Ar2p Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, Aryl und gegebenenfalls geschütztem Hydroxy-(geradkettigem oder ver zweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy oder einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, Ar3 Phenyl bedeutet, das mit Halogen oder Nitro substituiert sein kann; Qp eine einfache Bindung oder gegebenenfalls geschütztes Carbonyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00900001
    worin n 0 oder 1 bedeutet; t, u, v und w unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy und gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, wobei mindestens zwei davon eine Methingruppe bedeuten; Y Imino, das mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder ein Sauerstoffatom bedeutet, umgesetzt wird, was eine Verbindung der Formel (IV-1) liefert:
    Figure 00900002
    worin Ar1p, n, t, u, v, w und Y die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben haben, gegebenenfalls gefolgt von der Eliminierung einer Schutzgruppe.
  31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-2)
    Figure 00910001
    worin Ar1 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, Carboxyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2; Ar2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl und Aryl; Q eine einfache Bindung oder Carbonyl bedeutet; T, U, V und W unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten; n und Y die gleichen Bedeutungen wie im Folgenden beschrieben haben, einem Salz oder Ester davon, das umfasst, dass eine Verbindung der Formel (V) Ar1p–NH2 (V)worin Ar1p Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, einer Gruppe der Formel -Qp-Ar2p und einem gegebenenfalls geschützten geradkettigen oder verzweigten C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl) oder einer Carboxylgruppe; Ar2p Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, Aryl und gegebenenfalls geschütztem Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy oder einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, Qp eine einfache Bindung oder gegebenenfalls geschütztes Carbonyl bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00920001
    worin n 0 oder 1 bedeutet; t, u, v und w unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy und gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten; Y Imino, das mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder ein Sauerstoffatom bedeutet; oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird, was eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV-2)
    Figure 00930001
    liefert, worin Ar1p, n, t, u, v, w und Y die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben haben, gegebenenfalls gefolgt von einer Eliminierung der Schutzgruppe.
  32. Neuropeptid-Y-Rezeptorantagonist, der eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00930002
    worin Ar1 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2; Ar2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl und Aryl; n 0 oder 1 bedeutet; Q eine einfache Bindung oder Carbonyl bedeutet; T, U, V und W unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten; X Methin oder Stickstoff bedeutet; Y Imino, das mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder Sauerstoff bedeutet; ein Salz oder einen Ester davon als aktiven Inhaltsstoff enthält.
  33. Mittel zur Verwendung zur Behandlung von Bulimie, Fettsucht oder Diabetes, das eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00940001
    worin Ar1 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkenyl, geradketigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio, Carboxyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl, geradketti gem oder verzweigtem C2-C7-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel -Q-Ar2; Ar2 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, das substituiert sein kann, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Halogen(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy-(geradketigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Halogen-(geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy), einer Aminogruppe, die mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl monosubstituiert ist, einer Aminogruppe, die mit gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylresten disubstituiert ist, geradkettigem oder verzweigtem C2-C7-Alkanoyl und Aryl; n 0 oder 1 bedeutet; Q eine einfache Bindung oder Carbonyl bedeutet; T, U, V und W unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Hydroxy und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten; X Methin oder Stickstoff bedeutet; Y Imino, das mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder Sauerstoff bedeutet; ein Salz oder einen Ester davon als aktiven Inhaltsstoff enthält.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung zur Behandlung von kardiovaskulären Leiden, Leiden des zentralen Nervensystems, metabolischen Krankheiten, sexuellen und reproduktiven Funktionsstörungen, gastrointestinalen Motilitätsstörungen, Leiden des Atmungstraktes, Entzündung oder Glaukom.
  36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei das Arzneimittel zur Verwendung zur Behandlung von Bulimie, Fettsucht oder Diabetes dient.
  37. Verbindung der allgemeinen Formel (VI-1)
    Figure 00960001
    worin t, u, v und w unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy und gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe bedeuten.
  38. Verbindung gemäß dem vorliegenden Produktanspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  39. Verbindung gemäß dem vorliegenden Produktanspruch 1, die trans-N-[5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  40. Verbindung gemäß dem vorliegenden Produktanspruch 1, die trans-3-Oxo-N-[5-phenyl-2-pyrimidinyl)-spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  41. Verbindung gemäß dem vorliegenden Produktanspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)-spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  42. Verbindung gemäß dem vorliegenden Produktanspruch 1, die trans-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  43. Verbindung gemäß dem vorliegenden Produktanspruch 1, die trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl)-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan)-4'-carboxamid ist.
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