DE60005525T2 - 2-aminotetraline zur behandlung von glaukom - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung racemischer oder optisch aktiver Verbindungen, dargestellt durch die Formel I, und die Salze davon

  

  worin R H oder CH₃ bedeutet,
  zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen für die Therapie von Augenkrankheiten.
• Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von (±)-(R,S)-5,6-Diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin oder seinem (-)-(S)-Enantiomeren zur Herstellung ophthalmischer Zubereitungen für die Behandlung von Glaukom.
• Glaukom ist eine Augenkrankheit, charakterisiert durch einen erhöhten intraokularen Druck, der eine Exkavation und Degeneration der optischen Linse verursacht. Trotz der therapeutischen erreichten Fortschritte ist das Glaukom, dessen Etiologie noch nicht vollständig geklärt ist, eine der Hauptursachen irreversibler Blindheit.
• Es sind drei Arten von Glaukom bekannt: primäres, sekundäres und kongenitales Glaukom. Das primäre Glaukom wird seinerseits in akutes kongestives oder Engwinkel-Glaukom und einfaches chronisches oder Weitwinkel-Glaukom klassi fiziert. Der hohe intraokulare Druck (IOP) beruht auf dem ungenügenden Herausfließen der Kammerflüssigkeit aus der Augen-Vorderkammer.
• Daher befasst sich die symptomatische Therapie üblicherweise mit einer Erniedrigung des intraokularen Drucks, die über drei Mechanismen erhalten werden kann: i) Erhöhung des Ausflusses an Kammerwasser durch Verwendung direkter parasympatomimetischer oder Cholesterinase-Inhibito-ren; ii) die Entwässerung des Augenapfels durch Verwendung osmotischer Mittel, wie Harnstoff oder Mannit; iii) die Verringerung der Kammerwasserproduktion durch das Ziliar-Epithel: eine Reihe von Medikamenten, wie Carboanhydrase-Inhibitoren und β-Blocker, wirken gemäß diesem Mechanismus.
• Die Medikamente der verschiedenen oben angeführten Klassen können entweder allein oder in Kombinationen von ihnen verabreicht werden.
• Sympatomimetika wurden vielfach in der Vergangenheit verwendet, hauptsächlich bei der Behandlung des Weitwinkel-Glaukoms. Diese Arzneimittel wirken entweder durch direkte Stimulierung der adrenergen Rezeptoren oder durch Freisetzung von Catecholaminen aus den synaptischen Bläschen der adrenergen Nervenenden. Sie unterscheiden sich beide in ihrer Selektivität in Richtung spezifischer Rezeptoren und in der Intensität der adrenergen Antwort, die sie erzeugen. Abhängig von dem Typ der Rezeptoren, die bevorzugt involviert sind, können sie entweder wirken, indem sie den Ausfluss des Kammerwassers aktivieren oder indem sie seine Produktion verringern. Jedoch induzieren diese Arzneimittel eine Reihe von Nebenwirkungen, die hauptsächlich mit ihrer Aspezifität verbunden sind, daher ist die Verwendung solcher Medikamente, wie Adrenalin oder seines entsprechenden Prodrugs Dipivefrin auf eine Kombinationstherapie bei Patienten, bei denen β-Blocker kontra-indiziert sind, beschränkt. Zur Erniedrigung des Beginns der Nebenwirkungen wurde die Forschung auf Arzneimittel mit höherer Selektivität, insbesondere in Richtung prä-synaptischer α₂-Adrenorezeptoren, gerichtet. α₂-Agonisten wirken sowohl durch Aktivierung des Ausflusses des wässrigen Humors und durch Erniedrigung seiner Bildung. Zwei Clonidinanaloga, die zu dieser pharmakologischen Klasse gehören, nämlich Brimonidin und Apraclonidin, wurden kürzlich in die Therapie eingeführt. Die Suche nach Arzneimitteln für die Behandlung nach Glaukom richtet sich ebenfalls auf Dopaminanaloga wegen ihrer Fähigkeit, α-Adrenorezeptoren zusätzlich zu den dopaminergen zu stimulieren. Aufgrund dieser Doppelwirkung kann eine Abnahme im intraokularen Druck durch eine Vielzahl von Wirkungsmechanismen stattfinden. Bei vielen Versuchsuntersuchungen wurde gefunden, dass einige der DA₂-Agonisten besonders aktiv sind, da sie die Inhibierung der Catecholamin-Freisetzung im Auge induzieren, und sie können funktionell als indirekt wirkende β-Blocker angesehen werden. Unter den dopaminergen Medikamenten ist eine Reihe von Aminotetralinderivaten, die Gegenstand diverser Untersuchungen und Patentanmeldungen sind.
• Burke et aL. (J. Auton. Pharmac. 4, 185–192, 1984) berichten, dass 6,7-Dihydroxy-2-aminotetralin und N,N-Dimethyl-6,7-dihydroxy-2-aminotetralin, verabreicht als Augentropfen, eine Augenhypotonie bei Kaninchen ergeben. Eine folgende Untersuchung, durchgeführt an dem gleichen Versuchsmodell durch Thörig L. et al. (Ophthalmic Res. 17, 362-372, 1985) zeigte, dass N,N-Dimethyl-5,6-dihydroxy-2-aminotetralin (M-7) bei der Verringerung des intraokularen Druckes aktiv ist, aber eine Augenreizung bereits in einer Konzentration von 0,1% induziert. Allgemein sind Catecholderivate durch inhärente Stabilitätsprobleme charakterisiert, die ihre erfolgreiche pharmazeutische Verwendung nachteilig beeinflussen könnten. Jedoch ist der Verteilungskoeffizient (logP_app) von 2-Aminotetralinen mit der freien Catecholgruppe üblicherweise nicht optimal für die Okulare Absorption (Schoenwald, R. D. et al., J. Pharm. Sci. 72, 1266–1272, 1983 und J. Pharm. Sci. 67, 787–789, 1978).
• Die US-PS 4 588 747 im Namen von Synthelabo beansprucht die Verwendung von N,N-Propyl-6-hydroxyformylamino-2-aminotetralin.
• In der US-PS 4 657 925 im Namen der Nelson R & D wird die Verwendung unterschiedlich substituierter N-Alkyl, N-Arylalkyl-2-aminotetraline, die auf DA₂-Rezeptoren wirken, beansprucht. Insbesondere wird die Verwendung von 2-(N-Propyl-N-2-thienylethylamino)-5-hydroxytetralin beansprucht. Obgleich diese Derivate eine langandauernde Wirkung zeigen, können sie ebenfalls eine Augenreizung induzieren.
• In der US-PS 4 722 933 , im Namen von Alcon, wird die Verwendung von 5,6-Acyloyloxy-1-hydroxy-2-aminotetralin-Derivaten beansprucht, denen die Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System fehlen.
• In der US-PS 5 382 596 , der EP 163458, der US-PS 5 430 056, der EP 627407, der US-PS 5 140 040, der US-PS 5 086 074 werden andere Aminotetralin-Derivate beansprucht, die bei einer Reihe von Pathologien, einschließlich Glaukom, verwendbar sind, die von der Behandlung auf der Grundlage dopaminerger Medikamente profitieren können. In diesen Druckschriften werden keine Werte angegeben, die die Wirksamkeit bei der Behandlung der Krankheit unterstützen.
• Keine dieser Verbindungen wurde bis heute in die Therapie eingeführt. Es besteht daher ein Bedarf für Aminotetralin-Derivate für die Behandlung von Glaukom, die eine wirksame Kontrolle des erhöhten IOP ergeben, ohne dass sie signifikante Nebenwirkungen verursachen, insbesondere auf das kardiovaskuläre System. Insbesondere besteht ein Bedarf an Derivaten mit guter lokaler Tolerierbarkeit und topischer Bioverfügbarkeit, die in wässrigem Medium löslich wie auch stabil sind und die keine Toleranz bei verlängerter Verabreichung zeigen.
• GEGENSTAND DER ERFINDUNG
• (±)-(R,S)-5,6-Diisobutyryloxy-2-methylaminotetralin (von jetzt an als CHF 1035 bezeichnet) wurde zuerst in der GB 2 123 410 unter einer Reihe von potentiellen antibronchospastischen Aminotetralinderivaten beschrieben; danach wurde die Verwendung dieser Verbindung bei der Behandlung von Herzkrankheiten, insbesondere bei kongestivem Herzversagen, beansprucht.
• Es wurde jetzt gefunden, dass CHF 1035 wirksam bei der Behandlung von Glaukom bei topischer Anwendung verwendet werden kann.
• Untersuchungen, die mit normotonen Kaninchen, wie auch mit Kaninchen mit wassererhöhtem IOP durchgeführt wurden, zeigen, dass CHF 1035 in Form von Augentropfen signifikant den intraokularen Druck nach einer einzigen Verabreichung erniedrigt.
• Hinsichtlich der Untersuchungen bei normotonen Kaninchen mit Vorteil verglichen mit Brimonidin, konnte gezeigt werden, dass keine signifikante Abnahme im nicht-behandelten Auge beobachtet wurde, was anzeigt, dass eine sehr geringe oder keine systemische Absorption auftritt. Im Vergleich mit der Referenzverbindung zeigt CHF 1035 einen weniger schnellen Beginn der Wirkung, aber längere Wirkungsdauer.
• Weitere Ergebnisse beweisen, dass CHF 1035 eine bleibende Erniedrigung beim IOP nach wiederholten Verabreichungen zeigt.
• Das 5,6-Diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin-Derivat, verglichen mit der Verbindung mit einer freien Catecholgruppe in der 5,6-Stellung oder mit anderen ähnlichen Verbindungen (M-7), besitzt bessere Eigenschaften hinsichtlich der chemischen Stabilität und der Okularen Bioverfügbarkeit, was durch einen höheren Verteilungskoeffizienten n-Octanol/Puffer pH 7,4 (logP_epP = 0,75 vs. –0,9) bewiesen wurde. Die bessere chemische Stabilität erleichtert die Handhabung des Ausgangsmaterials und erlaubt ebenfalls die Herstellung von Lösungen für die ophthalmische Verwendung mit pH-Werten, die näher an den physiologischen Werten liegen und daher besser toleriert werden.
• Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass im Gegensatz zu dem, was in der Literatur berichtet wird (Järvinen T. et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 1996, 19, 203–224), der Schutz der Catecholgruppe durch Bildung des entsprechenden Diisobutyroyloxy-Derivats, außer der Verbesserung der Hornhautpermeabilität ebenfalls die Okulare Tolerierbarkeit der Arzneimittel erhöht. Das Arzneimittel wird in der Tat bis zu 5% Konzentration gut toleriert und verursacht weder Reizsymptome, wie Rötung und Blinzeln, noch andere unerwünschte Nebenwirkungen. Chetoni P. et al., Int. J. Pharm. 105, 147–155, 1994 berichten, dass im Falle von beispielsweise Albuterol die Synthese der entsprechenden veresterten Prodrugs, obgleich sie die Wirksamkeit erhöht, die Reizwirkungen nicht verhindert. Dipivefrin, welches im Handel als Prodrug des Adrenalins in Form des Dipivaloylesters eingeführt wurde, ergibt Nebenwirkungen, wie einen Schmerz im Auge und in dem superciliaren Bogen, wie auch eine Hornhautvaskularisierung und eine Trübung während langer Verwendung. (Salminen L. et al., J. Ocul. Pharmacol. Ther. 11, 37–40, 1995). Die in-vivo-Verwendung der Prodrugs von Pilocarpin ist mit einer Augenreizung assoziiert (Saarinen-Savolainen P. et al., Int. J. Pharm. 133, 171–178, 1996; Suhonen P. et al., Int. J. Pharm. 127, 85-94, 1996).
• Wegen seiner günstigen Eigenschaften kann CHF 1035 vorteilhafterweise zur Herstellung von Zubereitungen für die ophthalmische Verwendung bei der Therapie von Glaukom verwendet werden. Noch bevorzugter ist die Verwendung des entsprechenden (-)-(S)-Enantiomeren, das gegenüber den α₂-und DA₂-Rezeptoren zweimal so selektiv ist wie das Racemat.
• Die Erfindung betrifft außer CHF 1035 ebenfalls analoge Derivate ohne die Methylgruppe an der Aminogruppe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen mit anorganischen Säuren, wie als Hydrochlorid und Hydrobromid, oder mit organischen Säuren, wie als Acetat, Tartrat und Citrat, verwendet werden. Die Menge an aktivem Bestandteil, die verwendet wird, wird mit dem Alter des Patienten und der Stärke des Glaukoms variieren.
• Im Allgemeinen liegt die Konzentration an aktivem Bestandteil im Bereich von 0,001 bis 5%, bevorzugt zwischen 0,01 und 1,0%.
• Für die Okulare Verabreichung können die Verbindungen als wässrige Lösung oder in Form von Salben, Cremes oder Gelen unter Verwendung bekannter Additive und Exzipientien formuliert werden.
• Bevorzugte Träger für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die aus sterilen isotonischen wässrigen Lösungen für die Verabreichung in Form ophthalmischer Tropfen zusammengesetzt sind, die Viskositätserhöhungsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Stabilisatoren, wie EDTA oder Natriumbisulfit, Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid oder Chlorbutanol, enthalten.
• Vorteilhafterweise wird der pH der ophthalmischen Zubereitung zwischen 3,0 bis 7,5 unter Verwendung üblicher Puffermittel, wie Borate, Carbonate oder Phosphate, eingestellt. Bevorzugt wird er zwischen 4,0 und 5,0 eingestellt, wobei Puffer vermieden werden um die physiologische Umgebung der präkornealen Fläche so wenig wie möglich zu manipulieren.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
• Beispiel 1 – Bestimmung des scheinbaren Verteilungskoeffizienten
• Die scheinbaren Verteilungskoeffiziernten (log P_aPP) von CHF 1035 wurden aus der Verteilung der Verbindung zwischen 1-Octanol und Phosphatpufferlösung (50 mM; pH 1,4, 5,5, 6,5 und 7,4) bestimmt. Die Phosphatpufferlösung und das 1-Octanol wurden untereinander vor der Verteilungsuntersuchung gesättigt, indem sie heftig während 24 Stunden geschüttelt wurden. Eine bekannte Konzentration von CHF 1035 in der Phosphatpufferlösung wurde 60 Minute mit einem geeigneten Volumen an 1-Octanol geschüttelt. Nach dem Schütteln wurden die Phasen durch Zentrifugieren getrennt und die Konzentrationen von CHF 1035 in der Pufferphase wurden gemäß HPLC vor und nach der Verteilung bestimmt. Die Ergebnisse, ausgedrückt als Mittel ± SD (Standardabweichung) sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• Tabelle 1. Scheinbarer Teilungskoeffizient (log P_app), Mittel ± SD, n = 3) von CHF 1035

  
• CHF 1035 ist eine Base mit pKa = 9,4, so nimmt ihr log P_app- Wert mit erhöhtem pH zu. Der höhere scheinbare Teilungskoeffizient wäre für die ophthalmische Absorption günstiger. Jedoch sollte eine saure wässrige Lösung als Vehikel für die Augentropfen-Verabreichung verwendet werden, bedingt durch die bessere chemische Stabilität von CHF 1035 in einem solchen pH-Bereich. Der theoretische log P_app des entsprechenden nicht-veresterten Derivats beträgt –0,9 bis pH 7,4.
• Beispiel 2 – Intraokularer Druck (IOP)-Untersuchungen nach einer einfachen Dosis bei normotonen Kaninchen.
• Wasser (pH 4,5, isotonisch gemacht mit Natriumchlorid) wurde als Vehikel für die IOP-Untersuchungen ausgewählt. Eine Pufferlösung wurde nicht verwendet um die physiologische Umgebung der prä-cornealen Fläche so wenig wie möglich zu manipulieren. Der pH 4,5 wurde ausgewählt, damit CHF 1035 eine gute Stabilität zeigt.
• Fünf Konzentrationen (0,01, 0,05, 0,2, 0,5 und 1,0% Gew./Vol.) von CHF 1035 wurden untersucht. Brimonidin (0,2% Gew./Vol.) wurde als positive und das Vehikel (Was-ser pH 4,5) als negative Kontrole verwendet.
• Die verwendeten Versuchstiere waren normotone Dutchbelted-Kaninchen von jedem Geschlecht (n = 6). Ein einzelnr Tropfen (25 μl) der Testlösung wurde unilateral in das linke Auge (behandeltes Auge) instilliert. Der IOP der Kaninchen (behandelte und unbehandelte Augen) wurde 1 und 0 h vor und 0, 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 h nach topischer Augentropfenverabreichung gemessen. Der IOP zum Zeitpunkt der Augentropfen-Verabreichung (0 h) wurde als Grundlinienwert verwendet. Der IOP wurde unter Verwendung eines BioRad Pneumatometers gemessen. Eine genauere Beschreibung des I0P-Messverfahrens kann in Pharm. Res. 14, 1738–1743, 1997 und Curr. Eye Res. 14, 791–797, 1995 gefunden werden. Alle Untersuchungen wurden so aufgestellt, dass ein randomisiertes Kreuzungsschema verwendet wurde. Mindestens 72 h Auswaschzeit wurden bei jedem Kaninchen zwischen den Dosierungen erlaubt. Die Reizung, die durch die instillierten Augentropfen verursacht wurde, wurde bewertet, indem das Ausmaß des Augenlid-Verschließens nach topischer Augentropfen-Verabreichung aufgezeichnet wurde.
• Die Wirkungen, ausgedrückt als Änderungen von der Grundlinie (mmHg) , sind in den Tabellen 2 und 3 als Mittel ±SEM (mittlerer Standardfehler) angegeben.
• CHF 1035 erniedrigt signifikant den IOP in dem behandelten Auge nach topischer Verabreichung an normotone Kaninchen. Jedoch wird keine signifikante IOP-Abnahme bei dem unbehandelten Auge beobachtet, was als Vorteil angesehen wird. Die geringen IOP-Wirkungen in dem unbehandelten Auge können eine geringere systemische Absorption und eine erniedrigte Gefahr für ernste systemische Nebenwirkungen bedeuten.
• CHF 1035 zeigt einen späten Wirkungsbeginn, der durch seine Prodrug-Natur verursacht werden kann. Die maximale Abnahme beim IOP findet zwischen 5 und 6 h mit Dosismengen zwischen 0,2% und 1,0% statt. In Fällen geringerer Dosismengen (d. h. Dosismengen von 0,01% und 0,05%) erscheint die maximale Abnahme beim IOP früher. Die Prodrug-Natur kann ebenfalls die Wirkungsdauer von CHF 1035 verlängern.
• Die topische Verabreichung (Einzeldosis) von CHF 1035 verursachte keine signifikante Augenreizung bei Kaninchen: kein Augenlidverschluss wurde nach topischer Verabreichung beobachtet (25 μl) von 0,5%, 0,2%, 0,05% und 0,01 CHF 1035-Lösung.
• CHF 1035 ist ebenfalls bei der Erniedrigung des IOP wirksame als Brimonidin und besitzt eine längere Wirkungsdauer als Brimonidin.
• Keine signifikanten IOP-Änderungen wurden nach Vehikel-Verabreichung beobachtet: die IOP-Änderung lag zwischen –1,1 und 1,4 mmHg und zwischen 0,3 und 1,5 mmHg bei dem behandelten bzw. dem nicht-behandelten Auge.
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• Beispiel 3 – Intraokularer Druck (IOP)-Untersuchungen nach Einzeldosis bei Kaninchen mit wassererhöhtem IOP
• Eine Untersuchung versus Plazebo wurde mit 20 Neuseeland-Albino-Kaninchen zur Bewertung der Wirkungen von CHF 1035 nach einer Einzel-Verabreichung durchgeführt. Der basale intraokulare Druck wurde in anästhesierten Kaninchen in beiden Augen gemessen. Jedes Auge erhielt zwei Tropfen physiologischer Lösung, enthaltend 5% des Arzneimittels. Die Vergleichstiere erhielten nur physiologische Lösung. Nach einer Stunde wurde den Tieren auf oralem Weg eine Gesamtmenge von 200 ml destilliertem Wasser verabreicht. IOP nahm innerhalb von einer Stunde zu, normalisierte sich nach etwa 3 Stunden. Da keine Unterschiede in IOP zwischen den. beiden Augen beobachtet wurden, wurden die entsprechenden tonometrischen Kurven übereinandergelegt. Die IOP-Messungen wurden unter Verwendung eines Goldman-Tanometers durchgeführt und wurden eine Stunde nach der Verabreichung von Wasser wiederholt.
• 1 zeigt die Wirkung von CHF 1035 auf den intraokularen Druck (IOP) bei Kaninchen nach der Wasserverabreichung. Die Werte werden als Mittelwerte (SE = 1,6–2,7) angegeben. Die Gesamtzahl der Augen pro Gruppe steht in Klammern .
• Es ist offensichtlich, dass die Tiere, vorbehandelt mit CHF 1035, einen IOP-Wert zeigen, der signifikant niedriger ist als der der Vergleichstiere.
• Beispiel 4 – Intraokularer Druck (IOP)-Untersuchungen nach wiederholter Verabreichung bei Kaninchen mit wassererhöhtem IOP.
• Die Wirksamkeit von CHF 1035 nach wiederholter Verabreichung wurde in einer Untersuchung versus Plazebo bei 20 Neuseeland-Albino-Kaninchen getestet. Zur Induzierung einer chronischen Erhöhung von IOP wurde jedem Tier intraokular mit 0,5 mg/Tag p-Chymotrypsin während fünf Tagen verabreicht. Beginnend vom ersten Tag der Behandlung wurden zwei Tropfen physiologischer Salzlösung, enthaltend 5% des Arzneimittels, in jedes Auge alle 6 Stunden instilliert. Die Vergleichstiere erhielten nur physiologische Salzlösung.
• Die I0P-Messung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben vor der Injektion und darauffolgend jeden Tag bis zum 10. Tag.
• In 2 ist die Wirkung von CHF 1035 auf Kaninchen-I0P nach der α-Chymotrypsin-Injektion dargestellt. Die Werte werden als Mittelwert (SE = 1,2–2,6; n = 20 pro Gruppe) angegeben.
• Die IOP-Werte sind vor der Injektion von p-Chymotrypsin ähnlich. Jedoch zeigen die Tiere, behandelt mit CHF 1035, signifikant niedrigeren IOP als die Tiere, behandelt mit dem Plazebo. Weiterhin zeigte sich, dass das Medikament während des gesamten Zyklus der Behandlung gut toleriert wurde und keine Augenreizung und/oder kein Unwohlsein induzierte.

Claims (5)

1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Enantiomere und Salze davon:

   

   worin R H oder CH₃ ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Glaukombehandlung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) Methyl ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) (-)-(S)-5,6-Diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin ist.
4. Zusammensetzungen zur ophthalmologischen Anwendung bei der Glaukomabehandlung, enthaltend die Verbindungen der all-gemeinen Formel (I) in Kombination mit geeigneten Zusatzstoffen.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch eine Konzentration in einem Bereich von 0,001 bis 5%, vorzugsweise von 0,01 bis 1%.