DE60001706T2

DE60001706T2 - Aminopyrrolidin-Derivate, Verfahren zur ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60001706T2
Application number: DE60001706T
Authority: DE
Inventors: Pascal Bousquet; Jean-Daniel Ehrhardt; Veronique Bruban; Josiane Feldman; Stephan Schann; Elizabeth Scalbert; Bruno Pfeiffer; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1999-11-17
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2020-11-10
Also published as: AU771745B2; DK1101756T3; NO20005797L; NZ508228A; BR0005442A; JP3274456B2; EA200001077A2; ATE234815T1; CA2325781C; SI1101756T1; HUP0004543A3; NO317987B1; HUP0004543A2; MXPA00011239A; ES2194691T3; KR20010051776A; CN1158257C; NO20005797D0; AU7168000A; PT1101756E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopyrrolinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Verbindungen mit einer 2-Aminopyrrolin-Struktur wurden bereits bezüglich ihrer antidiarrhöischen ( EP 0 155 653 ) oder antiparasitären ( DE 20 29 297 ) Wirkung beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine einzigartige Struktur, die gekennzeichnet ist durch die Anwesenheit einer Cyclopropylgruppe, die mit einem Aminopyrrolinkern verbunden ist. Diese Struktur verleiht ihnen interessante pharmakologische Wirkungen. Insbesondere haben Untersuchungen gezeigt, daß sie dazu in der Lage sind, den Arterienblutdruck, die Herzfrequenz sowie Herzrhythmusstörungen zu vermindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden daher Anwendung bei der Behandlung von cardiovaskuläre a Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension, von Arrythmien und damit verknüpften Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I):

in der:

– n 1 oder 2 bedeutet,
– X eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe darstellt,
– R_l0 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet und R₁₁ und R₁₂ gemeinsam eine Bindung bilden oder R₁₂ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellt und R₁₀ und R₁₁ gemeinsam eine Bindung bilden,
– R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Hydroxyalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Aryloxy-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeuten oder jeweils zwei dieser Gruppen zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine (C₅-C₇)-Cycloalkylgruppe bilden, wobei es sich versteht, daß:
– der Begriff Alkylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Gruppe bedeutet, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
– der Begriff Alkenylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Gruppe bedeutet, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen ententhält,
– der Begriff Alkinylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Gruppe bedeutet, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
– der Begriff Aryl für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und der Begriff Arylen für eine zweiwertige Gruppe der gleichen Art stehen,
– der Begriff Heteroaryl eine mono- oder bicyclische, ungesättigte oder teilweise ungesättigte Gruppe bedeutet, die 4 bis 11 Kettenglieder und 1 bis 5 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist, und der Begriff Heteroarylen eine zweiwertige Gruppe gleicher Art bedeutet,
– der Begriff substituiert im Hinblick auf die Begriffe Aryl, Arylen, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryl und Heteroarylen bedeutet, daß die betroffenen Gruppen am aromatischen Teil durch e in oder mehrere Halogenatome oder gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen oder (gegebenenfalls durch ein oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituierte) Aminogruppen substituiert sind,

Eine vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen, worin X eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe bedeutet. Von diesen Verbindungen sind insbesondere jene bevorzugt, bei denen X eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe, beispielsweise Phenylengruppe darstellt.
Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen, bei denen X eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-Gruppe, insbesondere eine Alkylengruppe bedeutet.
Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen R₁₁ und R₁₂ gemeinsam eine Bindung bilden, wobei R₁₀ vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellt.
Andere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen R₂, R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand der Erfindung richtet sich auf die Verbindungen der Formel (I), in der X eine Alkylengruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe, R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, R₁₁ und R₁₂ gemeinsam eine Bindung und R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Hydroxyalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppe, geradkttige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Aryloxy-(C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeuten.
Die bevorzugte Arylengruppe ist die Phenylengruppe.
Als bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen kann man insbesondere nennen:

– N-(2-Cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
– N-(Dicyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin und dessen Additionsalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
– N-(2-Cyclopropylphenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:

in der R₂, R₃ und R₄ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, R'₁₂ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁- C₆)-Alkylgruppe und A ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten, welches man:

– entweder mit einem aromatischen Amin der Formel (III) umsetzt:
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, X_a eine Arylen- oder Heteroarylen-Gruppe darstellt und R'₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a):
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R₂, R₃, R₄ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X_a eine Arylen- oder Heteroarylen-Gruppe darstellt und R₁₀, R₁₁ und R₁₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder mit einem Methylierungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfat oder Methyliodid umsetzt, so daß man nach einer Behandlung in basischem Medium ein Zwischenprodukt erhält, welches direkt in alkoholischem Medium mit dem Hydrochlorid des Amins (IV) umgesetzt wird:
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, X_b eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe darstellt und R'₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R₂, R₃, R₄ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X_b eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe darstellt und R₁₀, R₁₁ und R₁₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

– gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können,
– gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren getrennt werden, und
– gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren, inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kompretten, sowie Suppositoren, Cremes, Salben, Hautgele, etc...
Die nützliche Dosierung variiert in Abhänigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, die Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rectal oder parenteral sein. Ganz allgemein er streckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 500 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
Die vorliegenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden.
HERSTELLUNGSBEISPIEL A: 2-Cyclopropylanilin
Man kühlt eine Lösung von 5 g (42 mMol) Cyclopropylbenzol in 20 ml Essigsäureanhydrid auf 15°C ab. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unterhalb 20°C gibt man langsam 3,7 ml 68%-iger Salpetersäure zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei dieser Temperatur, hydrolysiert, stellt mit 2N Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert 2-mal 100 ml Ether. Anschließend trocknet man die organische Phase, engt ein und erhält eine Mischung aus 2-Nitrocyclopropylbenzol und 4-Nitrocyclopropylbenzol. Man löst die Mischung in 15 ml Ethanol und hydriert bei normaler Temperatur und normalem Druck in Gegenwart von 50 mg PtO₂. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfe n des Lösungsmittels reinigt man den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Erhalt des Titelprodukts.
HERSTELLUNGSBEISPIEL B: 4-Cyclopropylanilin
Man erhält das erwartete Produkt bei ier Synthese der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
HERSTELLUNGSBEISPIEL C: 2-Chlor-4-cyclopropylanilin
Man rührt eine Lösung von 7,9 ml (1,05 g) 4-Cyclopropylanilin (Herstellungsbeispiel B) in 15 ml Essigsäureanhydrid während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt das Reaktionsmedium ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, neutralisiert und extrahiert 2-mal mit Dichlormethan.
Man trocknet die organische Phase und engt sie ein. Man löst das 4-Cyclopropylacetanilid in Essigsäure und behandelt mit 10 mMol Chlor. Nach 30 Minuten verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den erhaltenen Rückstand mit 100 ml Ethanol auf und hydrolysiert dann mit Kaliumhydroxid am Rückfluß. Anschließend verdampft man das Ethanol, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert 2-mal mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase, engt ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Erhalt des Titelprodukts.
HERSTELLUNGSBEISPIEL D: 4-Chlor-2-cyclopropylamin
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung als Ausgangsmaterial.
HERSTELLUNGSBEISPIEL E: 2,4-Dicyclopropylanilin
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren, ausgehend von m-Dicyclopropylbenzol, dessen Herstellung in Chem. Ber., 1973, 106, 511–524 beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL F: 2,5-Dicyclopropylanilin
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren, ausgehend von p-Dicyclopropylbenzol, dessen Herstellung in Chem. Ber., 1973, 106, 511–524 beschrieben ist.
HERSTELLUNGSBEISPIEL G: 3,4-Dicyclopropylanilin
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren, ausgehend von o-Dicyclaopropylbenzol, dessen Herstellung in Chem. Ber., 1973, 106, 511–524 beschrieben ist.
BEISPIEL 1: N-(2-Cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 5 mMol (666 mg) 2-Cyclopropylanilin in 30 ml 1,2-Dichlorethan 5 mMol (425 mg) 2-Pyrrolidinon und 5 mMol (766 mg) Phosphoroxidchlortd. Man erhitzt das Ganze dann während 3 Stunden 30 Minuten auf 60°C. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Wasser auf, stellt mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert 2-mal mit 100 ml Ether. Anschließend trocknet man die organische Phase, engt ein und reinigt durch Chromatographie über Kieselgel unter Erhalt des erwarteten Produkts. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt: 182–184°C
BEISPIEL 2: N-(4-Chlor-2-cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
Schmelzpunkt: 198–199°C
BEISPIEL 3: N-(4-Cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
BEISPIEL 4: N-(2-Chlor-4-cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
Schmelzpunkt: 149–151°C
BEISPIEL 5: N-(Dicyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhitzt eine Mischung aus 0,2 Mol (25,2 g) Dimethylsulfat und 0,2 Mol (17 g) 2-Pyrrolidinon über Nacht auf 60°C. Dann gießt man das Reaktionsmedium in eine gesättigte eisgekühlte K₂CO₃-Lösung, extrahiert die wässrige Phase 2-mal mit Ether, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie und engt ein. Anschließend destilliert man den Rückstand unter vermindertem Druck.
Man löst 2 mMol des erhaltenen Produkts in 20 ml Methanol und gibt 2 mMol (295 g) Dicyclopropylamin-Hydrochlorid zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei 50°C, verdampft dann das Methanol, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt alkalisch und extrahiert 2-mal mit Ether. Man trocknet die organische Phase, engt ein und reinigt unter Erhalt des erwarteten Produkts. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwassersäure in Ethanol.
Schmelzpunkt: 223–225°C
BEISPIEL 6: N-(Dicyclopropyhnethyl)-3-methyl-3,4-clihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch 4-Mlethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 198–199°C
BEISPIEL 7: N-(Dicyclopropylmethyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch 5-Methyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 144–146°C
BEISPIEL 8: N-(Dicyclopropyhnethyl)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hpdrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch 3-Methyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 201–203°C
BEISPIEL 9: N-(Dicyclopropylmethyl)-2,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch 4,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 143–145°C
BEISPIEL 10: (cis)-N-(Dicyclopropylmethyl)-2,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch (cis)-4,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 163–165°C
BEISPIEL 11: (trans)-N-(Dicyclopropylmethyl)-2,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5- amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch (trans)-4,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 138–140°C
BEISPIEL 12: N-(Dicyclopropyhnethyl)-2-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch 5-Ethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 108–110°C
BEISPIEL 13: 3-(4-Chlorphenyl)-N-(dicyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch 4-(E-Chlorphenyl)-2-pynolidinon.
Schmelzpunkt: 220–223°C
BEISPIEL 14: N-(Dicyclopropylmethyl)-3-[(2-methylphenoxy)-methyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch 4-(2-Methylphenoxy)-methyl]-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 193–194°C
BEISPIEL 15: (cis)-N-(Dicyclopropylmethyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexyhydro-3H-indol-2-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch (cis)-Octrahydro-2H-indol-8-on.
Schmelzpunkt: 204–206°C
BEISPIEL 16: N-(Dicyclopropylmethyl)-4-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man gibt zu 10 mMol 4-Hydroxymethyl-pyrrolidin-thion (dessen Herstellung in Tet. Lett., 1982, , 2947–50 beschrieben ist) in Lösung in Isopropanol 70 mMol Methyliodid. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel und gibt dann Ethanol und Dicyclopropylmethylamin (15 mMol) zu. Nach 24 Stunden am Rückfluß verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Nach dem Waschen, dem Trocknen und dem Eindampfen der organischen Phase erhält man das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt: 199–200°C
BEISPIEL 17: N-(Dicyclopropylmethyl)-4-methaxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-arnin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 4-Methoxycarbonylpyrrolidin-thion (dessen Herstellung in Tet. Lett., 1982, , 2947–50 beschrieben ist).
Schmelzpunkt: 123–125°C
BEISPIEL 18: N-(2,4-Dicyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 163–165°C
BEISPIEL 19: N-(2,5-Dicyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Fumarat
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Verbindung. Man erhält das Fumarat durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Fumarsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt: 174–176°C
BEISPIEL 20: N-(3,4-Dicyclopropplphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Fumarat
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel G beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 202–204°C
BEISPIEL 21: N-2-(Cyclopropylphenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
Man erhält das erwartete Produkt nach i dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch 5-Methyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 138–139°C
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
BEISPIEL A: Nachweis der antihypertensiven Wirkung bei betäubtem Kaninchen mit normalem Blutdruck
Die Untersuchungen erfolgt am mänlichen Kaninchen mit normalem Blutdruck. Man betäubt die Tiere mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg) über die Randvene des Ohrs. Man tracheotomisiert das Kaninchen und beatmet es sofort mit Luft mit Hilfe einer Beatmungsvorrichtung. Anschließend wird das Tier betäubt und man führt Katheter in die rechte Oberschenkelvene und Ober schenkelarterie ein.
Vor jeder Untersuchung verabreicht man ein gleich großes Volumen des Trägermaterials und läßt die zu messenden Parameter sich während 15 bis 25 Minuten stabilisieren.
Man verabreicht die zu untersuchende n Verbindungen oder das Trägermate rial auf intracisternalem (i.c.) oder intravenösem (i.v.) Wege. Man zeichnet den Artertenblutdruck (PA) kontinuierlich mit Hilfe eines Katheters auf, der über die rechte Oberschenkelarterie in die Bauchaorta eingeführt und mit einer Drucksonde verbunden ist. Die Ergebnisse sind in mmHg angegeben. Man mißt die Herzfrequenz (HF) ausgedrückt in Schlägen pro Minute (SpM) durch schnelle Widergabe der Aufzeichnung des Arteriendruckes und Auszählung während 6 Sekunden der Aufzeichnung.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dauerhafte Absenkung des Arteriendruckes und eine Bradycardie verursache n.
Die mit der Verbindung des Beispiels 1 erhaltenen Ergebnisse sind beispielhaft in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
BEISPIEL B: Nachweis der antihypertensiven Wirkung an der spontan hypertensiven Ratte (SH)
Die Untersuchungen erfolgen an männlichen Ratten, die spontan hypertensiv sind (SH). Die Tiere werden betäubt durch Verabreichung von Pentobarbital auf intraperitonialem Wege (45 mg/kg). Man führt dann zur Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen Katheter in die Oberschenkelvenen und Oberschenkelarterien ein. Man betäubt die Tiere und beatmet sie mit Luft mit Hilfe einer Beatmungsvorrichtung.
Vor jeder Untersuchung verabreicht man ein gleich großes Volumen des Trägermaterials und läßt die zu messenden Parameter sich während 15 bis 25 Minuten stabilisieren.
Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen oder das Trägermaterial auf intracisternalem (i.c.) oder intravenösem (i.v.) Wege. Man zeichnet den Artertenblutdruck (PA) kontinuierlich mit Hilfe eines Katheters auf, der über die rechte Oberschenkelarterie in die Bauchaorta eingeführt und mit einer Drucksonde verbunden ist. Die Ergebnisse sind in mmHg angegeben. Man n mißt die Herzfrequenz (HF) ausgedrückt in Schlägen pro Minute (SpM) durch schnelle Wiedergabe der Aufzeichnung des Arteriendruckes und Auszählung während 6 Sekunden der Aufzeichnung.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dauerhafte Hypotension und Bradycardie verursachen.
In der nachfolgenden Tabelle sind die mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 21 erhaltenen Ergebnisse beispielhaft aufgeführt:
Andererseits ist die Verbindung des Beispiels 21 frei von jeder gefäßverengenden Wirkung und dies unabhängig von der angewandten Dosis.
BEISPIEL C: Nachweis der antiarhythmischen Wirkung beim betäubten Kaninchen mit normalem Blutdruck
Die Untersuchungen erfolgen am männlichen Kaninchen mit normalem Blutdruck. Man betäubt die Tiere mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg) über die Randvene des Ohrs. Man tracheotomisiert das Kaninchen und beatmet es sofort mit Luft mit Hilfe einer Beatmungsvorrichtung. Anschließend wird das Tier betäubt und man führt Katheter in die rechte Oberschenkelvene und Oberschenkelarterie ein.
Man bewirkt die Aufzeichnung des Elektrocardiogramms mit Hilfe von transcutanen Elektroden.
Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen oder das Trägermaterial und dann Bicucullin (10 μg/kg) auf intracisternalem (i.c.) Wege.
Anschließend zeichnet man das Elektrocardiogramm kontinuierlich während 30 Minuten auf, um die Anzahl der Rhythmusstörungen zu bestimmen.
Die Ergebnisse sind als Anzahl der Ventrikel-Extrasystolen (ESV) angegeben.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Senkung der Zahl Ventrikel-Extrasystolen (ESV) verursachen.
In der nachfolgenden Tabelle sind die mit der Verbindung des Beispiels 9 erhaltenen Ergebnisse beispielhaft aufgeführt:
BEISPIEL D: Pharmazeutische Zubereitung
Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:

Verbindung von Beispiel 1 10 g

Hydroxypropylcellulose 2 g

Getreidestärke 10 g

Lactose 100 g

Magnesiumstearat 3 g

Talkum 3 g

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in der: – n 1 oder 2 bedeutet, – X eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe darstellt, – R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet und R₁₁ und R₁₂ gemeinsam eine Bindung bilden oder R₁₂ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellt und R₁₀ und R₁₁ gemeinsam eine Bindung bilden, – R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voreinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Elkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Hydroxyalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Aryloxy-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeuten oder jeweils zwei dieser Gruppen zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine (C₅-C₇)-Cycloalkylgruppe bilden, wobei es sich versteht, daß: – der Begriff Alkylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Gruppe bedeutet, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Alkenylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Gruppe bedeutet, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen ententhält, – der Begriff Alkenylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Gruppe bedeutet, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält, – der Begriff Aryl für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und der Begriff Arylen für eine zweiwertige Gruppe der gleichen Art stehen, – der Begriff Heteroaryl eine mono- oder bicyclische, ungesättigte oder teilweise ungesättigte Gruppe bedeutet, die 4 bis 11 Kettenglieder und 1 bis 5 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist, und der Begriff Heteroarylen eine zweiwertige Gruppe gleicher Art bedeutet, – der Begriff substituiert im Hinblick auf die Begriffe Aryl, Arylen, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryl und Heteroarylen bedeutet, daß die betroffenen Gruppen am aromatischen Teil durch ein oder mehrere Halogenatome oder gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen oder (gegebenenfalls durch ein oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituierte) Aminogruppen substituiert sind, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R₁₁ und R₁₂ gemeinsam eine Bindung bilden, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anpruch 1, worin R₂, R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X eine Alkylengruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe, R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeuten, R₁₁ und R₁₂ gemeinsam eine Bindung bilden und R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Hydroxyalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C₁- C₆)-Alk-oxygruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder verzweigte Aryloxy-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-Cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(Dicyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(2-Cyclopropylphenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der R₂, R₃ und R₄ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, R'₁₂ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe und A ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten, welches man: – entweder mit einem aromatischen Amin der Formel (III) umsetzt:
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, X_a eine Arylen- oder Heteroarylen-Gruppe darstellt und R'₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a):
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R₂, R₃, R₄ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X_a eine Arylen- oder Heteroarylen-Gruppe darstellt und R₁₀, R₁₁ und R₁₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder mit einem Methylierungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfat oder Methyliodid umsetzt, so daß man nach einer Behandlung in basischem Medium ein Zwischenprodukt erhält, welches direkt in alkoholischem Medium mit dem Hydrochlorid des Amins (IV) umgesetzt wird:
in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, X_b eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe darstellt und R'₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):
einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R₂, R₃, R₄ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X_b eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe darstellt und R₁₀, R₁₁ und R₁₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen (I/a) und (I/b) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, und welche: – gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, – gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren getrennt werden, und – gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung der arteriellen Hypertension.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Arhythmien.