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Verfahren zur Darstellung von substituierten Oxyphenoxyessigsäuren
Bei der Spaltung des i-AIIYI-3, 4-methylendioxybenzols (Safrol) bzw. des i-Propenyl-3,
4-methylendioxybenzols (Isosafrol) mittels alkoholischem Alkali usw. entstehen,
wie im Patent 505 404 gezeigt wurde, Monoalkoxymethyläther des Propenylbrenzcatechins.
Die Trennung dieser Gemische in Form ihrer Natriumsalze wird im Patent 548
282 beschrieben. Verbindungen gleicher Art, welche statt der Propenylgruppe
den Propylrest enthalten, entstehen nach dem Verfahren des Patents 459 3o9 bei der
Spaltung des i-Propyl - 3. 4 - methylendioxybenzols (Dihydrosafrol).
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Es wurde nun gefunden, daß bei der Behandlung der Alkaliphenolate
derartiger Monoalkoxymethyläther des Brenzcatechins mit Alkalisalzen der Halogenessigsäuren
unter Austritt von Alkalihalogeniden eine Kondensation eintritt, wobei Salze substituierter
Phenoxyessigsäuren entstehen. Das Verfahren wird zweckmäßig in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer
Lösung bei höherer Temperatur durchgeführt, nachdem man vorher das Phenolat durch
Zugabe von i Mol Ätzalkali erzeugt hat.
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Als besonders leicht zugänglich haben sich die bereits obenerwähnten
Gemische der Propenyl- und Propylbrenzcätechinmonoalkoxymethyläther erwiesen, welche
bei der Spaltung des Safrols und Dihydrosafrols entstehen.
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Man hat zwar bereits Brenzcatechin sowie, zwecks Trennung von anderen
Phenolen, Eugenol bei Gegenwart von Natronlauge mit Chloressigsäure kondensiert.
Die durch das vorliegende Verfahren darstellbaren Produkte zeichnen sich aber vor
diesen Kondensationsprodukten dadurch aus, daß sie bereits beim Erwärmen auf Körpertemperatur
Formaldehyd abspalten, so daß sie therapeutisch verwertbar sind. Außerdem stellen
sie z. B. Emulsionsmittel von seifenartiger Wirkung vor und erweisen sich auch als
ausgezeichnete Lösungsvermittler.
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Die beim Erhitzen der Säuren mit Wasser oder der Salze mit Säuren
entstehenden, aus besonders wohlfeilem Ausgangsmaterial (Safrol) erhältlichen Brenzcatechinessigsäuren
sind ebenfalls als solche wie als Zwischenprodukte für andere therapeutisch verwendbare
Mittel von Bedeutung. Bei ihrer Herstellung geht man am besten in der Weise vor,
daß man die Äthersäuren kurze Zeit mit Wasser verkocht. Wählt man dabei nicht allzu
große Mengen von Wasser, so geht zunächst die entstehende Säure in der Wärme in
Lösung und scheidet sich beim Erkalten bereits in fast vollkommen reiner Form aus.
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Beim Destillieren liefern diese Säuren die entsprechenden inneren
Ester, welche sich durch einen angenehmen, charakteristischen Geruch auszeichnen.
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Wie die obengenannten substituierten Brenzcatechinmonoalkoxymethyläther
reagieren auch die Monoalkoxymethyläther des Brenzcatechins selbst sowie solche
Derivate des Brenzcatechins,welche weder durch einen Rest basischer noch saurer
Natur substituiert
sind. Ihre Darstellung gelingt durch Einwirkung
--der berechneten Mengen von Äther, z. B. des Chlormethylalkohols, auf die entsprechenden--Brenzcatechinphenolate.
Beispiel i 97 g i-Propenyl-3-methoxymeth0xy-q.-oxybenzol werden in io5 g 25 °%iger
Natronlauge gelöst, mit einer konz. wäßrigen Lösung von 58 g chloressigsaurem Natrium
versetzt und einige Stunden auf 8o bis ioo° erhitzt. Man nimmt alsdann das Reaktionsprodukt
mit Wasser auf und macht mit verdünnter Säure in der Kälte schwach kongosauer. Die
ausgefällte Säure wird mit Benzol aufgenommen und der Benzolauszug zwecks Entfernung
etwa nicht umgesetzten Ausgangsmaterials mit verdünnter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt.
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Die sofiaalkalische Lösung wird dann wieder schwach angesäuert. Das
bald kristallinisch erstarrende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Ausbeute etwa ioo g. Zur Reinigung kristallisiert man aus der 3-
bis 4fachen Menge 50 °/oigem Alkohol um. Die Säure kristallisiert in Nädelchen aus,
die z Mol Kristallwasser enthalten, das aber beim Trocknen im Vakuum über Schwefelsäure
schnell abgegeben wird. Die trockne i-Propenyl-3-methoxymethoxybenzo1-4-gly1eolsäure
schmilzt bei 107 bis io8°; sie ist in Alkohol und Aceton leicht, etwas schwerer
in Äther und Benzol und in Wasser wenig löslich; ihre Alkalisalze sind leicht wasserlöslich,
werden aber durch einen Überschuß an Alkali leicht ausgesalzen. Sowohl die wäßrige'Lösung
der freien Säure wie die ihrer Alkalisalze schäumt sehr stark. Beispiel e Verarbeitet
man i-Propyl-3-methoxymethoxy-4-oxybenzol in gleicher Weise, so erhält man als Endprodukt
die i-Propyl-3-metho xymethoxybenzol-4-glylcolsäure, welche in ihren Eigenschaften
der entsprechenden ungesättigten Säure sehr ähnlich ist; auch sie kristallisiert
aus 50 °%igem Alkohol mit i Mol Kristallwasser. Nach dem Trocknen schmilzt sie bei
87°. Beispiel 3 58,5g des bei der Spaltung von i-Allyl-3, 4-methylendioxybenzol
mit alkoholischer Natronlauge entstehenden Reaktionsproduktes werden mit
30 g Chloressigsäure, 26 g Ätznatron und 6o ccm H_. O mehrere Stunden auf
8o bis ioo° erhitzt. Dann nimmt man mit Wasser auf und macht mit verdünnter Schwefelsäure
schwach kongosauer. Das Reaktionsprodukt scheidet sich als Öl aus. Man gießt das
überstehende Wasser ab und löst das Öl in verdünnter Natriumcarbonatlösung. Die
Natriumcarbonatlösung wird einige Male mit Äther ausgeschüttelt. Beim vorsichtigen
Ansäuren fällt das Säuregemisch zunächst ölig aus, erstarrt aber nach einigem Stehen
vollkommen kristallinisch. Es wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute etwa 6o g. Das Säuregemisch gleicht in seinen Eigenschaften der nach Beispiel
i erhaltenen Säure und schmilzt nach dem Trocknen bei etwa 7o bis 8o°. Beispiel
4 7 g der nach Beispiel i erhaltenen Säure werden mit 15o ccm Wasser unter Schütteln
kurze Zeit auf etwa 9o bis ioo° erwärmt. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, läßt
man erkalten; die i-Propenyl-3-oxybenzol-4-glykolsäure kristallisiert aus, wird
abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Sie schmilzt nach dem Trocknen bei 137 bis
i38°, ist in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln leicht löslich und läßt
sich aus Wasser umkristallisieren. Beispiel s Verarbeitet man auf gleiche Weise
die nach Beispiel 2 erhaltene Säure, so erhält man die i-Propyl-3-oxybenzol-4-glykolsäure
vom F. 1O2°. Beispiel 6 19,6 g der nach Beispiel 4 erhaltenen Säure werden im Vakuum
zunächst auf ioo bis 13o° erhitzt. Dabei spaltet sich unter Aufschäumen Kristall-
und Konstitutionswasser ab. Läßt das Schäumen nach, so steigert man die Temperatur.
Zwischen 17o bis 157° (14 '-nm) geht schließlich ein farbloses Öl (16 g) über, das
in der Vorlage schnell kristallinisch erstarrt. Es ist in Alkohol, Benzol und Aceton
leicht löslich und läßt sich aus Äther oder Benzin umkristallisieren. F. 76°.
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Beim Kochen mit verdünntem Alkali geht es unter Verseifung zur Ausgangssäure
in Lösung.