DE4422938A1 - Soft gelatin capsules - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft verbesserte, oral verabreichbare Weichgelatinekapseln, enthaltend als Kapselfüllung einen in Wasser schwerlöslichen Calciumantagonisten vom Dihydropyri dintyp und als Lösungsmittel ein Gemisch von Polyethylen glykolethern des Tetrahydrofurfurylalkohols, wobei die Kap selhülle aus succinylierter Gelatine besteht und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Kapseln eignen sich zur mehrfachen täglichen Anwendung bei Krankheitszuständen, die durch Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp beeinflußt werden können. Sie besitzen rasche Wirkstoffresorption in vivo und zeichnen sich durch besonders kleine Größe, sowie erhöhte Stabilität, insbesondere unter tropischen Lagerbedingungen aus.The invention relates to improved, orally administrable Soft gelatin capsules, containing as capsule filling a in Water sparingly soluble calcium antagonist from Dihydropyri dintyp and as solvent a mixture of polyethylene glycol ethers of tetrahydrofurfuryl alcohol, wherein the Chap consists of succinylated gelatin and method to their production. The capsules are suitable for multiple daily use in disease states caused by Calcium antagonists are influenced by Dihydropyridintyp can. They have rapid drug absorption in vivo and are characterized by especially small size, as well as increased Stability, especially under tropical storage conditions out.
Calciumantagonisten, wie Nifedipin, werden hauptsächlich zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, zur Prophylaxe von Angina Pectoris Anfällen sowie zur Behandlung der Hypertonie verwendet. Jedoch können sie auch für andere Indikationen verwendet werden.Calcium antagonists, such as nifedipine, are mainly used for Treatment of coronary heart disease, for the prophylaxis of Angina pectoris attacks as well as for the treatment of hypertension used. However, they can also be used for other indications be used.
Verschiedene Darreichungsformen sind bekannt, welche sich, bedingt durch die galenischen Besonderheiten zur Therapie der verschiedenen Indikationen in unterschiedlicher Art und Weise eignen. Bei der Herstellung der Darreichungsformen sind ins besondere die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Sub stanzen zu beachten. Nifedipin und andere Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp sind sehr wenig wasserlöslich. In 1000 ml künstlichem Magen- oder Darmsaft sind beispielsweise maxi mal 10 mg Nifedipin löslich (0,001%). Bei Löslichkeiten unter 0,3% in wäßrigen Medien ist mit einer Verminderung der Resorptionsgeschwindigkeit und des resorbierten Anteiles zu rechnen (Barker et al.; Austral. J. Pharm. 49; 33-43, 1968).Various forms of administration are known which, due to the galenic peculiarities for the therapy of the different indications in different ways suitable. In the preparation of the dosage forms are in particular the physicochemical properties of the sub pay attention to. Nifedipine and other calcium antagonists of the dihydropyridine type are very little soluble in water. In 1000 ml artificial gastric or intestinal juices are for example maxi 10 mg nifedipine soluble (0.001%). For solubilities under 0.3% in aqueous media is with a reduction of Absorption rate and the absorbed portion to (Barker et al., Austral. J. Pharm. 49, 33-43, 1968).
Die Resorptionsgeschwindigkeit der Wirksubstanz ist entschei dend für ihr pharmakokinetisches Verhalten. Sowohl Verteilung in tiefere pharmakokinetische Kompartimente, als auch Elimi nation aus dem Körper werden durch die Resorptionsgeschwin digkeit kontrolliert (Kleinbloessem et al. 1984, Clin. Pharmacol. Ther.; 35;6; 742-749).The rate of absorption of the active substance is crucial dend for their pharmacokinetic behavior. Both distribution into deeper pharmacokinetic compartments, as well as Elimi nation from the body are determined by the absorption rate controlled (Kleinbloessem et al., 1984, Clin. Pharmacol. Ther .; 35; 6; 742-749).
Schnell freisetzende Darreichungsformen, d. h. Darreichungs formen welche den Ca-Antagonisten in gut resorbierbarer, gelöster oder molekulardisperser Form freigeben, sind geeig net, um innerhalb weniger Minuten Plasmakonzentrationen an aktivem Wirkstoff im Körper zu erreichen, welche, z. B. im Falle von Nifedipin, über der als minimal effektiven Grenze von 10 µg/ml liegen. Derartige Darreichungsformen wären geeignet, um eine sofortige Wirkung zu erzielen, wie sie bei der Behandlung des akuten Angina Pectoris Anfalles notwendig ist. Für zahlreiche, in Wasser schwerlösliche Ca-Antagonisten vom Dihydropyridintyp sind dazu nur spezielle Darreichungs systeme geeignet. Verschiedene Systeme wurden schon beschrie ben.Fast-release dosage forms, d. H. Darreichungs which forms the Ca antagonist in good absorbable, released or molecularly disperse form, are suitable net to reach plasma concentrations within a few minutes to achieve active ingredient in the body, which, for. In the Trap of nifedipine, above the minimum effective limit of 10 μg / ml. Such dosage forms would be suitable to achieve an immediate effect as with the treatment of acute angina pectoris attack necessary is. For many, sparingly soluble in water Ca antagonists Dihydropyridine-type are only special Darreichungs suitable systems. Various systems have already been described ben.
So sind Weichgelatinekapseln mit pharmazeutisch gebräuchli chen, wassermischbaren Trägern als Lösungsmittel bekannt. Als klassisches Trägermedium wird Polyethylenglykol in zahlrei chen Patenten beschrieben (DE PS 22 09 526, DE OS 28 22 882). Im Falle von in Wasser schwerlöslichen Ca-Antagonisten vom Dihydropyridintyp sind jedoch recht große Mengen dieses Lösungsmittels notwendig. Die Löslichkeiten beispielsweise von Nifedipin und Nitrendipin betragen in Polyethyleneglykol 400 8, bzw. 7,6 Gewichts/Volumenprozente. In Polyethylen glykol 600 liegen die Werte bei 10, bzw. 9,6 Gewichts/Volu menprozenten. Zusätze von Glycerol erniedrigen die Löslich keit zusätzlich. So fällt die Löslichkeit für Nifedipin bei einem Verhältnis von 80/20 Gewichts/Gewichtsprozenten Poly ethylenglykol 600/Glycerin auf 5,5 Gewichts/Volumenprozente. Die Kapseln müssen demgemäß relativ groß sein, um eine genügend große Menge an Wirksubstanz in gelöster Form aufnehmen zu können.So are soft gelatin capsules with pharmaceutically gebräuchli Chen, water-miscible carriers known as solvents. When classic carrier medium is polyethylene glycol in many Chen patents described (DE PS 22 09 526, DE OS 28 22 882). In the case of sparingly soluble in water Ca antagonists of Dihydropyridine type, however, are quite large amounts of this Solvent necessary. The solubilities, for example of nifedipine and nitrendipine amount in polyethylene glycol 400 8, or 7.6 weight / volume percent. In polyethylene Glycol 600, the values are 10, and 9.6 weight / volume menprozenten. Additions of glycerol lower the solubility additionally. Thus, the solubility of nifedipine falls a ratio of 80/20 weight / weight percent poly ethylene glycol 600 / glycerol to 5.5% by weight / volume. The capsules must therefore be relatively large to one sufficiently large amount of active substance in dissolved form to be able to record.
Beim Formulieren von Weichgelatinekapseln muß auch berück sichtigt werden, daß ein Stoffaustausch zwischen Kapselin halt und Kapselhülle besteht, wobei Glycerol und Wasser aus der Kapselhülle in den Inhalt diffundieren und Polyethylen glykol sich in umgekehrter Richtung bewegt. Durch diese Vor gänge wird die Lösungskraft des Lösungsmittels für den in polaren, hydrophilen Lösungsmitteln schwerlöslichen Wirkstoff erheblich vermindert, wobei es zu Ausfällungen kommen kann.When formulating soft gelatin capsules must also berück be considered that a mass transfer between capsule Hold and capsule shell, with glycerol and water the capsule shell diffuse into the content and polyethylene glycol moves in the opposite direction. Through this vor The solubility of the solvent for the in polar, hydrophilic solvents poorly soluble active ingredient significantly reduced, which can lead to precipitation.
Nach dem Stand der Technik werden zur Erzielung einer befrie digend stabilen und resorbierbaren Zubereitung polyethy leneglykolhaltige Kapselfüllungen mit (bezogen auf das Wirk stoffgewicht) mindestens der 32fachen Menge an Lösungs mitteln und Hilfsstoffen benötigt, und der Kapselinhalt ver kehrsüblicher Nifedipin-Weichgelatinekapseln weist in Über einstimmung mit DE OS 22 09 526 einen Wirkstoffgehalt von bestenfalls 3% auf. Nachdem die gewünschte Dosierung derzeit bei 5 mg bis 10 mg pro Einheit beträgt, bedingt das bei der höheren der genannten Dosierungen eine Kapselfüllung, d. h. eine Gesamtmenge von Wirkstoff, Lösungsmitteln und Hilfsstof fen, von über 380 mg und ein Volumen von mindestens 0,36 ml. Daraus ergibt sich wiederum die Notwendigkeit zur Wahl einer sehr respektablen Kapsel von 6 Minims (1 Minim entspricht ca. 0,06 ml). Eine derartige Präparation wird von Patienten beim Schlucken als unangenehm empfunden.In the prior art, to achieve a befrie digend stable and absorbable preparation polyethy leneglykolhaltige capsule fillings with (based on the Wirk substance weight) of at least 32 times the amount of solution agents and auxiliaries, and the capsule contents ver Commercially available nifedipine soft gelatin capsules exhibits in Über in accordance with DE OS 22 09 526 an active ingredient content of at best 3%. After the desired dosage currently at 5 mg to 10 mg per unit, due to the higher of said doses one capsule filling, d. H. a total amount of active ingredient, solvents and excipients of more than 380 mg and a volume of at least 0.36 ml. This in turn gives rise to the need to choose one very respectable capsule of 6 minims (1 minim corresponds to approx. 0.06 ml). Such a preparation is used by patients Swallow felt uncomfortable.
Oral verabreichbare Weichgelatinekapseln, enthaltend als Kap selfüllung den in Wasser schwerlöslichen Calciumantagonisten Nifedipin und als Lösungsmittel ein Gemisch von Poly ethylenglykolethern des Tetrahydrofurfurylalkohols, wobei die Kapselhülle aus nicht-succinylierter Gelatine besteht, sind aus EP 143 857 bekannt. Diese Erfindung beschreibt als wesentlichen Vorteil den Einsatz von Tetrahydrofurfuryl alkoholpolyethylenglykolethern (Glycofurol, Tetraglykol, CAS 31692-85-0) als Lösungsmittel für nifedipinhaltige Weichgela tinekapseln. Damit konnte das Gewichtsverhältnis zwischen in der Kapselfüllung enthaltener Lösungsmittel- und Hilfsstoff menge einerseits und Wirkstoffmenge andererseits so weit gesenkt werden, daß bei 10 mg Wirkstoffgehalt ein Kapsel volumen von nur 2 Minims möglich wurde. Diese in ihren Abmessungen deutlich verkleinerte Kapsel bedeutet für-die der Therapie unterworfenen Patienten eine große Erleichterung bei der oralen Einnahme. Im weiteren beschreibt EP 143 857 biopharmazeutische Vorteile der Kapsel, welche vor allem bei sublingualer Verabreichung, nach Verbeißen der Kapsel zum Tragen kommen.Orally administrable soft gelatin capsules containing as cap selfüllung the sparingly soluble in calcium calcium antagonists Nifedipine and as a solvent a mixture of poly ethylene glycol ethers of tetrahydrofurfuryl alcohol, the Capsule shell consists of non-succinylated gelatin are from EP 143 857 known. This invention describes as substantial advantage the use of tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ethers (glycofurol, tetraglycol, CAS 31692-85-0) as a solvent for nifedipine-containing Weichgela gelatin capsules. This allowed the weight ratio between in the capsule filling contained solvent and excipient on the one hand and the amount of active substance on the other hand so far be lowered, that at 10 mg active ingredient content of a capsule volume of only 2 minims became possible. These in theirs Dimensions significantly smaller capsule means for-those of Therapy subjected patients a great deal of relief when taken orally. In addition, EP 143 857 describes biopharmaceutical benefits of the capsule, which are mainly used in sublingual administration, after biting the capsule to Wear come.
Nachteilig an der im Beispiel in EP 143 857 erwähnten Kapsel formulierung ist ihre geringe Tropenresistenz. Durch Lagerung bei erhöhter Temperatur und Feuchtigkeit führt die hygrosko pische Kapselhülle zu einer erhöhten Wasseraufnahme aus der Umgebung, sowie zu einer erhöhten Diffusion von Tetrahyrofur furylalkoholpolyethylenglykolether aus dem Inhalt in die Hülle und dadurch zum Auftreten von Tröpfchen auf der Kapseloberfläche.A disadvantage of the capsule mentioned in the example in EP 143 857 Formulation is their low tropical resistance. By storage At elevated temperature and humidity, the hygrosko performs pische capsule shell to an increased water absorption from the Environment, as well as to an increased diffusion of Tetrahyrofur furyl alcohol polyethylene glycol ether from the contents in the Shell and thereby the appearance of droplets on the Capsule surface.
Im weiteren neigt Tetrahyrofurfurylalkoholpolyethylenglykol ether zu autoxidativen Prozessen, wobei Aldehyde verschie dener Kettenlänge in ppm Mengen entstehen, welche nach der Kondensation mit freien Aminogruppen der Gelatine unter Bildung von Schiffschen Basen das Gelatine-Protein zu härten vermögen. Diese Reaktion tritt bei normaler Zimmertemperatur und Luftfeuchtigkeit nur nach längerer Lagerung auf. Bei höherer Temperatur und größerer Luftfeuchtigkeit, z. B. unter tropischen Lagerbedingungen tritt sie beschleunigt auf, so daß sie in die pharmazeutisch nutzbare Laufzeit fallen kann. Sie kann sich durch eine in vivo beobachtbare Häutchenbildung äußern.Furthermore, tetrahyrofurfuryl alcohol polyethylene glycol tends ether to autoxidative processes, with aldehydes verschie derer chain length in ppm quantities arise, which after the Condensation with free amino groups of gelatin under Formation of Schiff's bases to harden the gelatin protein assets. This reaction occurs at normal room temperature and humidity only after prolonged storage. at higher temperature and higher humidity, eg. B. under tropical storage conditions, it accelerates, so that they fall into the pharmaceutically usable period can. It can manifest itself by an in vivo observable Expressing cuticle formation.
Durch Blockieren der Gelatineaminogruppen kann diese Konden sationsreaktion zu einem großen Teil verhindert werden. So zeigt an den Aminogruppen succinylierte Gelatine eine gegen über konventioneller Gelatine deutlich erniedrigte Reakti vität gegenüber Aldehyden (H. Sucker; P. Fuchs; P. Speiser; Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag; 1. Auflage; 1978).By blocking the gelatin amino groups, these condenses can tion reaction are largely prevented. So shows on the amino groups succinylated gelatin against significantly lower than conventional gelatin Reakti against aldehydes (H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser; Pharmaceutical Technology, Thieme Verlag; 1st edition; 1978).
Es wurde auch schon vorgeschlagen, succinylierte Hartgela tinekapseln herzustellen (JP 61-186314) und für Aldehyd gruppen enthaltende Makrolid-Antibiotika einzusetzen (JP 61-18 6315). Hartgelatinekapseln, sind in erster Linie Steck kapseln mit einer dünnen, harten Gelatineschale, die haupt sächlich zur Aufnahme pulverförmiger oder pastöser Inhalts stoffe verwendet werden, während man unter Weichgela tinekapseln relativ dickwandige Gelatinekapseln versteht, die zur Aufnahme flüssiger Inhaltsstoffe dienen.It has also been proposed succinylated Hartgela to produce tine capsules (JP 61-186314) and aldehyde to use groups containing macrolide antibiotics (JP 61-18 6315). Hard gelatin capsules, are primarily plug encapsulate with a thin, hard gelatin shell, the main for receiving powdered or pasty contents while using Weichgela Tinecapseln understands relatively thick-walled gelatin capsules, the to absorb liquid ingredients.
Die verminderte Reaktionsbereitschaft succinylierter Gelatine ist abhängig vom Succinylierungsgrad, d. h. von der Anzahl succinylierter Aminogruppen. Der Succinylierungsgrad bleibt allerdings auch nicht stabil, sondern nimmt bei Lagerung unter erhöhter Temperatur und Luftfeuchtigkeit ab, womit unter Umständen, vor allem bei feucht-warmen Lagerbedingungen (Tropen), der Schutz gegen die Aldehydreaktivität relativ rasch abnimmt. So zeigen Stabilitätsdaten mit succinylierter Gelatine eine Abnahme des Succinyllierungsgrades um 10% nach 12 Monaten Lagerung ohne Füllung bei 37°C und einer Luftfeuchtigkeit von 70%.The reduced reactivity of succinylated gelatin depends on the degree of succinylation, i. H. of the number succinylated amino groups. The degree of succinylation remains but not stable, but takes on storage under elevated temperature and humidity from, with under certain circumstances, especially in humid and warm storage conditions (Tropics), the protection against aldehyde reactivity relative decreases rapidly. So show stability data with succinylierter Gelatin decreases by 10% after succinylation 12 months storage without filling at 37 ° C and one Humidity of 70%.
Darüber hinaus steht die chemische Reaktion der Succinamid bildung zwischen Succinyl- und Gelatineaminogruppen im Gleichgewicht mit der Reaktion der freien Aminogruppen mit den Aldehyden des Lösungsmittels. Die Lage dieses Gleich gewichtes wird somit entscheidend darüber sein, ob die uner wünschte Kondensationsreaktion der Aldehyde genügend zurück gedrängt werden kann. Außerdem ist zu beachten, daß in flüssiger Phase größere Reaktionsgeschwindigkeiten und schnellere Gleichgewichtseinstellungen zu erwarten sind als in fester Phase. Deshalb ist die Problemstellung im Falle von Weichgelatinekapseln im Vergleich zu den Hartgelatinekapseln (JP 61-186314) verschärft.In addition, the chemical reaction is the succinamide formation between succinyl and gelatin amino groups in the Equilibrium with the reaction of the free amino groups with the aldehydes of the solvent. The location of this match Weight will therefore be decisive as to whether the unreal wished enough condensation reaction of the aldehydes back can be urged. It should also be noted that in liquid phase greater reaction rates and faster equilibrium settings are expected than in solid phase. Therefore, the problem in the case of Soft gelatin capsules compared to hard gelatin capsules (JP 61-186314) tightened.
Es war daher nicht voraussehbar, ob die Verwendung von succinylierter Gelatine bei der Herstellung von Weichge latinekapseln mit Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykol ethern als Lösungsmittel zu einem Produkt mit verbesserter Lagerfähigkeit führen würde. Ob durch den Einsatz von succinylierter Gelatine eine Verbesserung der Stabilität bei tropischen Bedingungen erzielt werden kann, hängt, wie beschrieben, vom kaum voraus berechenbaren Zusammenspiel verschiedener formulierungsbedingter Parameter ab. Außerdem wird durch die Permeabilität der Primärverpackung das Gleichgewicht der Diffusionen beeinflußt.It was therefore not foreseeable whether the use of succinylated gelatin in the preparation of Weichge latine capsules with tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether as a solvent to a product with improved Shelf life. Whether through the use of succinylated gelatin enhances stability tropical conditions can be achieved depends on how described, from hardly predictable interaction different formulation-related parameters. also This is due to the permeability of the primary packaging Balance of the diffusions affected.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine feste, oral verabreichbare, relativ kleine Weichgelatine kapsel zu entwickeln, enthaltend eine Lösung eines in Wasser schwerlöslichen Ca-Antagonisten vom Dihydropyridintyp als Wirksubstanz, zur oralen, mehrfach täglichen Verabreichung, mit rascher in vivo Wirkstoffresorption und verbesserter Lagerfähigkeit. Die Arzneiform soll die Vorteile der in EP 0143857 erwähnten Kapsel aufweisen, jedoch zusätzlich zur Lagerung in tropischen Klimazonen besser geeignet sein. The present invention is based on the object, a solid, orally administrable, relatively small soft gelatin to develop capsule containing a solution of one in water sparingly soluble dihydropyridine-type Ca antagonists as Active ingredient, for oral, multiple daily administration, with faster in vivo drug resorption and improved Storability. The dosage form should have the advantages of EP 0143857 have mentioned capsule, but in addition to Storage in tropical climates may be more appropriate.
Überraschenderweise kann diese Aufgabe durch den Einsatz von succinylierter Gelatine gelöst werden, wobei die Evaluation sowie das Festlegen der geeigneten Spezifikationen für die kritischen Charakteristika von Hilfsstoffen, Produktions parametern und Verpackungsmaterialien notwendig waren.Surprisingly, this task can be achieved through the use of succinylated gelatin, the evaluation and setting the appropriate specifications for the critical characteristics of excipients, production parameters and packaging materials were necessary.
Es stellte sich heraus, daß verschiedene Formulierungs parameter, insbesondere der Succinylierungsgrad der Gelatine im Verhältnis zu den in die Kapselhülle diffundierenden Aldehyden entscheidend sind. Der Anteil der in die Kapsel hülle diffundierenden Aldehyde ist wiederum abhängig von der Qualität des eingesetzten Tetrahyrofurfurylalkoholpolyethy lenglykolethers, der Formulierung der Kapselhülle, deren Wandstärke und intrinsischen Viskosität und ihrem Wasser gehalt.It turned out that different formulation parameter, in particular the degree of succinylation of the gelatin relative to those diffusing into the capsule shell Aldehydes are crucial. The proportion of in the capsule In turn, diffusing aldehydes depend on the Quality of tetrahyrofurfuryl alcohol polyethy used lenglykolethers, the formulation of the capsule shell, whose Wall thickness and intrinsic viscosity and their water salary.
Die Erfindung betrifft verbesserte, oral verabreichbare Weichgelatinekapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kapselfüllung eine Lösung eines in Wasser schwerlöslichen Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp in einem Gemisch von Polyethylenglykolethern des Tetrahydrofurfurylalkohols als Lösungsmittel enthalten und daß die Kapselhülle aus succinylierter Gelatine besteht.The invention relates to improved, orally administrable Soft gelatin capsules, characterized in that they are known as Capsule filling a solution of a sparingly soluble in water Calcium antagonists of the dihydropyridine type in a mixture of polyethylene glycol ethers of tetrahydrofurfuryl alcohol as a solvent and that the capsule shell of succinylated gelatin.
Die Weichgelatinekapseln sind beispielsweise rund oder bevor zugt oval. Die Kapselgröße beträgt zwischen 1 und 10, bevor zugt 2 und 4 Minims. Sie ist abhängig von der Löslichkeit und der Konzentration des Ca-Antagonisten. Im Falle von 10 mg Nifedipin enthaltenden ovalen Kapseln beträgt sie maximal 4 Minims.The soft gelatin capsules are for example round or before given to oval. The capsule size is between 1 and 10 before gives 2 and 4 minims. It depends on the solubility and the concentration of the Ca antagonist. In the case of 10 mg Nifedipine containing oval capsules it is a maximum of 4 Minims.
Ein in Wasser schwerlöslicher Calciumantagonist vom Dihydro pyridintyp besitzt ein Dihydropyridinskelett und hat etwa die Wasserlöslichkeit von Nifedipin, d. h. er ist im wäßrigen, künstlichen Magen oder Darmsaft (USP XXII) zu etwa 0,001% oder auch etwas niedriger oder höher, z. B. zu etwa 0,0001 bis 0,01% löslich. In erster Linie ist Nifedipin selbst aber auch Nitrendipin zu nennen. Weitere Calciumantagonisten von diesem Typ sind z. B. aus UK 1 173 862, US 4 256 749 und DE OS 33 11 003 bekannt, beispielsweise Nimodipin, Isradipin, Nicardipin, Niludipin, Nifluidipin, Nisoldipin, Felodipin, Amlodipin oder Lacidipin.A sparingly water-soluble calcium antagonist of dihydro pyridine type has a Dihydropyridinskelett and has about the Water solubility of nifedipine, d. H. he is in the watery, artificial stomach or intestinal juice (USP XXII) by about 0.001% or a little lower or higher, z. To about 0.0001 to 0.01% soluble. First and foremost, however, is nifedipine itself To name nitrendipine. Other calcium antagonists of this Type are z. From UK 1 173 862, US 4 256 749 and DE OS 33 11 003 known, for example, nimodipine, isradipine, nicardipine, Niludipine, nifluidipine, nisoldipine, felodipine, amlodipine or Lacidipine.
Ein Gemisch von Polyethylenglykolethern des Tetrahydrofur furylalkohols als Lösungsmittel hat beispielsweise die in der DE OS 34 35 237 angegebenen Spezifikationen, d. h. das zur Veretherung mit dem Tetrahydrofurfurylalkohol gebrachte Poly ethylenglykol besteht aus 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 5 Ethylen oxygruppen oder insbesondere einer Mischung von Mono- und Diethylenglykol im Verhältnis von etwa 1 : 1 mit unterschied lichen Anteilen von Tri-, Tetra- und Pentaethylenglykolen. A mixture of polyethylene glycol ethers of tetrahydrofur For example, furyl alcohol as a solvent has the in the DE OS 34 35 237 specified specifications, d. H. that to Etherification with the tetrahydrofurfuryl alcohol brought poly Ethylene glycol consists of 1 to 6, preferably 1 to 5 ethylene oxy groups or especially a mixture of mono- and Diethylene glycol in the ratio of about 1: 1 with difference union proportions of tri-, tetra- and pentaethylene glycols.
Bevorzugt wird eine Mischung von Tetrahydrofurfurylalkohol polyethylenglykolethern mit einem mittleren Molekulargewicht von 190, z. B. das im Handel erhältliche Tetraglykol. Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn das Handelsprodukt von Aldehyden befreit wird, z. B. durch Reduktion mit Natriumborhydrid und Destillation.Preference is given to a mixture of tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ethers having an average molecular weight from 190, z. As the commercially available tetraglycol. Particularly good results are achieved when the Commercial product is freed from aldehydes, z. B. by Reduction with sodium borohydride and distillation.
Die Kapselfüllung kann zur Stabilisierung zusätzlich Lösungs vermittler aus der Gruppe der Tenside und organischen Lö sungsmittel, als auch Kristallisationshemmer enthalten, bei spielsweise Polysorbat 80 und/oder Ethanol sowie als Kri stallisationshemmer Polyvinylpyrrolidon, vom Molekulargewicht etwa 25 000 bis 40 000. Sie kann außerdem Aromastoffe, beispielsweise Menthol und Süßstoffe, z. B. Natriumsaccharinat enthalten, um beim Verbeißen der Kapsel den bitteren Eigen geschmack der Substanz zu kaschieren.The capsule filling can additionally stabilize the solution mediator from the group of surfactants and organic solvents and also contain crystallization inhibitors For example, polysorbate 80 and / or ethanol and as Kri polymerization inhibitor polyvinylpyrrolidone, of the molecular weight about 25,000 to 40,000. It can also contain flavorings, For example, menthol and sweeteners, eg. For example, sodium saccharinate to bite the capsule when biting the capsule taste of the substance to conceal.
Die Weichgelatinekapsel enthält den Wirkstoff bevorzugt in konzentrierter, d. h. etwa 2-15 Gewichts/Gewichtsprozentiger, vorzugsweise 2,5-10 Gewicht/Gewichtsprozentiger Tetraglykol lösung.The soft gelatin capsule contains the active ingredient preferably in concentrated, d. H. about 2-15 weight / weight percent, preferably 2.5-10% w / w tetraglycol solution.
Die Kapselhülle ist gekennzeichnet durch die Verwendung von succinylierter Gelatine anstatt der üblicherweise einge setzten Gelatine. Succinylierte Gelatine wird durch Umsetzung von Succinylchlorid oder Succinylanhydrid mit Gelatine in alkalischem Milieu gewonnen.The capsule shell is characterized by the use of succinylated gelatin instead of the commonly used put gelatin. Succinylated gelatin is converted by reaction of succinyl chloride or succinic anhydride with gelatin in recovered in alkaline medium.
Succinylierte Gelatine, welche für die vorliegende Darrei chungsform geeignet ist, zeigt einen Substitutionsgrad von mindestens 80, vorzugsweise 90% auf. Sie hat bevorzugt die folgenden chemischen und physikalischen Eigenschaften: Die Gelstärke in 6.2/3%iger wäßriger Lösung bei 10°C beträgt 190 bis 210 Bloomgram, die Viscosität in 10%iger wäßriger Lösung bei 60°C beträgt 7 bis 9 mPas und der Wassergehalt nach 16 Std. bei 105°C beträgt 9 bis 13%. Bezogen auf das Kapseltrockengewicht wird succinylierte Gelatine im Konzen trationsbereich von 30-80% eingesetzt. Die Kapselhülle ent hält außerdem einen oder mehrere geeignete Weichmacher, wie Glycerin, Sorbitol oder Mannitol, in Konzentrationen von 5 bis 50% bezogen auf das Kapseltrockengewicht.Succinylated gelatin, which for the present Darrei is suitable, shows a degree of substitution of at least 80, preferably 90% on. She prefers the following chemical and physical properties: The Gel strength in 6.2 / 3% aqueous solution at 10 ° C. 190 to 210 bloomgram, the viscosity in 10% aqueous Solution at 60 ° C is 7 to 9 mPas and the water content after 16 hours at 105 ° C is 9 to 13%. Based on the Capsule dry weight becomes succinylated gelatin in concentrate range of 30-80%. The capsule shell ent also holds one or more suitable plasticizers, such as Glycerol, sorbitol or mannitol, in concentrations of 5 up to 50% based on the capsule dry weight.
Der Kapselhülle können außerdem Opakisierungsmittel, farbge bende Pigmente oder Farbstoff-Pigmentgemische, beispielsweise Eisenoxide oder Titandioxid, welche die lichtempfindlichen Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp vor abbauenden UV- Strahlen schützen, oder auch andere färbende, pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe, beispielsweise Ponceau, zugegeben werden.The capsule shell can also Opakisierungsmittel, farbge Bende pigments or dye-pigment mixtures, for example Iron oxides or titanium dioxide, which are the photosensitive Calcium antagonists of the dihydropyridine type before degrading UV Protect rays, or other coloring, pharmaceutically common adjuvants, such as Ponceau added become.
Bevorzugte erfindungsgemäße Weichgelatinekapseln zeichnen sich durch ein Trockengewicht von höchstens 400 mg, vorzugs weise höchstens 300 mg, und 5 bis 20, bevorzugt 5 oder 10 mg Wirkstoffgehalt aus. Drawing preferred soft gelatin capsules according to the invention by a dry weight of at most 400 mg, preferably at most 300 mg, and 5 to 20, preferably 5 or 10 mg Active ingredient content.
Bevorzugte Kapseln enthalten beispielsweise:Preferred capsules include, for example:
- 1. In der Kapselfüllung:1. In the capsule filling:
- - 5, 10 oder 20 mg Nifedipin oder auch Nitrendipin,- 5, 10 or 20 mg nifedipine or nitrendipine,
- - in Abhängigkeit von der Menge der zu lösenden Substanz etwa 100-400 mg Tetrahyrofurfurylalkoholpolyethyleneglykolether, insbesondere weitgehend aldehydfreies Tetraglykol,- Depending on the amount of substance to be dissolved about 100-400 mg tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether, in particular largely aldehyde-free tetraglycol,
- - in Abhängigkeit von der Menge der zu lösenden Substanz 6-50 mg Polyvinylpyrrolidon K 30 (BASF)- depending on the amount of the substance to be dissolved 6-50 mg Polyvinylpyrrolidone K 30 (BASF)
- - in Abhängigkeit von der Menge der zu lösenden Substanz 0,01-0,2 mg Polysorbat 80- Depending on the amount of substance to be dissolved 0.01-0.2 mg polysorbate 80
- - ca. 0,3-1,5 mg Menthol und- about 0.3-1.5 mg of menthol and
- - 0,4-2,0 mg Natriumsaccharinat, und- 0.4-2.0 mg sodium saccharinate, and
- 2. in der Kapselhülle:2. in the capsule shell:
- - 50 bis 90 mg succinylierte Gelatine, bevorzugt mit den obigen Spezifikationen,50 to 90 mg succinylated gelatin, preferably with the above specifications,
- - 30 bis 65 mg Glycerin 85%- 30 to 65 mg glycerol 85%
- - 0 bis 1,5 mg Titandioxid- 0 to 1.5 mg of titanium dioxide
- - 0 bis 1,5 mg Eisenoxid gelb- 0 to 1.5 mg of iron oxide yellow
- - 0 bis 1,5 mg Eisenoxid rot- 0 to 1.5 mg iron oxide red
- - 0 bis 1,5 mg Eisenoxid schwarz.- 0 to 1.5 mg iron oxide black.
Die erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln zeichnen sich durch bessere Lagerstabilität aus, auch bei längerer Lagerung unter feuchtwarmen Bedingungen. Damit verbunden ist ein vorteilhafter, schnellerer Zerfall, raschere Wirkstofffrei gabe und damit raschere Wirkstoffresorption.The soft gelatin capsules according to the invention are characterized due to better storage stability, even during prolonged storage under humid conditions. This is associated with a advantageous, faster disintegration, faster drug-free and thus faster drug absorption.
Verbesserte Stabilität unter feuchtwarmen, tropischen Lager bedingungen bedeutet, daß innerhalb von mindestens 18 Monaten Lagerung bei Bedingungen von 31°C und 70% relativer Luftfeuchtigkeit keinerlei Härtungserscheinungen der Kapsel wand zu beobachten sind. Härtungserscheinungen der Kapselwand können durch das Auftreten eines die Kapselhülle umgebenden Häutchens erkannt werden, wenn die Kapseln in Wasser oder biologischen Medien, wie künstlichem Magen- oder künstlichem Darmsaft gemäß USP XXII gebracht werden und dabei keinerlei mechanischen Belastungen unterliegen. Die Häutchenbildung kann dabei durch visuelle Inspektion erkannt werden.Improved stability under humid, tropical conditions conditions means that within at least 18 Months storage at conditions of 31 ° C and 70% relative Humidity no hardening phenomena of the capsule wall to watch. Hardening phenomena of the capsule wall can be due to the appearance of a surrounding the capsule shell Häutchens be recognized when the capsules in water or biological media, such as artificial gastric or artificial Intestinal juice according to USP XXII be brought while no subject to mechanical loads. The cuticle formation can be detected by visual inspection.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln dadurch gekennzeich net, daß man sie auf konventionelle Weise herstellt. Die Kapselfüllung wird auf konventionelle, d. h. auf an sich bekannte Weise hergestellt, z. B. durch Auflösen der Wirksubstanz und sonstigen Inhaltsstoffe in Tetraglykol. Die Weichgelatinekapseln der Erfindung werden auf konventionelle, d. h. auf an sich bekannte Weise in einem Arbeitsgang herge stellt, beispielsweise nach einem der in W. Fahrig und U. Hofer, Die Kapsel, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1983, S. 60 bis 74, beschriebenen Verfahren, insbesondere dem Rotary-Die-Verfahren (R. P. Scherer Prinzip). The invention also relates to a process for the preparation of characterized soft gelatin capsules characterized net, that they are produced in a conventional manner. The Capsule filling is based on conventional, d. H. on in itself made known manner, for. B. by dissolving the Active substance and other ingredients in tetraglycol. The Soft gelatin capsules of the invention are based on conventional, d. H. Herge in a single step in a known manner For example, according to one of W. Fahrig and U. Hofer, The Capsule, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1983, pp. 60 to 74, in particular the Rotary-Die method (R. P. Scherer principle).
Nach der Herstellung werden die Kapseln bis zum Erreichen einer Härte von 8-10 N bei 19-25°C und einer Luftfeuchte von 20-30% r.F:. (Messung Bareiss Flexibilitätsmesser, Fa. Bareiss D-7930 Oberdischingen) getrocknet.After preparation, the capsules are up to reach a hardness of 8-10 N at 19-25 ° C and a humidity of 20-30% r.F .:. (Measurement Bareiss Flexiometers, Fa. Bareiss D-7930 Oberdischingen).
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von an sich bekannten, durch Calciumantagonisten vom Pryridintyp behandelbaren Krankheitszuständen, dadurch gekennzeichnet, daß man Weichgelatinekapseln gemäß der Erfindung in einer wirksamen Gesamtdosis mehrmals täglich oral an einen der Behandlung bedürfenden Patienten, insbesondere einen Warm blüter, verabreicht.The invention also relates to a method for the treatment of known per se, by calcium antagonists of the pryridine type treatable disease states, characterized that soft gelatin capsules according to the invention in a effective total dose several times a day orally to one of the Treatment-requiring patients, especially a warm one bleeding, administered.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without them restrict.
Eine Weichgelatinekapsel enthält:A soft gelatin capsule contains:
Die Herstellung der Kapselfüllung erfolgt auf an sich bekannte Weise, z. B. indem die festen Inhaltsstoffe in Tetraglykol aufgelöst werden.The production of the capsule filling takes place on itself known manner, for. B. by the solid ingredients in Tetraglycol be dissolved.
Die Kapseln aus succinylierter Gelatine sind im Handel erhältlich (z. B. von der Firma Scherer, Deutschland). The capsules of succinylated gelatin are commercially available available (eg from Scherer, Germany).
Eine Kapsel enthält:One capsule contains:
Die Herstellung der Kapselfüllung und der Kapselhülle erfolgt auf an sich bekannte Weise.The preparation of the capsule filling and the capsule shell takes place in a known manner.
Alle vorstehenden Kapseln zeigen nach 18 Monaten Lagerdauer bei 31°C unter Umgebungsluftfeuchte (unkontrolliert), bei 31°C und 70% relativer Luftfeuchte, sowie nach Lagerung bei 41°C über 12 Monate, keine Härtungserscheinungen. Messungen der in vitro-Wirkstoffreisetzung gemäß DAB 10 (Paddle Method) in künstlichem Magensaft zeigen, daß die Kapsel innerhalb weniger Minuten zerfällt. Nach 20 Minuten sind mehr als 80% des Wirkstoffes gelöst.All the above capsules show shelf life after 18 months at 31 ° C under ambient air humidity (uncontrolled), at 31 ° C and 70% relative humidity, as well as after storage at 41 ° C over 12 months, no signs of hardening. measurements the in vitro drug release according to DAB 10 (Paddle Method) in artificial gastric juice show that the capsule disintegrates within a few minutes. After 20 minutes are more dissolved as 80% of the active ingredient.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH197093 | 1993-06-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
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ID=4222878
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19944422938 Ceased DE4422938A1 (en) | 1993-06-30 | 1994-06-30 | Soft gelatin capsules |
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| Country | Link |
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-
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