DE4210502A1

DE4210502A1 - Verwendung von 3-aminosubstituierten Isoxazolderivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-aminosubstituierte Isoxazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4210502A1
Application number: DE4210502A
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Jeschke; Werner Dr Lindner; Achim Dr Dr Harder; Norbert Dr Mencke
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1992-03-31
Publication date: 1993-10-07
Also published as: ZA932257B; JPH0649045A; KR930019650A; EP0563686A1; AU3548093A; CA2092885A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 3-aminosubstituierten Isoxazolderivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-aminosubstituierte Isoxazol derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

3-Aminosubstituierte Isoxazolderivate sind bereits be kannt. Sie haben jedoch angeblich keine Wirkung gegen Endoparasiten (vgl. J.B. Carr et al. J. Med. Chem. 20 (1977), S. 934-939).

Die vorliegende Erfindung betrifft:

1. Die Verwendung von 3-aminosubstituierten Isoxazol derivaten der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für Aryl- oder Hetarylreste steht, die gegebe nenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Aminoacyl, Alkyluino, Alkyl, Aralkyl, Halo genalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Aryloxy, Arylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen alkylsulfonyl eubstituiert sind,
R² für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cyno, Carbonylalkoxy, Aryl steht, die gegebe nenfalls substituiert sind,
R³ für substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, sowie für gegebenenfalls substituiertes Cyclo alkylalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl steht, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Nitro, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Aminoacyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
R⁴ für Wasserstoff, Alkyl steht oder R³ und R⁴ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für einen carbocyclischen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls auch durch O, S, N unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl substituiert ist,
zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.

Die Verbindungen der Formel (I) sind teilweise bekannt und lassen sich analog zu bekannten Verfahren her stellen.

2. Neue 3-aminosubstituierte Isoxazolderivate der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für Arylreste die durch Alkoxy, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, sowie Hetarylreste, die gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Halogen alkyl, Nitro, Alkoxy, Alkylthio substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carbonylalkoxy, Aryl steht die gegebe nenfalls substituiert sind,
R³ für substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, sowie für gegebenenfalls substituiertes Cyclo alkylalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl steht, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Nitro, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Aminoacyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio steht,
R⁴ für Wasserstoff, Alkyl steht oder R³ und R⁴ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für einen carbocyclischen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls auch durch O, S, N unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl substituiert ist,
ausgenommen 3-Ethylamino-5-(4-methoxyphenyl)- isoxazol.
3. Verfahren zur Herstellung der neuen 3-aminosubsti tuierten Isoxazolderivate der Formel (I) in welcher
R¹, R², R³ und R⁴ die unter Punkt 2 angegebene Be deutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) für den Fall, daß R² ausgenommen für Halogen die oben angegebene Bedeutung hat, Verbin dungen der Formel (II) in welcher
  R¹, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
  mit Hydroxylamin umsetzt und die dabei zumeist in situ erhaltenen Verbindungen der Formel (III) in welcher R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Be deutung haben,
  in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktions hilfsmittels cyclisiert, oder
- b) für den Fall, daß R² für Halogen steht, Verbindungen der Formel (Ia) in welcher
  R¹, R³ und R⁴ die unter Punkt 2 angegebene Be deutung besitzen,
  mit Halogenen der Formel (IV)Hal₂ (IV)in welcher
  Hal für Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Brom, steht,
  in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.

Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich hervorragend zur Bekämpfung von Endoparasiten, besonders auf dem Gebiet der Veterinärmedizin.

Die erfindungsgemäßen 3-aminosubstituierten Isoxazol derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für substituiertes Phenyl, sowie für gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl, Furanyl, Thiophenyl steht, wobei als Substituenten genannt seien eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, C₁-C₄-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy, die gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, C₁-C₄-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluor methoxy, Fluorchlorethoxy, C₁-C₄-Alkylthio, insbe sondere Methylthio, C₁-C₄-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, Fluorchlormethyl thio, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, insbesondere Methyl sulfonyl, C₁-C₄-Halogenalkylsulfonyl, insbesondere Trifluormethylsulfonyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, insbe sondere Trifluormethyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Al kylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, insbesondere Di methylamino, C₃-C₆-Cycloalkylamino, insbesondere Piperidino, C₁-C₄-Cycloalkoxyamino, insbesondere Morpholino, Acylamino, insbesondere Acetylamino, Phenyl, Phenylthio, Phenoxy, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Brom, C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Cyano, Carbonyl-C₁-C₄-al koxy, insbesondere Carbonylmethoxy oder Carbonyl ethoxy, Phenyl das gegebenenfalls durch einen der oben angegebenen Reste substituiert ist,
R³ für substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₂-alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl-C₁-C₂-alkyl und Phenyl steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sind,
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl steht oder R³ und R⁴ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für einen carbocyclischen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls auch durch O, S, N unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl substituiert ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I)

in welcher
R¹ die weiter oben angegebene Bedeutung besitzt,
R² für Wasserstoff, Halogen wie Brom, C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
R³ für substituiertes C₁-C₆-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, C₂-C₄-Alkenyl, insbeson dere Allyl, Cyclopropyl-methyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, 1-Phenyl-ethyl und Phenyl steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sind,
R⁴ für Wasserstoff steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridinyl, Furanyl, Thiophenyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind durch Wasser stoff, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, insbesondere Tri fluormethoxy, C₁-C₄-Alkylthio, insbesondere Methyl thio, C₁-C₄-Halogenalkylthio, insbesondere Tri fluormethylthio steht,
R² für Wasserstoff, Halogen wie Brom, C₁-C₄-Alkyl wie Methyl oder Ethyl steht,
R³ für substituierten C₁-C₆-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, C₂-C₄-Alkenyl, insbe sondere Allyl, Cyclopropyl-methyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, 1-Phenyl-ethyl steht und
R⁴ für Wasserstoff steht.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (I) genannt, in welcher die Reste R¹, R², R³ und R⁴ die folgende Bedeutung haben:

5-(Pyrid-4-yl)-3-cyclopropyl-methylamino-isoxazol,
5-(Pyrid-4-yl)-3-phenyl-ethylamino-isoxazol,
5-(Pyrid-3-yl)-3-cyclopropyl-methylamino-isoxazol,
5-(Pyrid-3-yl)-3-phenyl-ethylamino-isoxazol,
5-(Pyrid-3-yl)-3-sec.-butylamino-isoxazol,
5-(Pyrid-3-yl)-3-tert.-butylamino-isoxazol,
5-(Pyrid-3-yl)-3-isopropylamino-isoxazol,
5-(2,4,6-Trimethyl-pyrid-3-yl)-3-cyclopropyl-methyl-ami no-isoxazol,
5-(2,4,6-Trimethyl-pyrid-3-yl)-3-phenyl-ethylamino-isox azol,
5-(2,3-Dichlor-pyrid-3-yl)-3-cyclopropyl-methylamino-isox azol,
5-(Thien-3-yl)-3-cyclopropyl-methylamino-isoxazol,
5-(Thien-3-yl)-3-phenyl-ethylamino-isoxazol,
5-(5-Chlor-thien-3-yl)-3-cyclopropyl-methylamino-isox azol,
5-(4-Isopropyl-thien-2-yl)-3-isopropylamino-isoxazol,
5-(2,5-Dimethyl-thien-3-yl)-3-cyclopropylamino-isoxazol,
5-(Fur-2-yl)-3-cyclopropyl-methylamino-isoxazol,
5-(4-Trifluormethyl thio-phenyl)-3-cyclopropyl methylamino-isoxazol,
5-(4-Trifluormethylthio-phenyl)-3-sec.-butylamino isoxazol.

Von den neuen Verbindungen der Formel (I) sind diejeni gen bevorzugt und besonders bevorzugt in denen die Sub stituenten die oben angegebenen bevorzugten Definitionen besitzen.

Die Verbindungen der Formel (I) sind teilweise bekannt, sie lassen sich nach den oben unter Punkt 3 angegebenen Verfahren a) bis b) herstellen (vgl. z. B. EP 0 181 018; S. Sugai et al. Chem. Pharm. Bull. 27 (1979), S. 2787 bis 2794; H. Junjappa et al. Synthesis (1984), S. 247 bis 249; R. K. Dieter et al. J. Org. Chem. 54 (1989), S. 1088 bis 1092; W.-D. Rudorf et al. J. prakt. Chem. 320 (1978), S. 585 bis 599; A. Dornow et al. Chem. Ber. 100 (1967), 5. 2577 bis 2584; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E 11, 4. Aufl. 1985, G. Thieme Verlag, Stuttgart-New York, S. 339).

Setzt man bei Verfahren 3a zur Herstellung der neuen 3-aminosubstituierten Isoxazolderivate als Verbindungen der Formel (II) (E)-1-(2,5-Dichlor-thien-2-yl)-3-ethyl amino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3a als Ausgangsstoffe benötigten (E)-1-Hetaryl(Aryl)-3-al kyl(aryl)amino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-ene sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R¹, R², R³ und R⁴ vorzugsweise für die jenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Be schreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel (I) als bevorzugt für diese Substituenten genannt wurden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind teilweise bekannt (vgl. z. B. F.C.V. Larsson et al. Tetrahedron 30 (1974), S. 1283 bis 1288; H. Junjappa et al. Synthesis (1980), S. 748 bis 751; W.-D. Rudorf et al. Tetrahedron 35 (1979), S. 551 bis 556; W. Schroth et al. Synthesis (1982), S. 203; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E 11 4. Aufl. 1985, G.Thieme Verlag, Stuttgart-New York, S. 438) bzw. können nach den dort beschriebenen Ver fahren erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (II) und (III) können als geometrische Isomere oder Isomerengemische unterschied licher Zusammensetzung vorliegen.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (II) genannt, in welcher die Reste R¹, R², R³ und R⁴ die folgende Bedeutung haben:
(E)-1-(Pyrid-4-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(Pyrid-3-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(Pyrid-2-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(2,4,6-Trimethyl-pyrid-3-yl)-3-ethylamino-3-methyl thio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(2,3-Dichlor-pyrid-5-yl)-3-ethylamino-3-methyl thio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(Thien-2-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(Thien-3-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(5-Chlor-thien-3-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en-,
(E)-1-(5-Brom-thien-2-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en,-
(E)-1-(4-Brom-thien-2-yl)-3-ethylamino-3 -methylthio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(2,5-Dimethyl-thien-3-yl)-3-ethylamino-3-methyl thio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(5-Methyl-thien-2-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-e-n,
(E)-1-(4-lsopropyl-thien-2-yl)-3-ethylamino-3-methyl thio-1-oxo -prop-2-en,
(E)-1-(Fur-2-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en,
(E)-1-(5-Methyl-fur-2-yl)-3-ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en.-

Die Reaktion der Verbindungen der Formel (II) wird vor zugsweise unter Verwendung von Verdünnungsmitteln und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels durchgeführt.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungs gemäßen Verfahrens 3a kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage.

Als Beispiele sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlor ethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylen chlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlen stoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Dichlor benzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol; Ether wie Ethylpropylether, Methyl-tert.-butylether, n-Butylether, Di-n-butylether, Di-isobutylether, Di-isoamylether, Di-isopropylether, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethyl ether, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Tetra hydrofuran, Dioxan, Dichlordiethylether, Nitrokohlen wasserstoffe wie Nitromethan, Nitroethan, Nitrobenzol, Chlornitrobenzol, o-Nitrotoluol; Nitrile wie Aceto nitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Benzonitril, m-Chlorbenzonitril; aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Hexan, Nonan, Cymol, Benzinfraktionen innerhalb eines Siedepunkt intervalles von 70°C bis 190°C, Cyclohexan, Methyl cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Xylol; Ester wie Ethylacetat, Isobutylacetat; Amide z. B. Formamid, N-Methylformamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon; Ketone wie Aceton, Methylethylketon. Auch Gemische der genannten Lösungs- und Verdünnungs mittel kommen in Betracht.

Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol und Ethanol.

Als basische Reaktionshilfsmittel können alle geeigneten Säurebindemittel eingesetzt werden wie Amine, insbeson dere tertiäre Amine sowie Alkali- und Erdalkaliverbin dungen.

Beispielhaft seien dafür erwähnt die Hydroxide, Oxide und Carbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Bariums, ferner weitere basische Verbindungen wie Trimethylamin, Tribenzylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Tribenzylamin, Tricyclo hexylamin, Triamylamin, Trihexylamin, N,N-Dimethyl anilin, N,N-Dimethyl-toluidin, N,N-Dimethyl-p-amino pyridin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methylpiperidin, N-Methyl-imidazol, N-Methyl-pyrrol, N-Methyl-morpholin, N-Methyl-hexamethylenimin, Pyridin, Chinolin, α-Picolin, β-Picolin, Isochinolin, Pyrimidin, Acridin, N,N,N′,N′-Te tra-methylendiamin, N,N,N′,Na-Tetra-ethylendiamin, Chinoxalin, N-Propyl-diisopropylamin, N,N′-Dimethyl cyclohexylamin, 2,6-Lutidin, 2,4-Lutidin, Triethylen diamin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).

Vorzugsweise verwendet man Heteroaromaten, wie bei spielsweise Pyridin oder Hydroxide des Kaliums oder Natriums.

Das Verfahren 3a wird durchgeführt, indem man Verbin dungen der Formel (II) mit einem Überschuß an Hydroxyl amin-hydrochlorid zusammengibt und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels erhitzt. Hierbei ist das basische Reaktionshilfsmittel zugleich Verdünnungs mittel. Die Reaktionsdauer beträgt ca. 1 bis 8 Stunden. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen +20°C und +200°C, bevorzugt zwischen +70°C und +155°C durchge führt. Vorzugsweise arbeitet man unter einer Inertgas atmosphäre und bei dem Druck, der sich beim Erhitzen auf die erforderliche Reaktionstemperatur unter den Reak tionsbedingungen einstellt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man pro Mol an (E)-1-Hetaryl(Aryl)-3-alkyl(aryl)amino-3-methyl thio-1-oxo-prop-2-en der Formel (II) im allge meinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 Mol, an Hydroxylamin-hydrochlorid ein.

Nach vollendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch ab gekühlt, der gesamte Reaktionsansatz in Wasser einge tragen, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Die an fallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulen chromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungs beispiele).

Setzt man bei Verfahren 3a zur Herstellung der neuen 3-aminosubstituierten Isoxazolderivate als Verbindungen der Formel (Ia) 5-(Thien-2-yl)-ethylamino-isoxazol ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktions schema wiedergeben:

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3a als Ausgangsstoffe benötigten 5-Hetaryl(Aryl)-3-al kyl(aryl)amino-isoxazole sind durch die Formel (Ia) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R¹, R³ und R⁴ vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel (I) als bevorzugt für diese Substi tuenten genannt wurden.

Die außerdem für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b als Ausgangsstoffe zu verwendenden Halogene der Formel (IV) sind allgemein bekannte Verbin dungen der organischen Chemie.

Die Halogenierung 5-substituierter Isoxazole in 4-Position ist bekannt (vgl. A. N. Nesmeyanov et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. 5 (1967) S. 800 bis 805; ref.: C. A. 104 (1968) 557; Zh. Obshch. Khim. 28 (1958) S. 359 bis 262; J. B. Carr et al. 3. Med. Chem. 20 (1977) S. 934 bis 939; EP 0 181 018) und kann nach den dort beschrie benen Verfahren durchgeführt werden. Alternativ können anstelle der Halogene auch Halogenierungsreagenzien wie beispielsweise Sulfurylhalogenide (US-Pat. 3 879 532) eingesetzt werden.

Die Reaktion der Verbindungen der Formel (Ia) und (IV) wird vorzugsweise unter Verwendung von Verdünungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reak tionshilfsmittels durchgeführt.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrens 3b finden die bei Verfahren 3a genannten Halogenkohlen wasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe Ver wendung.

Das Verfahren 3b wird durchgeführt, indem Verbindungen der Formel (Ia) und ein geringer Überschuß der Verbin dungen der Formel (IV) in einem der angegebenen Ver dünnungsmittel zusammengegeben und gerührt werden. Die Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bis 24 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -5°C und +100°C, bevorzugt zwischen -5°C und +50°C, besonders bevorzugt bei 0°C bis Raumtemperatur. Es wird unter Normaldruck gearbeitet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b setzt man pro Mol an 5-(Thien-2-yl)-3-ethylamino isoxazol der Formel (Ia) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol an Halogenverbindung der Formel (IV) ein.

Nach vollendeter Umsetzung wird gegebenenfalls im Vakuum eingeengt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert, ge waschen und getrocknet. Die anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuum destillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblüter toxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobby tieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathoge nen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen, insbesondere:

Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avi tellina spp., Stileasia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.

Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystome spp.

Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorclus spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragoniums spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.

Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.

Aus der Ordnung der Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.

Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oeso phagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Mashallagia spp., Cooperia spp., Nematodinis spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amido stomum spp., Ollulanus spp.

Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.

Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dra cunculus spp.

Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z. B.: Filicollis spp., Monoliformis spp.

Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp. Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Saugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwassertische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold hamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.

Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.

Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure ester, n-Butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben herge stellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, einge rieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele wurden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektions lösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Ver dickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systematisch wirkt.

Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glykole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylengly kolmonobutylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dime thylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Siliconöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbin säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Novantisolsäure.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Siliconöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C_8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxyl gruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C₈/C₁₀-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₆-C₁₈, Isopropyl myristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolarninsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion sta bilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit, gegebenen falls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsför dernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge mische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger stoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen, vermischt und in die gewünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarhonate, Aluminium oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.

Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellu lose.

Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazothiazol, Benz imidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.

Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm - 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent.

Zubereitungen, die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gewichtsprozent, bevorzugt von 5 bis 50 Gewichts prozent.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Beispiel A In vivo Nematodentest Trichostrongylus colubriformis/Schaf

Experimentell mit Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Be handlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Be handlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produ zieren (Dosis effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersicht lich.

Wirkstoff
Dosis effectiva in
Beispiel Nr.
mg/kg
4
10
22	10
41	10
57	10
63	10

Beispiel B In vivo Nematodentest Haemonchus contortus/Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Be handlung bedeutet, daß die Wurmeier abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produ zieren (Dosis effectiva).

Wirkstoff
Dosis effectiva in
Beispiel Nr.
mg/kg
4
10
10	10
13	10
22	10
43	10
57	10

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 5-(2,5-Dichlor-thien-3-yl)-3-ethylamino-isoxazol

25,0 g (84,4 mmol) (E)-1-(2,5-Dichlor-thien-3-yl)-3- ethylamino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en werden in 13,5 ml absolutem Pyridin vorgelegt und mit 11,7 g (168,3 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt (Inert gasatmosphäre.). Die Mischung wird bis zum vollständigen Umsatz (ca. 2 Stunden) bei Rückflußtemperatur gerührt. Danach wird der gesamte. Reaktionsansatz in Wasser einge tragen, mit Essigsäureethylester extrahiert und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abge trennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und anschließend das Lösungsmittel abdestil liert. Das zurückbleibende Rohprodukt kann über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße: 0,040 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Toluol : Essigsäureethyl ester (20:1) chromatographiert werden.

Man erhält 7,2 g (32,4% der Theorie) 5-(2,5-Dichlor thien-3-yl)-3-ethylamino-isoxazol.

Fp.: 65-66°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆, δ): 1,15 (t, 3H, -CH₃; H: 7,2 Hz); 3,11 (m, 2H, -CH₂-; J: 7,2 Hz); 6,26 (t br., 1H, NH; J: 5,5 Hz); 6,37 (s, 1H, =CH^A-); 7,51 (s, 1H, =CH^B-) ppm.

Analog können die in der nachstehenden Tabelle 1 aufge führten Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.

Beispiel 71 5-(Thien-2-yl)-4-brom-3-ethylamino-isoxazol

5,0 g (25,7 mmol) 5-(Thien-2-yl)-3-ethylamino-isoxazol werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid vorgelegt und bei 5 bis 10°C tropfenweise mit einer Lösung aus 4,5 g (28,3 mmol) Brom in 25 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach ca. 30 Minuten Rühren bei 0 bis 5°C wird das ausgefallene kristalline Rohprodukt abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,2 g (74,0% der Theorie) 5-(Thien-2-yl)-4-brom-3-ethyl amino-isoxazol.

Fp.: 29-30°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆, δ): 1,18 (t, 3H, -CH₃; J: 7,2 Hz); 3,17 (q, 2H, -CH₂-; J: 7,2 Hz); 6,14 (s br., 1H, NH); 7,29; 7,77; 7,90 (3 dd, 3H, Hetarom.) ppm.

Analog können die in der nachstehenden Tabelle 2 aufge führten Verbindungen der Formel (Ib, R²: -Hal) herge stellt werden.

Ausgangsstoffe der Formel (II) Beispiel (II-1) (E)-1-(2,5-Dichlor-thien-3-yl)-3-ethylamino-3-methyl thio-1-oxo-prop-2-en

25,0 g (12,8 mmol) 3-Acetyl-2,5-dichlor-thiophen werden in 300 ml absolutem Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C portionsweise mit 3,9 g (12,8 mmol) Natriumhydrid versetzt (Inertgasatmosphäre). Anschließend werden 11,2 g (12,8 mmol) Ethyl-isothiocyanat zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man unter Kühlung 18,2 g (12,8 mmol) Methyliodid hinzu. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der gesamte Reaktionsansatz in Eiswasser eingetragen, mit Essig säureethylester extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Rohprodukt wird aus Diisopropylether/Li groin umkristallisiert. Man erhält 34,7 g (91,5 X der Theorie) (E)-1-(2,5-Dichlor-thien-3-yl)-3-ethylamino-3-me thylthio-1-oxo-propen.

Fp.: 53-55°C.

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1,31 (t, 3H, -CH₃; J: 7,2 Hz); 2,44 (s, 3H, -SCH₃); 3,40 (m, 2H, -CH₂-; J: 7,2 Hz); 5,53 (s, 1H, =CH-); 7,09 (s, 1H, Hetarom.); 11,54 (s, 1H, N-H . . . O=C) ppm.

Analog können die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der Formel (III) Beispiel (III-1) (E/Z-1-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-3-ethylamino-3-hydroxy amino-1-oxo-prop-2-en

16,2 g (59,1 mmol) (E)-1-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-3-ethyl amino-3-methylthio-1-oxo-prop-2-en werden in 3,0 ml absolutem Pyridin vorgelegt und mit 6,3 g (90,6 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Nach 2,5 Stunden wird der gesamte Reaktionsansatz in Wasser eingetragen, das ausgefallene Rohprodukt abgetrennt, mit Wasser ge waschen und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 5,9 g (38,0% der Theorie) (E/Z)-1-(2-Chlor-6-fluor phenyl)-3-ethylamino-3-hydroxyamino-1-oxo-prop-2-en.

Fp.: 203-205°C.

¹³C-NMR (DMSO-d₆; δ): 15,1 (-CH₃); 36,1 (-CH₂-); 78,3 (-CH=); 114,6; 125,5; 129,8; 131,4 (arom. -CH); 131,5 (arom. -C-Cl); 159,0 (arom. -C-F); 161,6 (=C); 175,5 (C=O) ppm.

Beispiel (III-2) (E/Z)-1-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-ethylamino-3-hydroxy amino-1-oxo-prop-2-en Herstellung analog Beispiel (III-1)

Fp.: 189-190°C, Ausbeute: 15,5% der Theorie.

Claims

1. Verwendung von 3-aminosubstituierten Isoxazol derivaten der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für Aryl- oder Hetarylreste steht, die gegebe nenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Aminoacyl, Alkylamino, Alkyl, Aralkyl, Halo genalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Aryloxy, Arylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen alkylsulfonyl substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carbonylalkoxy, Aryl steht, die gegebe nenfalls substituiert sind,
R³ für substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, sowie für gegebenenfalls substituiertes Cyclo alkylalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl steht, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Nitro, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Aminoacyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
R⁴ für Wasserstoff, Alkyl steht oder R³ und R⁴ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für einen carbocyclischen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls auch durch O, S, N unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl substituiert ist,
zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.

2. Neue 3-aminosubstituierte Isoxazolderivate der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für Arylreste die durch Alkoxy, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, sowie Hetarylreste, die gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Halogen alkyl, Nitro, Alkoxy, Alkylthio substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carbonylalkoxy, Aryl steht die gegebe nenfalls substituiert sind,
R³ für substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, sowie für gegebenenfalls substituiertes Cyclo alkylalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl steht, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Nitro, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Alkylamino, Aminoacyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio steht,
R⁴ für Wasserstoff, Alkyl steht oder R³ und R⁴ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für einen carbocyclischen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls auch durch O, S, N unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl substituiert ist,
ausgenommen 3-Ethylamino-5-(4-methoxyphenyl)-isoxazol.

3. Verfahren zur Herstellung der neuen 3-aminosubsti tuierten Isoxazolderivate der Formel (I) in welcher
R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 2 angegebene Be deutung besitzen,
ausgenommen 3-Ethylamino-5-(4-methoxyphenyl)-isoxazol, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) für den Fall, daß R² ausgenommen für Halogen die oben angegebene Bedeutung hat, Verbin dungen der Formel (II) in welcher
R¹, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Hydroxylamin umsetzt und die dabei zumeist in situ erhaltenen Verbindungen der Formel (III) in welcher
R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Be deutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktions hilfsmittels cyclisiert, oder
b) für den Fall, daß R² für Halogen steht, Verbindungen der Formel (Ia) in welcher
R¹, R³ und R⁴ die unter Punkt 2 angegebene Be deutung besitzen,
mit Halogenen der Formel (IV)Hal₂ (IV)in welcher
Hal für Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Brom, steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.

4. Endoparasitizide Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 3-aminosubstituierten Isoxazol der Formel (I) gemäß Anspruch 1.

5. Verfahren zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-amino-sub stituierte Isoxazole der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächen aktiven Mitteln vermischt.

6. Verwendung von 3-aminosubstituierten Isoxazolen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln.