DE3837576A1

DE3837576A1 - 5-carbamoyl-thiazolidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als parasitizide

Info

Publication number: DE3837576A1
Application number: DE19883837576
Authority: DE
Inventors: Nikolaus Dr Mueller; Peter Dr Andrews; Leverkusen Dr Dr Harder
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1988-11-05
Filing date: 1988-11-05
Publication date: 1990-05-10

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Carbamoyl- thiazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Parasitizide.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Methyl-5-[(4-nitro- phenyl)azo]-2-thioxo-4-thiazolidinon anthelmintisch wirksam ist (Merck Index, 10. Auflage, Nr. 6442). Die Wirkung dieser Verbindung befriedigt jedoch nicht immer voll.

Es wurden die neuen 5-Carbamoyl-thiazolidine der Formel I gefunden

in welcher
X für O oder S steht,
y für O oder S steht,
R¹ für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind,
R² für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind.

Die Verbindungen der Formel I können in Form ihrer Tantomeren (Keto/Enol) sowie als Gemische dieser Tantomeren und in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen.

Die neuen 5-Carbamoyl-thiazolidine der Formel I

in welcher
X für O oder S steht,
y für O oder S steht,
R¹ für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind,
R² für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind,
werden erhalten, indem man
Thiazolidine der Formel II

in welcher
X und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formel III

y=C=N-R² (III)

in welcher
y und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln und Katalysatoren umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich hervorragend als Parasitizide, insbesondere als Endoparasitizide, auf dem Gebiet der Veterinärmedizin einsetzen.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I
in welcher

X für O oder S steht,
y für O steht,
R¹ für C_1-20-Alkyl, 1-5 Halogen-C_1-10-Alkyl, C_3-10- Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl mit bis zu 7 Ringatomen und N, O, S als Heteroatomen, Benzyl, Phenylethyl steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n.- und i.-Propyl und n.-, i.-, s.- und t.-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n.- und i.-Propyloxy und n.-, i.-, s.- und t.-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n.- und i.- Propylthio und n.-, i.-, s.- und t.-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl, Fluor-, Chlorethyl; Halogenalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethoxy; Halogenalkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethylthio; Alkylendioxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wie Methylendioxy oder Ethylendioxy; halogensubstituiertes Alkylendioxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor stehen wie Difluormethylendioxy, Trifluorethylendioxy, Tetrafluorethylendioxy; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n.- und i.-Propylamino und Methyl- n.-Butylamino; Formyl; Carboxyl; Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (-SO₃H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl; Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Napthoxy, Phenylthio, Naphthylthio, die ihrerseits wieder substituiert sein können.
R² für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 20 C-Atomen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, insbesondere Chlor, Fluor, Brom, steht, ferner für Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n.- und i.-Propyl und n.-, i.- und t.-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n.- und i.-Propyloxy und n.-, i.-, s.- und t.-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n.- und i.-Propylthio und n.-, i.-, s.- und t.-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen,
wie Trifluormethyl, Fluor-chlorethyl; Halogenalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor stehen wie Trifluormethoxy; Halogenalkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5,
insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethylthio; Alkylendioxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wie Methylendioxy oder Ethylendioxy; halogensubstituiertes Alkylendioxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor stehen wie Difluormethylendioxy, Trifluorethylendioxy, Tetrafluorethylendioxy; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n.- und i.-Propylamino und Methyl-n.-Butylamino; Formyl; Carboxyl; Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen;
Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (-SO₃H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arlysulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl; Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Naphthoxy, Phenylthio, Naphthylthio, die ihrerseits wieder substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher

X für O oder S steht,
y für O oder S steht,
R¹ für Benzyl, Phenylethyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, C_1-4- Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sind,
R² für C_1-6-Alkyl, Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy, Fluorchlorethoxy, C₁-C₄-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, Fluorchlormethylthio, C₁-C₄-Alkylthio, insbesondere Methylthio, Halogensulfonyl, insbesondere Fluorsulfonyl, Chlorsulfonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, C₁-C₄-Halogenalkylsulfonyl, insbesondere Trifluormethylsulfonyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Methylendioxy oder Ethylendioxy, die gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, NO₂, Phenoxy, das gegebenenfalls durch einen der oben angegebenen Reste substituiert ist.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher

X für O oder S steht,
y für O oder S steht,
R¹ für Benzyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituiert sind,
R² für C_2-4-Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, insbesondere Chlor, NO₂, CF₃, OCF₃, SO₂F, SCF₃, SCF₂Cl, SOCF₃, SO₂CF₃, OCH₃, OCF₂CF₂H, Phenoxy, das durch Trifluormethyl substituiert ist, fluor-chlor-substituiertes Ethylendioxy, Methyl, Ethyl.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel I genannt:

Als Basen, mit denen die Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine. Besonders bevorzugt seien folgende Basen genannt: Triethylamin, Isopropylamin, t-Butylamin, Pyridin, Picoline, Trimethylamin, Diisopropylamin, Morpholin, Pyrolidin, Hexamethylenimin, Piperazin, N-Methylpiperazin.

Setzt man zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I als Verbindung der Formel II N-p-Chlorbenzyl-thiazolidindion und als Verbindung der Formel III 3-Trifluormethyl- 4-chlorphenylisocyanat ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Formelschema wiedergeben:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel II eingesetzt, in denen die Substituenten R¹ und X die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen besitzen. Im einzelnen seien die folgenden Verbindungen der Formel II genannt:
3-(4-Chlorphenyl)-rhodanin, 3-Isopropylrhodanin, 3-Benzylrhodanin, 3-(3,5-Dichlorphenyl)-rhodanin, 3-(2-Ethoxyethyl)- rhodanin, 3-(3-Trifluormethylphenyl)-rhodanin, 3-(3,4-Dichlorphenyl)-rhodanin, 3-p-Tolylrhodanin, 3-Phenyl-thiazolidin-2,4-dion, 3-(3,4-Dichlorbenzyl)- thiazolidin-2,4-dion, 3-Ethyl-thiazolidin-2,4-dion, 3-m-Tolyl-thiazolidin-2,4-dion, 3-p-Anisyl-thiazolidin- 2,4-dion, 3-(3,4-Dichlorbenzyl)-thiazolidin-2,4-dion.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt bzw. können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden (vergl. für Verbindungen der Formel II, in denen X für S steht: Down et. al. J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) S. 384 ff; für Verbindungen der Formel II, in denen X für O steht: C. Lo. et. al. J. Org. Chem. 22 (1957) S. 999 ff).

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel III genannt:
o-, m-, p-Tolylisocyanat, 4-Fluorphenylisocyanat, 2-, 3-, 4-Chlorphenylisocyanat, 3,4-Dichlorphenylisocyanat, 2-, 3- und 4-Trifluormethylphenylisocyanat, 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat, 4-Trifluormethylthiophenylisocyanat, 3-Chlor-4-trifluormethylphenylisocyanat, 4-Trifluormethylsulfonylphenylisocyanat, 4-Tetrafluorethoxyphenylisocyanat, Phenylisothiocyanat, 2-, 3- und 4-Chlorphenylisothiocyanat, 2-, 3- und 4-Trifluormethylphenylisothiocyanat, 4-(4′-Trifluormethylphenoxy)-phenylisocyanat, 4-(3′-Trifluormethylphenoxy)-phenylisocyanat.

Die Verbindungen der Formel III sind bekannt.

Verbindungen der Formeln II und III werden in Gegenwart von Verdünnungsmitteln und in Gegenwart von Basen sowie gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Katalysatoren umgesetzt.

Als Basen seien genannt: Alkali-, Erdalkalialkoholate und tertiäre Amine. Besonders bevorzugt seien folgende Basen genannt: Triethylamin, Pyridin, Picoline, Trimethylamin, N-Methylmorpholin, N-Ethylpyrrolidin, Diazabicyclo(4,3,0)- undecen (DBU), 1,4-Diaza-bicyclo-2,2,2-octan (DABCO), Diazabicyclo(3,2,0)nonen (DBN).

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäuremethylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Als Katalysatoren kommen die bei Umsetzungen mit Isocyanaten üblichen Katalysatoren in Frage. Als solche seien genannt: Metallkatalysatoren des Zn, Sn, Pb wie Dibutylzinndilaurat, Dibutylzinndioxid, Zinnoctoat, Bleioctoat, Zinkoctoat, Zinkchlorid, Zinkacetat.

Die Reaktion wird zwischen 0 und 150°C bevorzugt zwischen 20-50°C durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise unter Normaldruck.

Die Verbindungen der Formeln II und III werden in äquimolaren Mengen eingesetzt, ein geringer Überschuß der einen oder anderen Komponente bringt keine wesentlichen Vorteile.

Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Versetzen der Reaktionsmischung mit verdünnter Säure, Abfiltrieren des Produkts oder Abtrennen der organischen Phase und Abdestillieren des Lösungsmittels.

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von phathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälles und Leistungsminderung (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen insbesondere:

Aus der Ordnung der Pseudophyillidea z. B. Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.

Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.

Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.

Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.

Aus der Ordnung der Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.

Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.

Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.

Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.

Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.

Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießends (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.

Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.

Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt.

Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aromatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Novantisolsäure.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/ Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C_8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialgylceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C₈/C₁₀-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₆-C₁₈, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester- monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien oder Lichtschutzmittel suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.

Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.

Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl- imidazolthiazol, Benzimidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.

Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm-20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-10 Gewichtsprozent.

Zubereitungen, die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5-90 Gewichtsprozent, bevorzugt von 5 bis 50 Gewichtsprozent.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Beispiel A In vitro Nematodentest Caenorhabditis elegans

Der Wirkstoff wird in Wasser oder Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt. 0,01 ml dieser Lösung wurde auf eine Replica- Platte gegeben. Dazu wurden 2 ml einer E.coli-Suspension gegeben, zu der man 10-20 weibliche Tiere oder Larven von Caenorhabditis elegans in 0,5 ml sterile M9 Pufferlösung gegeben hat. Die E.coli-Suspension wurde hergestellt, indem man 300 ml einer Übernachtkultur eines Uracil-bedürftigen E.coli-Stammes mit 1,8 l steriler M9 Pufferlösung versetzte.

Der Versuchsansatz wurde 7 Tage bei 22°C inkubiert und danach ausgewertet. Es wurde bewertet, inwieweit der Wirkstoff die Vermehrung beeinträchtigt und die Konzentration in µg pro ml angegeben bei der die Vermehrung zu 95% verhindert wird (minimale effektive Dosis). Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Wirkstoff, Beispiel Nr.
Minimale effektive Dosis, µg/ml
26
100
27	100
29	10
30	100
34	10
35	10
36	10
37	10
40	10
43	10
45	10
47	10
48	10
49	10

Beispiel B Haemonchus contortus/Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren (Dosis effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva minima) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich:

Haemonchus contortus/Schaf

Wirkstoff, Beispiel Nr.

minimale effektive Dosis, in mg/kg

10

5

Beispiel C In vivo Cestoden Hymenolepis nana/Maus

Experimentell mit Hymenolepis nana infizierte Mäuse werden 10 Tage nach der Infektion an vier aufeinanderfolgenden Tagen oral mittels Schlundsonde behandelt. Die Tiere werden 17 Tage nach der Infektion getötet und die Zahl der Parasiten bestimmt. Es wird die Wirkstoffkonzentration angegeben, bei der 95% der Parasiten abgetötet wurden (effektive Dosis):

Wirkstoff, Beispiel Nr.

effektive Dosis, mg/kg

45

50

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel I

Je 0,05 Mol des Rhodanin- bzw. Thiazolidin-2,4-dion-Derivats der Formel II und des Isocyanats bzw. Isothiocyanats der Formel III werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 0,055 Mol "DBU" in 50 ml THF versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei auf 35 bis 40°C. Anschließend sind bis zum vollständigen Umsatz (DC- Probe, ca. 4 bis 5 h) am Rückfluß nachgerührt, abgekühlt und der gesamte Ansatz in 500 ml 10%ige Salzsäure eingerührt. Der dabei sich abscheidende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Es werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Claims

1. 5-Carbamoyl-thiazolidine der Formel I in welcher
X für O oder S steht,
y für O oder S steht,
R¹ für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind,
R² für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind.

2. Verfahren zur Herstellung der 5-Carbamoyl-thiazolidine der Formel I gemäß Anspruch 1 in welcher
X für O oder S steht,
y für O oder S steht,
R¹ für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind,
R² für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man Thiazolidine der Formel II in welcher
X und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formel IIIy=C=N-R² (III)in welcher
y und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln und Katalysatoren umsetzt.

3. Verwendung von 5-Carbamoyl-thiazolidinen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Endoparasiten.

4. Endoparasitizide Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 5-Carbamoyl-thiazolidin der Formel (I) gemäß Anspruch 1.

5. Verfahren zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Carbamoyl- thiazolidine der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.

6. Verwendung von 5-Carbamoylthiazolidinen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln.