DE4204309A1 - Verfahren zum abfuellen lyophilisierter impfstoffe in eine spritze und stopfen zum durchfuehren der abfuellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abfüllung lyophilisierter Impfstoffe in eine Sprit­ ze. Gleichermaßen betrifft sie einen Stopfen zum Durchführen der Abfüllung.

Es sind Spritzen bekannt, namentlich solche mit ei­ nem by-pass, die dazu dienen, einen lyophilisierten Wirkstoff und ein Lösungsmittel aufzunehmen. Diese Spritzen, die üblicherweise aus Glas sind, haben ei­ nen Spritzenkörper mit einer im wesentlichen zylind­ rischen Form, mit einem Auslaß für die Kanüle an seinem vorderen Ende, und mit einem Stopfenkolben an seinem hinteren Ende, der dazu dient, eine Kolben­ stange, die durch den Benutzer betätigt wurde, herauszuziehen. Der innere zylindrische Hohlraum des Körpers ist in zwei Abschnitte unterteilt, nämlich einen vorderen Abschnitt, der den lyophilisierten Wirkstoff enthält, und einen hinteren Abschnitt, der von dem vorderen Abschnitt durch einen Zwischen- Stopfenkolben abgetrennt ist, und das Lösungsmittel enthält. Ein by-pass oder versetzter Durchlaß ist durch eine längs gerichtete Rinne in dem Glas gebil­ det, und in der Ausgangsstellung ist dieser Durch­ laß, der in Verbindung steht mit dem vorderen Ab­ schnitt, der den lyophilisierten Wirkstoff enthält, wegen des Zwischen-Stopfenkolbens nicht zugänglich für Flüssigkeiten. Während der Benutzer den End- Stopfenkolben nach vorne drückt, drängt der Druck der Flüssigkeit in Richtung auf die vordere Seite des Zwischen-Stopfenkolbens, bis der Durchlaß frei­ gegeben ist, wonach die Flüssigkeit in den ersten Teil gedrückt wird, der den lyophilisierten Wirk­ stoff enthält, dann während die beiden Kolben in Kontakt kommen, wird der aufgelöste Wirkstoff durch die Kanüle der Spritze gedrückt.

Allerdings sind diese Spritzen im allgemeinen für lyophilisierte Impfstoffe nicht sehr gebräuchlich, da diese Impfstoffe äußerst empfindlich sind, sehr sensibel auf Luftfeuchtigkeit und Temperaturen der Umgebung in einer Weise reagieren, daß unter indu­ striellen Bedingungen die in situ Lyophilisierung in einem Apparat zur Lyophilisierung wegen einer Unter­ brechung der Kontinuität der Bedingungen in der Um­ gebung nicht sichergestellt werden kann, wenn der Zwischen-Stopfenkolben aufgebracht wird, und wenn die Füllung, insbesondere die Verteilung in einem zweiten Apparat erfolgt. Daraus folgt, daß die lyo­ philisierten Impfstoffe, wie z. B. die Haemophilus- Impfstoffe, die besonders empfindlich sind, in die Spritzen ohne Flüssigkeit abgefüllt werden müssen, was dann von dem medizinischen oder pflegerischen Personal ein Einhalten einer vorbestimmten Ansaug­ wirkung des Lösungsmittels in dem Behälter des Lö­ sungsmittels erfordert.

Die vorliegende Erfindung zeigt einen Weg, diese Nachteile zu beseitigen und das Abfüllen von em­ pfindlichen lyophilisierten Impfstoffen in Spritzen mit einem by-pass zu ermöglichen, und dabei die Güte des Impfstoffes vollständig zu erhalten.

Ein weiterer Zweck der Erfindung besteht darin, ein derartiges Verfahren unter Verwendung von herkömmli­ chen Apparaten zur Verteilung und von herkömmlichen Apparaten zur Lyophilisierung auszuführen, wobei diese lediglich geringe oder vorübergehende Verände­ rungen hinnehmen müssen.

Die Erfindung dient dem Zweck, ein Verfahren bereit­ zustellen, um empfindliche lyophilisierte Impfstoffe in Spritzen mit einem by-pass abzufüllen, dadurch gekennzeichnet, daß die sterilisierten Spritzen in Reihen in einem aseptischen Apparat zur Verteilung angeordnet werden, daß in die Spritzen die Dosen der Lösung oder der Suspension, die zu lyophilisieren sind, eingebracht werden, daß in dem gleichen Appa­ rat ein Durchgangsstopfen in die Öffnung des Körpers der Spritze eingesetzt wird, die eine Verbindung zwischen dem Inneren des Körpers der Spritze und der Umgebung erlaubt, daß die Spritzen in einen Lyophi­ lisator gebracht werden, wo die Lyophilisation aus­ geführt wird, wo am Ende des Lyophilisationsschrit­ tes der Durchgangsstopfen unter kontrolliertem Druck in dem Behälter des Lyophilisators in eine herme­ tisch dichte Stellung eingedrückt wird, wo die Spritzen in einen aseptischen Apparat zur Verteilung gebracht werden, daß der Durchgangsstopfen zurück­ gezogen wird, der Zwischen-Stopfenkolben in Stellung gebracht wird, die Dosis des Lösungsmittels einge­ füllt wird, und der End-Stopfenkolben in Stellung gebracht wird.

So wird in dem ersten Schritt des Verfahrens in dem aseptischen Bereich der Verteilung unter einem lami­ naren Strom des ersten Apparates zur Verteilung den Spritzen, die in Gruppen angeordnet sind und sich auf Ablagen oder in speziellen Kassetten befinden, die Lösung oder Suspension zugeführt, die zu lyophi­ lisieren ist, dann werden die Durchgangsstopfen in den Apparat mit Hilfe eines anderen Gerätes einge­ bracht. Das Einschieben des Durchgangsstopfens in die Stellung, die eine Lyophilisierung erlaubt, kann mit den herkömmlichen Apparaturen erfolgen.

Nach dem Transport der Kassetten mit den Spritzen in den Lyophilisator, und nach der Lyophilisierung, wird das Einschieben des Durchgangsstopfens unter kontrolliertem Druck in dem Behälter des Lyophili­ sators durch ein einfaches Verschieben einer Platte ausgeführt, wobei das Einschieben dann hermetisch abschließt, und und einen Abschnitt des Durchgangs­ stopfens nach außen ragt, um mit einem Mittel zum Greifen zusammenwirken zu können, das sein Heraus­ ziehen in dem Bereich der aseptischen Verteilung ermöglicht, in der sich der Apparat zum automati­ schen Verteilen des Lösungsmittels befindet.

Das vorliegende Verfahren weist weiterhin den Vor­ teil auf, daß die Spritzen, die das Lyophilisat ent­ halten, so lange wie man dies wünscht gelagert wer­ den können, wobei das Lösungsmittel bereits darin enthalten ist.

Der Durchgangsstopfen kann jede passende Form auf­ weisen, in vorteilhafter Weise ist er jedoch mit drei Bereichen gebildet, nämlich mit einem ersten Abschnitt, der zumindest teilweise in den Körper der Spritze eindringt und Durchlässe freiläßt, die eine Verbindung zwischen dem Innern der Spritze und der äußeren Umgebung ermöglichen, mit einem zweiten Ab­ schnitt, der geeignet ist, in die zweite Einschub- Stellung des Stopfens gebracht zu werden, um eine hermetische Abdichtung des Körpers der Spritze her­ zustellen, und mit einem dritten Abschnitt, der nach außen in eine unwichtige Stellung des Stopfens ragt, und ein Ergreifen des Stopfen sowie sein Herauszie­ hen aus dem Körper der Spritze erlaubt.

Demnach hat der Durchgangsstopfen in einer bevorzug­ ten Ausführungsform in der Höhe des ersten Abschnit­ tes Rippen, z. B. drei an der Zahl, in seiner Längs­ richtung, die zwischen sich Durchlässe für den Aus­ tausch von Dämpfen oder Gasen begrenzen, weist der zweite Abschnitt eine Rippe oder Lippe für die Ab­ dichtung längs des Umfanges auf, und der dritte Ab­ schnitt weist ein Mittel in der Art einer Kehle längs des Umfangs auf, damit er durch eine Vorrich­ tung zum Herausziehen herausgeholt werden kann.

In vorteilhafter Weise hat der erste Abschnitt in der ausgeführten Form einen Zwischenanschlag am Um­ fang, der eine genaue Lage in der halb eingeschobe­ nen Stellung bei der Lyophilisation erlaubt, wobei dieser Anschlag hinreichend gleitfähig ausgestaltet ist, daß ein weiteres Einschieben des Stopfens er­ möglicht ist, wenn ein größerer Druck ausgeübt wird.

Weitere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung werden beim Lesen der nachfolgenden Beschreibung deutlich, die nicht einschränkend sondern beschrei­ bend zu verstehen ist und sich auf die beigefügten Zeichnungen bezieht, von denen

die Fig. 1 eine Draufsicht auf den Körper einer Spritze vom by-pass-Typ darstellt,

die Fig. 2, 3, und 4 Draufsichten mit Halbschnitten von einem Aufziehstopfen, der dazu be­ stimmt ist, auf dem Kolben der Spritze angebracht zu werden, die dazu dient, eine Kanüle aufzunehmen, von einem Zwischen- oder by-pass-Kolben, und von einem Ende eines Kolbenschaftes, darstellen,

die Fig. 5 eine Draufsicht auf den Durchgangsstopfen gemäß der Erfindung darstellt,

die Fig. 6 und 7 Ansichten von Schnitten durch Stop­ fen in der Höhe der Ebenen VI-VI und VII-VII in der Fig. 5 darstellen,

die Fig. 8 in schematischer Weise vier Schritte des Verfahrens wiedergeben, wobei die Schritte 8a und 8b in einem ersten Bereich der Ver­ teilung und die Stufen 8c und 8d in einem Gerät zur Lyophilisierung ausgeführt wer­ den, und

die Fig. 9 in schematischer Weise vier Schritte dar­ stellt, die in dem zweiten Bereich des Zu­ führens zu dem Lösungsmittel aufeinander folgen.

Es wird auf die Gesamtheit der Fig. Bezug genommen.

Der lyophilisierte Impfstoff (z. B. Haemophilie- Impfstoff) ist gemäß der Erfindung dazu bestimmt, in Spritzen mit einem by-pass behandelt zu werden. In der Fig. 1 ist eine solche Spritze gezeigt, die aus Glas besteht und einen Körper 1 aufweist, der vorne durch einen Ansatz 2 verlängert ist, der zur Aufnah­ me einer Kanüle dient, und der an seinem hinteren Ende eine übliche Schulter 3 aufweist, wobei die Öffnung 4 des zylindrischen inneren Hohlraumes 5 ei­ nen umlaufenden Rand aufweist, der ebenfalls in üb­ licher Weise eine leichte Rippe bildet, die den Durchmesser der Öffnung 4 im Verhältnis zu dem Durchmesser des zylindrischen inneren Hohlraumes 5 geringfügig verringert. Bei dieser Ausführungsform ist etwa in dem Bereich des vorderen Drittels eine hinreichend kurze längliche Rippe 6 angeblasen, die an ihrer Innenseite eine längliche Rinne 7 als by- pass bildet.

Auf den Ansatz 2 wird in dichter Weise der Kolben­ auslaß 8 angeordnet, der den Durchlaß des Kolbens verschließt und in dieser Höhe die Abdichtung si­ cherstellt.

Der Schaft des by-pass-Kolbens 9, der in der Fig. 3 gezeigt ist, ist in gleicher Weise von herkömmlicher Bauart und dient dazu, das Lyophilisat, das in dem vorderen Teil in dem Hohlraum 5 untergebracht ist, von dem Lösungsmittel zu trennen, das in dem hinte­ ren Teil untergebracht ist, wobei der Kolben 9 die Dichtheit im hinteren Bereich des by-pass 7 zwischen dem vorderen Bereich, den er begrenzt und der das Lyophilisat enthält, sowie dem hinteren Bereich, der das Lösungsmittel enthält, sicherstellt. Weiterhin ist das Ende 10 des Kolbenschaftes ebenfalls in her­ kömmlicher Weise ausgebildet und weist, wie in der Fig. 4 gezeigt, eine hintere Ausnehmung auf, die ein Gewinde hat, um eine Schraubverbindung mit dem Schaft des Kolbens herstellen zu können, was nicht veranschaulicht ist.

In den Fig. 5 bis 7 ist gezeigt, wie der Durchlaß­ stopfen 11 in seiner Längsrichtung in drei funktio­ nelle Bereiche unterteilt ist.

Der erste Bereich weist eine im wesentlichen zylind­ rische Gestalt 12 auf, die einen verringerten Durch­ messer hat, auf dem an der Außenseite drei Säulen angeordnet sind, die eine merkliche zylindrische Ge­ stalt 13 haben, wobei die Enden bei Ziff. 14 leicht angefast sind, um ein Einführen in die Öffnung der Spritze zu erleichtern. An dem oberen Ende sind die Säulen oder Rillen 13 bei Ziff. 15 leicht verdickt, um geneigte Schultern 16 zu bilden, die dazu dienen, Anschläge zu bilden, um die Stellung zwischen dem Stopfen 11 zu bestimmen. Unter den Bereichen 15 der Säulen 13 ist der Stopfen in fühlbarer Weise kegel­ stumpfartig in dem Bereich 17 ausgebaucht, um eine randseitige Rippe 18 zum Abdichten zu bilden. Die radiale Abmessung der Säulen 13 entspricht im we­ sentlichen dem Durchmesser des Hohlraumes 5 oder der Öffnung 4, so daß ein Einführen des Kolbens mit einer geringen Reibung in die Öffnung möglich ist. Der Durchmesser des Bereiches 15 der Säulen ist gering­ fügig größer als der Durchmesser der Öffnung 4 in einer Weise, daß ein Anschlag gebildet ist, und eine halb eingeschobene Stellung zu bestimmen, in der die Säulen 12 in den Körper der Spritze so weit einge­ drungen sind, daß ihre Bereiche 15 außen verblieben ist, so daß eine Verbindung von Gas und Dampf zwi­ schen dem Niveau der Flächen 12 und 17 zwischen dem Inneren des Körpers der Spritze und der Umgebung si­ chergestellt ist. Der Durchmesser der Rippe 18 ist deutlich größer als der Durchmesser der Öffnung 4 und des Hohlraumes, in einer Weise, daß obwohl der Stopfen weiter eingeschoben ist, die Rippe 18 eine vollständige Abdichtung in der Höhe der Öffnung si­ cherstellt.

Nach dem Bereich 19, der einen verringerten Durch­ messer aufweist und unter der Rippe zur Abdichtung 18 angeordnet ist, befindet sich der dritte Bereich des Stopfens, der eine große Schulter 20 aufweist, die ein maximales Einschieben des Stopfens in den Körper der Spritze begrenzt. In einem vorbestimmten Abstand unter der Schulter 20 befindet sich in zweckmäßiger Weise eine Kehle 21, die dazu bestimmt ist, mit einem Werkzeug zum Greifen zusammen zu wir­ ken, das das Herausziehen des Stopfens ebenso wie das Hineindrücken des Stopfens durch Drücken auf sein oberes Ende 22 sicherstellt.

Nachstehend wird nun auf die Fig. 8 und 9 Bezug ge­ nommen.

Um den Impfstoff gemäß der Erfindung zu verpacken, beginnt man damit, die Stopfen 9 und 10 zu waschen, zu silikonieren und dann im Autoklaven zu sterili­ sieren. Die Stopfen 8 und 11 werden ebenfalls gewa­ schen und dann sterilisiert. Auf einem Apparat der herkömmlichen Art zur automatischen Bereitung werden die Spritzen in Reihen von 18 auf Stegen, die aus Zellen geformt sind, angeordnet, danach wird in au­ tomatischer Weise der Kolbenstopfen 8 in Stellung gebracht. Der nachfolgende Schritt besteht in eben­ falls herkömmlicher Weise darin, daß das Innere des Körpers der Spritzen, die umgeordnet sind, gewa­ schen und silikoniert wird, danach werden sie in spezielle Kassetten eingeräumt, die bereits vorher in dem Autoklaven gereinigt worden sind.

Die sterilisierten Kassetten werden in einen asepti­ schen Bereich zur Verteilung der herkömmlichen Art unter einer laminaren Strömung eingebracht, und in dem Schritt 8a erhalten die einzelnen Spritzen der Kassette in einem Apparat zur Verteilung der her­ kömmlichen Art jeweils eine flüssige Dosis des Impf­ stoffes 23. Nach der Verteilung der Dosis in jede Spritze der Kassette, bringt der Apparat auf jede Spritze einen Durchlaßstopfen 18 mit einem leichten Druck auf, bis die Schultern 16 in Kontakt mit der Rippe der Öffnung kommen, die so das Eindringen be­ grenzen und mehrere Durchlässe zwischen dem Innern des Körpers 5 der Spritze und dem Äußeren lassen. Die Kassetten werden dann in einen Apparat zur Lyo­ philisierung gebracht. Während des ersten Schrittes 8c in diesem Apparat zur Lyophilisierung wird die Lyophilisierung so ausgeführt, daß das Lyophilisat 24 dabei entsteht. Am Ende der Lyophilisierung, in dem Schritt 8d, führt der Apparat zur Lyophilisierung eine leichte Bewegung seiner Fläche aus, so daß ein Einschieben des Durchgangsstopfens 11 ausgeübt wird, in einer Weise, daß die Rippe zur Abdichtung 18 in den Körper der Spritze eindringt und die Abdichtung sichergestellt wird. Die Kassetten der Spritzen kön­ nen dann den Apparat zur Lyophilisierung verlassen und mit besonderer Vorsicht befördert werden, und für lange Zeit gelagert werden.

Die Kassetten, die die Spritzen mit dem Lyophilisat enthalten, das so geschützt ist, sind nun auch in einem zweiten aseptischen Bereich zur Verteilung un­ ter einem laminaren Strom untergebracht, in dessen Innerem mit dem Verfahren zur Extraktion der Durch­ gangsstopfen 11 fortgefahren wird, die dann wieder­ gewonnen werden können, um erneut verwendet zu wer­ den, wobei dieser Schritt während des Schrittes 9a ausgeführt wird. Zu diesem Zweck kann der Apparat in vorteilhafter Weise Finger in Gestalt einer Gabel aufweisen, die, wenn sie in die Kehlen 21 eingeführt werden, ein Herausziehen des Stopfens ermöglichen. Der Schritt 9b besteht dann im Einführen des by-pass- Kolbenschaftes in dem herkömmlichen Apparat bis zu seiner Stellung, in der er sich unter dem oberen En­ de des by-pass 6 befindet, und so das vordere Ende, in dem sich das Lyophilisisat 24 befindet, ab­ schließt. Der Apparat zur Verteilung bringt dann in jede Spritze die Dosis des Lösungsmittels 25 in dem Schritt 9c ein, und in dem Schritt 9d wird das Ende 10 des Kolbenschaftes in seine Stellung gebracht, und die Abfüllung ist beendet.

Obwohl die Erfindung vorstehend anhand einer spe ziellen Ausführungsform beschrieben ist, wird darauf hingewiesen, daß diese Beschreibung in keiner Weise einschränkend zu verstehen ist, und daß die unter­ schiedlichsten Abwandlungen hinsichtlich der Form oder der gewählten Materialien möglich sind, ohne daß dadurch der Schutzbereich oder das Wesen der Erfindung verlassen wird.

Claims (9)

1. Verfahren zur Abfüllung lyophilisierter Impf­ stoffe in Spritzen mit einem by-pass (1), dadurch gekennzeichnet,

• - daß die sterilisierten Spritzen in Reihen in einem aseptischen Apparat zur Verteilung angeordnet wer­ den,
• - daß in die Spritzen die Dosen (23) der Lösung oder der Suspension, die zu lyophilisieren sind, einge­ bracht werden,
• - daß in dem gleichen Apparat ein Durchgangsstopfen (11) in die Öffnung des Körpers der Spritze einge­ setzt wird, die eine Verbindung zwischen dem Inneren des Körpers der Spritze und der Umgebung erlaubt,
• - daß die Spritzen in einen Lyophilisator gebracht werden, wo die Lyophilisation ausgeführt wird, wo am Ende des Lyophilisationsschrittes der Durchgangs­ stopfen (11) unter kontrolliertem Druck in dem Be­ hälter des Lyophilisators in eine hermetisch dichte Stellung eingedrückt wird, wo die Spritzen (1) in einen aseptischen Apparat zur Verteilung gebracht werden,
• - daß der Durchgangsstopfen (11) zurückgezogen wird, der Zwischen-Stopfenkolben (9) in Stellung gebracht wird, die Dosis des Lösungsmittels (25) eingefüllt wird, und der End-Stopfenkolben (10) in Stellung gebracht wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das Einschieben des Durchgangsstopfens un­ ter kontrolliertem Druck in dem Behälter des Lyophi­ lisators durch einfaches Verschieben einer Platte des Lyophilisators ausgeführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß in dem aseptischen Apparat zum Verteilen unter laminarer Strömung das Extrahie­ ren des Durchgangsstopfens (11) mit Hilfe von Fin­ gern erfolgt, die wie eine Gabel geformt sind.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die Durchgangsstopfen (11) wieder verwendet werden.

5. Durchgangsstopfen zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß er drei aufeinander folgende Abschnit­ te aufweist, nämlich

• - einen ersten Abschnitt (12, 13), der zumindest teilweise in den Körper der Spritze eindringt und Durchlässe freiläßt, die eine Verbindung zwischen dem Innern der Spritze und der äußeren Umgebung er­ möglichen,
• - einen zweiten Abschnitt (18), der geeignet ist, in die zweite Einschub-Stellung des Stopfens gebracht zu werden, um eine hermetische Abdichtung des Kör­ pers der Spritze herzustellen, und
• - einen dritten Abschnitt (21, 22), der nach außen in eine unwichtige Stellung des Stopfens ragt, und ein Ergreifen des Stopfen sowie sein Herausziehen aus dem Körper der Spritze erlaubt.

6. Durchgangsstopfen nach Anspruch 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß dieser auf der Höhe des ersten Abschnittes eine Anzahl von Rillen (13) aufweist, die zwischen sich Durchlässe (12) für den Austausch von Dämpfen oder Gasen begrenzen.

7. Durchgangsstopfen nach Anspruch 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der erste Abschnitt eine gering­ fügige Abstufung (16) aufweist, die ein Bringen des Stopfens in eine Ausgangsstellung in dem Körper der Spritze erlaubt.

8. Durchgangsstopfen nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Abschnitt eine Rippe oder Lippe an seinem Umfang aufweist.

9. Durchgangsstopfen nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der dritte Abschnitt eine Kehle (21) an seinem Umfang aufweist, die sein Ergreifen mit einem Werkzeug zum Herausziehen er­ laubt.