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Verfahren zur Darstellung von leichtlöslichen basischen Salzen des
Chinins. Der Umstand, daß die therapeutischen Dosen des Chinins verhältnismäßig
hoch, die Löslichkeiten der Base und der gewöhnlichen normalen Chininsalze in Wasser
verhältnismäßig gering sind, führte schon lange zu besonderen Maßnahmen, die eine
Erhöhung der Löslichkeit und damit der Resorptionsgeschwindigkeit des Chinins bezweckten
und die Herstellung ausreichend konzentrierter Lösungen, namentlich für Injektionszwecke,
ermöglichten. Eine bedeutende Erhöhung der Löslichkeit, z. B. von normalem oder
von saurem Chininhydrochlorid, in Wasser erreicht man durch Zusätze großer Mengen
von Urethan oder Harnstoff. Leichter löslich als die neutralen Salze sind auch schon
die sauren Salze des Chinins, doch entspricht auch die Löslichkeit der sauren Salze
nicht allen Zwekken, und außerdem reizen diese an der Injektionsstelle infolge ihrer
stark sauren Reaktion die Gewebe. Unter den bisher beschriebenen normalen Salzen
besitzt das Chininäthylsulfat C.,()1-I"N.,0.,.C.H.OSO3H eine sehr gute Löslichkeit
in N#asser und zeigt, darin frisch gelöst, neutrale Reaktion. Da
jedoch die
Säurekomponente beim Sehcn und noch mehr beim Erhitzen der wässerigen Lösun-,
7. B. bei der Sterilisation der Lösung, b Z,
einer teilweisen
Hydrolyse zu Schwefelsäure anheimfällt, so werden wässerige Chininä'hylsulfatlösungen
nach und nach sauer.
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Es wurde nun -efunden, daß man leicht zu ebenfalls normalen, sehr
leicht löslichen, aber beständigeren Chininsalzen -elan-en kann, I ZD 21 wenn man
als Säuren die Sulfosäuren niedrigmolekularer a.iphatischer Kohlenwasserstoffe,
wie die Methan- oder Äthansulfosäuren (CH,SO3H bzw. C2H5SO3H), für die Salzbildung
des Chinins verwendet. Das Verfahren beruht also darauf, daß man Chinin und Sulfosäuren
der niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffe nach Art der Salzbildung aufeinander einwirken
läßt. Diese Bildung der Chininsalze kann sowohl ausgehend von freier Base und freier
Säure, wie auch von deren Salzen, durch doppelte Umsetzung erfolgen. Die hier zum
erstenmal beschriebenen Chininsalze sind ausgezeichnet kristall-is*erende, an der
Luft und in wässeriger Lösung, in der sie schwach alkalisch reagieren, auch beim
Kochen beständige Verbindungen von der Zusammensetzung C,OI-IeN.Oo - CH3S#?3H
bzw. C.OH#,N.0.#.C.I-15SO3H. Sie enthalten 77
bzw. 74 Prozent' Chinin und
erfüllen in bczug auf Löslichkeit, Beständigkeit und Reaktion der wässerigen Lösung
ohne irgendwelche Zusätze
die Anforderungen, die der therapeutische
Gebrauch, insbesondere bei der Injektion des Chinins, stellt.
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Man hat schon vorgeschlagen, zur Herstellung von Chininsalzen die
Gujacolmonosulfosäure zu verwenden (vgl. amerikanische Patentschrift 579898).
Diese Säure wird bekanntlich selbst als Heilm*ttel auf ganz anderem Indikationsgebiet
als Chinin verwendet. Dementsprechend zeigt auch das Di,-,ujacolsulfonat des Chinins
den Charakter eines Kombinationspräparates -, von dem eine reine Chininwirkung nicht
zu erwarten ist.
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Da für die reine Chinintherapie große Dosen dieses Alkaloids benötigt
werden, ging, das Bestreben der Fachleute dahin, möo,-lichst hochprozentige und
leichtlösliche Chininsalze herzustellen.
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Diesem Zweck dient das vorliegende Verfahren, insofern die zur Salzbildung
mit Chinn verwendeten aliphatischen Sulfosäuren physiologisch indifferente Verbindungen
darstellen, so daß die aus ihnen hergestellten Salze die reine Chininwirkung wiedergeben,
w'e etwa Chininhydrochlorid oder -sulfat, nur mh dem Unterschied, daß sie viel leichter
löslich sind als die genannten gebräuchlichen Salze.
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Wesentlich ist auch, daß die neuen Salze nicht hygroskopisch sind,
wie beispIelsweise das Diguajacolsulfonat. Beispiel i.
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3oo g käufliches Chinin mit 3 Molekülen Kristallwasser
werden in zwei Liter Methylalkohol gelöst und mit der theoretischen Menge einer
ioprozentigen methylalkoholischen Methanstilfosäure versetzt. Nach kurzem Stehen
in der Kälte scheidet sich das methansulfosaure Chinin in Form langer seidenglänzender
Kristallnadeln aus. Zugabe eines gleichen Volumens Äther und Abküh-
len gestaltet
die Kristallisation nahezu quantitativ. Das Salz löst sich in drei bis vier Teilen
Wasser von 26 C zu einer klaren, farblosen-,schwach alkalisch reagierendenFlüssigkeit.
Bei langsamem Erhitzen erweicht das Salz bei 214 bis 215' und schmilzt unter Braunfärbung
bei 217 bis 217,5'C (corr.), bei rascherem Erhitzen liegt der Schmelzpunkt
2 bis 3' höher. Die Analyse ergab für N: 1. 6,49 Prozent, IL 6,45
Prozen4-(I. 0,226o- t, g -ben a io,-I8ccm n/ioNH, " 11.
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0,2337 9 gaben 10-,76 ccm n/ioNH,3 nach Kjeldahl) für
S: 7,47 Prozent (0,1780 -# gaben o,o968 BaSO, nach Carius); Theorie für C.OI-I#,N.0.-CH,SOIH
für N: 6,66
Prozent, S: 7A Prozent. Beispiel 2.
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2 oo g Chininsulfat werden im heißen Wasser gelöst und mit
einer konzentriert wässerit' gen Lösung von 72 g methansulfosaurem Barium
versetzt, von ausgeschiedenem Bariumsulfat filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingeengt. Aus der konzentrierten Lösung kristallisiert das methansulfosaure
Chinin aus und besitzt die Eigenschaften des nach Beispiel i dargestellten Präparates.
Beispiel 3.
5oo g Chinin werden in 2,5 1 Alkohol gelöst und
mit 1,4 1 einer ioprozentigen alkoholischen Äthansulfosäure versetzt. Beim
Verdünnen mit Äther kristallisiert das äthansulfosaure Chinin in feinen, oft zu
Drusen vereinigten Kristallnadeln zu mehr als 95 Prozent der Theorie aus.
Beim Einengen der Mutterlauge gewinnt man den Rest des Salzes. i Teil des Salzes
löst sich in 11/2 bis 2 Teilen Wasser von 2o' C zu einer schwach alkalisch
reagierenden Flüssigkeit. Die Verbindung erweicht bei langsamem Erhitzen bei 214'
C
und schmilzt bei 217"' C (corr.). Bei rascherem Erhitzen liegt der
Schmelzpunkt 2 bis 3'
höher. Die Analyse ergab für N: 1. 6,36 Prozent,
11. 6,33 Prozent (1. 0,3525 gaben 16,oo ccm n/io NH3, IL 0,4oo8
g gaben 18,11 ccm n";;io NH3 nach Kjeldahl-, für S - 1. 7,44
Prozent, 11. 7,43 Prozent (1. 0,2200 g
gaben o,iigi g BaS04, IL 0,247
9 gaben o, i 162 g Ba S04 nach C a r i u s); Theorie für C.,H.,N.0..C.,H5S0,gH
für N: 6,45 Prozent, 9: 7,38 Prozent. Beispiel 4. 200 g Chininsulfat
werden in heißem Wasser gelöst und mit einer konzentriert wässerigen Lösung von
79,8 9 äthansulfosaurem Barium versetzt. Man filtriert von dem ausgefällten
Bariumsulfat ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, bis der Rückstand zu einer aus
feinen Nadeln bestehenden Kristallmasse erstarrt. Das Produkt besitzt die nämlichen
Eigenschaften wie das nach Beispiel 3 bergestellte Präparat.