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DE4106283A1 - Verwendung von tricyclischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel, sowie neue optisch aktive isoindolinone - Google Patents

Verwendung von tricyclischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel, sowie neue optisch aktive isoindolinone

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Publication number
DE4106283A1
DE4106283A1 DE19914106283 DE4106283A DE4106283A1 DE 4106283 A1 DE4106283 A1 DE 4106283A1 DE 19914106283 DE19914106283 DE 19914106283 DE 4106283 A DE4106283 A DE 4106283A DE 4106283 A1 DE4106283 A1 DE 4106283A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkylamino
alkoxy
alkylmercapto
alkyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19914106283
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Dipl Biol Dr R Koenig
Ulrike Dipl Biol Dr Leser
Wolfgang Dipl Chem Dr Schaefer
Harald Dipl Chem Dr Rer Zilch
Thomas Dipl Chem Dr Poll
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to DE19914106283 priority Critical patent/DE4106283A1/de
Priority to PCT/EP1992/000378 priority patent/WO1992015310A1/de
Priority to AU12511/92A priority patent/AU1251192A/en
Priority to CA002104963A priority patent/CA2104963A1/en
Priority to EP92904953A priority patent/EP0682523A1/de
Priority to JP4504917A priority patent/JPH06505017A/ja
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von tricyclischen Isoindolderivaten als antivirale Arzneimittel, sowie neue optisch aktive Isoindolinone.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von tricyclischen Isoindol-Derivaten der allgemeinen Formel I
zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung, wobei in Formel I
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Iminogruppe =NH oder eine N-C₁-C₅-Alkyliminogruppe sein kann,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, bzw. die NH-, C₁-C₅-Alkylamino-, C₁-C₅-Alkylcarbonylamino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe sein kann,
R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-9 C-Atomen, der durch Phenyl substituiert sein kann, oder einen C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl- oder C₁-C₆-Alkylmercapto-C₁-C₆-alkylrest bedeutet, oder
einen Phenylring bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₂-C₆-Alkenyloxy, C₂-C₆-Alkenylmercapto, C₂-C₆-Alkinyloxy, C₂-C₆-Alkinylmercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino, C₁-C₆-Alkylamino-carbonyl, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl, oder
einen mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ringatomen bedeutet und pro Ringsystem 1-4 bzw. 1-5 Heteroatome enthalten sein können, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind,
R¹ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino, Sulfonamido, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet,
R² die gleiche Bedeutung hat wie R¹, wobei die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können,
R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl bedeutet,
R⁴ die gleiche Bedeutung wie R³ hat, wobei die Reste R³ und R⁴ unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
Isoindolinon-Derivate der Formel I, in der Y die NH-Gruppe bedeutet, sind beschrieben in den Patentschriften GB-10 59 175 (Chem. Abstr. 72, 121 531 u) bzw. DE-A-14 45 443; Neth. Appl. 66 13 264 (Chem. Abstr. 67, 82 204 q) bzw. US 35 90 043 mit antiinflammatorischer, analgetischer, blutdrucksenkender, spasmolytischer und antitussiver Aktivität, sowie in den Publikationen An. Asoc. Quim. Argent. 70, 651 (1982) (vgl. Chem. Abstr. 97, 127 596 g), J. Heterocycl. Che. 17, 23 (1980) und Chem. Pharm. Bull. 20, 69 (1972) mit entsprechenden Synthesevorschriften.
Verbindungen der Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet, sind u. a. in J. Heterocycl. Chem. 26, 1441 (1989), J. Heterocycl. Chem. 21, 293 (1984), J. Am. Chem. Soc. 96, 499 (1974) und J. Am. Chem. Soc. 96, 507 (1974) beschrieben. In US 33 36 306 wird derartigen Derivaten eine anticonvulsive Wirkung zugeschrieben.
Verbindungen mit ähnlicher Struktur und ähnlichem Wirkspektrum wie Verbindungen der Formel I sind aus der früheren deutschen Patentanmeldung P 40 35 809.7 bekannt. Die dort beschriebenen Verbindungen stellen tricyclische Isoindolinon-Derivate dar, bei denen der in 2,3-Stellung des Isoindolinonringes ankondensierte Ring ein Thiazolring ist (Thiazolo-[2,3-a]isoindolinon-Derivate). Die entsprechenden optisch aktiven Formen werden in der früheren deutschen Anmeldung P 40 37 674.5 beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papilloma-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und -II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und -2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte antivirale Wirkung und eignen sich insbesondere zur Behandlung von viralen bzw. retro-viralen Infektionen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Chemotherapeutika bereitzustellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar substantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie zum Beispiel das Aquired Immune Deficiency Syndrom (AIDS), den AIDS-related-complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemotherapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht beispielsweise für die Behandlung von AIDS fst ausschließlich das 3′-Azido-3′-deoxy-thymidin (AZT), bekannt als Zidovudine® oder Retrovir®, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M. S. (1988) J. Infec. Dis. 157, 427-431). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.
Es konnte nun nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase die Vermehrung von Retroviren beeinflussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 bzw. Nature 325, 773, 1987).
Da ein sehr großer Bedarf an Chemotherapeutica besteht, die möglichst spezifisch mit retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen interferieren, ohne die normal ablaufenden natürlichen Körperfunktionen zu beeinflussen, könnten die genannten Verbindungen vorteilhaft prophylaktisch oder therapeutisch bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine retrovirale Infektion von pathophysiologischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Schwefelatom oder die Gruppen -SO- oder -SO₂- bedeutet. Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen eine besonders gute antivirale Aktivität zeigen.
Verbindungen der Formel I sind bisher nur als Racemate bekannt. Die optischen aktiven Formen besitzen gegenüber den Racematen eine höhere pharmakologische Wirksamkeit und stellen ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann analytisch semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmitteln durchgeführt werden. Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Polymethacrylamide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. ChiraSpher® von Merck, Chiralpak® OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z. B. Chiracel® OB/OY von Baker/Daicel), Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z. B. Crownpak® von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck).
In der Definition von R und R¹ bedeutet ein aliphatischer Rest einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1-9, vorzugsweise 2-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest. Als ungesättigte Reste kommen C₂-C₇-Alkenyl- und Alkinylreste in Frage, bevorzugt C₂-C₅, wie z. B. der Allyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl- oder Propinylrest.
In der Definition von R ist ein aliphatischer Rest, der durch Phenyl substituiert sein kann, insbesondere eine Phenyl-C₁-C₆-alkylgruppe, wie z. B. der Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylrest.
Bedeutet R einen Phenylring, so kann dieser ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein. Die Substituenten können unabhängig voneinander in o-, m- oder p-Stellung stehen.
Ein carbocyclischer Ring mit 7-15 C-Atomen kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und pro Ring jeweils 5 oder 6 C-Atome aufweisen. Dieser Ring kann gesättigt, ungesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: der Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, Fluorenyl-, Indenyl-, Acenaphthenyl-, Norbornyl-, Adamantylring oder eine C₃-C₇-Cycloalkyl- oder C₅-C₈-Cycloalkenylgruppe.
Die heterocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Ringsysteme enthalten pro Ringsystem 5 oder 6 Kohlenstoffatome, wobei 1-4 bzw. 1-5 C-Atome durch die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ersetzt sein können. Die Ringsysteme können aromatisch, partiell oder vollständig hydriert sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Triazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazo-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan-, Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionaphthen-, Benzoxazol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztriazol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylendioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothiazin-, Phenazin- oder Purinsystem, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können.
R bedeutet bevorzugt unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₁-C₆-Alkylamino, C₁-C₆-Dialkylamino, C₁-C₆-Alkylcarbonylamin, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen. Bevorzugt enthalten die zuvor genannten "Alkyl"-teile in den jeweiligen Definitionen bis zu 4, insbesondere bis zu 3 C-Atome.
Carbocyclische Ringe sind bevorzugt Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Indenyl, Fluorenyl, Acenaphthylenyl, Phenanthrenyl, Norbornyl, Adamantyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl.
Heterocyclische Ringsysteme sind bevorzugt Pyrrol, Imidazol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Triazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cumaron, Thionaphthen, Benzimidazol, Chinazolin, Methylendioxybenzol, Ethylendioxybenzol, Carbazol, Acridin und Phenothiazin.
Für die Reste R¹ und R² sind Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆-Alkylamino, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano und Azido bevorzugt, wobei die "Alkyl"-teile bei den zuvor genannten Definitionen bevorzugt bis zu 4, insbesondere bis zu 3 C-Atome enthalten.
Bevorzugte Substituenten für R³ und R⁴ sind Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano und Hydroxy, wobei die "Alkyl"-teile bei den zuvor genannten Definitionen bevorzugt bis zu 4, insbesondere bis zu 3 C-Atome enthalten.
X ist bevorzugt Sauerstoff oder Schwefel, n bevorzugt gleich 0.
Unter Halogen ist allgemein Fluor, Chlor, Brom und Iod zu verstehen, bevorzugt Fluor, Chlor und Brom.
Besonders bevorzugte Reste für R sind C₃-C₅-Alkyl, C₂-C₅-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, Allyl, Allyloxy, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino, Amino, Hydroxy, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl bzw. durch Methyl oder Halogen trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Indenyl, Acenaphthylenyl, Phenanthrenyl, Adamantyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Methylendioxyphenyl, Carbazolyl und Phenothiazinyl.
Für R¹ und R² sind unabhängig voneinander besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Methylmercapto, Ethylmercapto, Methylamino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Azido, Cyano, Hydroxy und Halogen, wobei Chlor und Brom für Halogen ganz besonders bevorzugt sind.
Für R³ und R⁴ sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methylmercapto, Ethylmercapto, Methylamino, Amino, Chlor, Brom und Cyanon besonders bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, R¹, X und n die oben angegebene Bedeutung haben und R², R³ und R⁴ gleich Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy sind, wobei R² bis R⁴ besonders bevorzugt Wasserstoff darstellen.
Die Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Zur Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen werden Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe tragen, mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Maleinsäure, und die Säureadditionssalze isoliert. Enthalten die Verbindungen der Formel I eine Säuregruppe, so erhält man die physiologisch verträglichen Salze durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, oder mit anderen basischen Gruppen, wie z. B. mit Aminen.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabeletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man gegebenenfalls substituierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II
in der R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und A gleich -COOH oder C≡N ist, mit substituierten oder unsubstituierten Aminoalkylmercaptanen der allgemeinen Formel III
oder Diaminen der allgemeinen Formel IV
in denen R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur evtl. in Gegenwart katalytischer Mengen Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, umsetzt bzw. für den Fall, daß Y=O darstellt, Arylmagnesiumbromide mit N-(3-Brompropyl)-phthalimid bei -10°C bis Rückflußtemperatur in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion bringt, wie dies beispielhaft in J. Heterocycl. Che. 26, 1441 (1989) beschrieben ist und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I nachträglich umwandelt und anschließend chromatographisch bzw. durch Umkristallisation reinigt. Racemate können durch Chromatographie an geeigneten optisch aktiven Phasen, z. B. Cellulosetriacetat, in die Antipoden getrennt werden.
Die nachträglichen Umwandlungen von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I betreffen die Herstellung von Derivaten mit X=S oder N-Alkylimin. Verbindungen mit X=S werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit schwefelgruppenübertragenden Verbindungen, wie z. B. Lawesson's Reagenz. Verbindungen mit X=N-Alkylimino werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Iminoverbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkylaminen nach an sich bekannten Methoden. Verbindungen der Formel I mit Y=N-Alkylimino werden hergestellt durch Alkylierung von Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Stickstoffatom darstellt.
Weiterhin betrifft die nachträgliche Umwandlung z. B. die Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit n=0 zu den entsprechenden Sulfinyl- und Sulfonylderivaten mit n=1 oder 2 nach an sich bekannten Methoden.
Die Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt und werden z. B. durch Friedel-Crafts-Acylierung von substituiertem oder unsubstituiertem Phthalsäureanhydrid mit gegebenenfalls substituierten Arenen in Gegenwart einer Lewis-Säure (z. B. Aluminiumchlorid) oder durch Reaktion von Grignardreagenzien der allgemeinen Formel V
R-MgBr (V)
in der R mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung hat, mit Phthalsäureanhydrid, das gegebenenfalls substituiert ist, in geeigneten inerten Lösungsmitteln bei tiefen Temperaturen hergestellt.
Verbindungen der Formel III und IV sind bekannte Verbindungen und können nach literaturbekannten Vorschriften hergestellt werden bzw. sind im Handel erhältlich.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt analog zur Herstellung der Thiazolo-[2,3-a]isoindolinone, die aus dem Stand der Technik bekannt ist (vgl. US-Patent 33 34 113; US-Patent 36 46 022; US 28 60 985, belgische Patentanmeldung 5 64 592; J. Org. Chem. 30, 1506 (1965) sowie J. Org. Chem. 34, 165 (1969)).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemischen Gemische oder in optisch aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomeren vorliegen können:
  • 1. 10b-Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10-bH)-on
  • 2. 10b-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10-bH)-on-
  • 3. 10b-(3-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]iso-indol-6(10-bH)-on
  • 4. 10b-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(1-0-bH)-on
  • 5. 10b-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6-(10-bH)-on
  • 6. 10b-Phenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2H)-on
  • 7. 10b-Benzyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2H)-on
  • 8. 10b-(4-Chlorphenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2-H)-on
  • 9. 10b-(4-Methylmercaptophenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoi-ndol-6(2H)-on
  • 10. 10b-(4-Ethoxyphenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(-2H)-on
  • 11. 10b-(4-Fluorphenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2-H)-on
  • 12. 1-Methyl-10b-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2-H)-on
  • 13. 1-Methyl-10b-(4-chlorphenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]iso-indol-6(2H)-on
  • 14. 1-Propyl-10b-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2-H)-on
  • 15. 1-Ethyl-10b-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2H-)-on
  • 16. 3-Hydroxy-10b-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(-2H)-on
  • 17. 3-Hydroxy-10b-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(-2H)-on
  • 18. 9-Nitro-10b-phenyl-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2H-)-on
  • 19. 10b-(2-Thienyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoindol-6(2H)-o-n
  • 20. 3-Methyl-10b-(4-chlorphenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]iso-indol-6(2H)-on
  • 21. 10b-(4-Chlor-3-aminophenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]isoi-ndol-6(2H)-on
  • 22. 2-Methyl-10b-(4-chlorphenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]iso-indol-6(2H)-on
  • 23. 1-Methyl-10b-(3-nitrophenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]iso-indol-6(2H)-on
  • 24. 1-Ethyl-10b-(4-methoxyphenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido-[2,1-a]is-oindol-6(2H)-on
  • 25. 10b-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-on
  • 26. 10b-(4-t-Butylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(-10bH)-on
  • 27. 10b-(3-Methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(1-0bH)-on
  • 28. 10b-(4-Methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(1-0bH)-on
  • 29. 10b-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10-bH)-on
  • 30. 10b-Phenylethenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 31. 10b-Phenylethinyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 32. 10b-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(-10bH)-on
  • 33. 10b-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10-bH)-on
  • 34. 10b-(1H-Imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6-(10bH)-on
  • 35. 10b-(4-Morpholinyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10-bH)-on
  • 36. 10b-Propinyloxy-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)--on
  • 37. 10b-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10-bH)-on
  • 38. 10b-(1-Piperidin)-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 39. 10b-(3-Methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(-10bH)-on
  • 40. 10b-(1-Naphthyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 41. 9-Methyl-10b-phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(1-0bH)-on
  • 42. 9-Chlor-10b-phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10-bH)-on
  • 43. 9-Chlor-10b-(3-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]iso-indol-6(10bH)-on
  • 44. 10b-(3,4-Dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindo-l-6(10bH)-on
  • 45. 10b-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-on
  • 46. 10b-(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(1-0bH)-on
  • 47. 9-Methyl-10b-(3,5-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3--a]isoindol-6(10bH)-on
  • 48. 9-Chlor-10b-(1-naphthyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindo-l-6(10bH)-on
  • 49. 10b-(2-Naphthyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 50. 10b-(Anthracen-1-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(-10bH)-on
  • 51. 10b-(Anthracen-9-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(-10bH)-on
  • 52. 9-Methyl-10b-(3-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[-2,3-a]isoindol-6(10bH)-on
  • 53. 9-Methoxy-10b-phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(-10bH)-on
  • 54. 10b-(3-Ethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(1-0bH)-on
  • 55. 10b-Benzyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-on
  • 56. 3,3-Dimethyl-10b-phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol--6(10bH)-on
  • 57. 10b-Allyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-on
  • 58. 10b-(Inden-1-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 59. 10b-(Inden-3-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 60. 10b-(Inden-4-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 61. 10b-(Phenanthren-1-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol--6(10bH)-thion
  • 62. 10b-(Phenanthren-9-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol--6(10bH)-thion
  • 63. 9-Chlor-10b-(3-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]iso-indol-6(10bH)-thion
  • 64. 10b-(2-Naphthyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-thion
  • 65. 10b-(Cyclohexen-3-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6-(10bH)-on
  • 66. 10b-(2-Furyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-o-n
  • 67. 10b-(3-Furyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-o-n
  • 68. 10b-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)--on
  • 69. 10b-(3-Thienyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)--on
  • 70. 10b-(3-Pyridyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)--on
  • 71. 10b-(Pyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(-10bH)-on
  • 72. 10b-(Thiazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10-bH)-on
  • 73. 10b-(Indol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 74. 10b-(Indol-7-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH-)-on
  • 75. 10b-(Chinolin-5-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(1-0bH)-on
  • 76. 10b-(Benzimidazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol--6(10bH)-on
  • 77. 10b-(Carbazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(1-0bH)-on
  • 78. 10b-(Phenothiazin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol--6(10bH)-on
  • 79. 10b-(4-Pyridyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)--on
  • 80. 10b-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)--on
  • 81. 10b-(Phenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-on--1-oxid
  • 82. 10b-(Phenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-on--1,1-oxid
Beispiel 1 10b-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-on
4,8 g (21 mmol) 2-Benzoylbenzoesäure wurden in 80 ml abs. Toluol gelöst und nach Zugabe von 1,92 g (21 mmol) 3-Mercaptopropylamin sowie einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure eine Stunde am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 mit Ether/Isohexan 2/1 als Eluens gereinigt. Ausb. 3,02 g (51% d. Th.), Schmp. 164-167°C nach Umkristallisation aus Ethanol.
Das verwendete 3-Mercaptopropylamin (Formel III) wurde in Anlehnung an Helv. Chim. Acta 46, 752 (1963) durch Umsetzung von kommerziell erhältlichem 3-Brompropylamin-hydrobromid mit Schwefelkohlenstoff zu 2-Mercaptohydrothiazin, Spaltung mit Bromwasserstoffsäure und Freisetzung der Base mit Natronlauge in 21% Ausbeute hergestellt.
Beispiel 2 Hemmung der Reversen Transkriptase (RT)
Das Screeningtestsystem beinhaltet die gereinigte RT aus HIV-1, die durch gentechnologische Methoden in E. coli exprimiert wurde, sowie die Komponenten des Initiationskomplexes, wie die in-vitro-Transkripte des HIV-LTR's mit der benachbarten Primer Bindung Site als Template und einem zur Primer Binding Site komplementären 18mer Oligonukleotid als Primer. Gemessen wurde der [³H]-Thymidin-5′-triphosphat-Einbau durch Auszählen im β-Counter. In der folgenden Tabelle wird für die untersuchten Verbindungen der IC₅₀-Wert angegeben. Dieser Wert entspricht derjenigen Konzentration der Testsubstanz, die eine Hemmung der Reversen Transkriptase Aktivität um 50% bewirkt. Als Vergleichssubstanz wurde der Wert für AZT entsprechend bestimmt.
Ergebnisse
Substanz
Hemmung der HIV-RT IC₅₀[M]
3′-Azido-3′-desoxythymidin-5′-triphosphat [AZT-TP]
6,0×10-6
10b-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]thiazino-[2,3-a]isoindol-6(10bH)-on 2,2×10-6

Claims (8)

1. Verwendung von tricyclischen Isoindol-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung, wobei in Formel IX ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Iminogruppe =NH oder eine N-C₁-C₅-Alkyliminogruppe sein kann,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, bzw. die NH-, C₁-C₅-Alkylamino-, C₁-C₅-Alkylcarbonylamino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe sein kann,
R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-9 C-Atomen, der durch Phenyl substituiert sein kann, oder einen C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl- oder C₁-C₆-Alkylmercapto-C₁-C₆-alkylrest bedeutet, oder
einen Phenylring bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₂-C₆-Alkenyloxy, C₂-C₆-Alkenylmercapto, C₂-C₆-Alkinyloxy, C₂-C₆-Alkinylmercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino, C₁-C₆-Alkylamino-carbonyl, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl, oder
einen mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ringatomen bedeutet und pro Ringsystem 1-4 bzw. 1-5 Heteroatome enthalten sein können, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind,
R¹ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino, Sulfonamido, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet,
R² die gleiche Bedeutung hat wie R¹, wobei die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können,
R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl bedeutet,
R⁴ die gleiche Bedeutung wie R³ hat, wobei die Reste R³ und R⁴ unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Schwefelatom oder eine -SO- oder -SO₂-Gruppe bedeutet.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Acenaphthylenyl, Norbornyl, Adamantyl, C₃-C₇-Cycloalkyl oder C₅-C₈-Cycloalkenyl, wobei die ungesättigten oder aromatischen Carbocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen heterocyclischen Ring bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Furazan, Furan, Thiophen, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cumaron, Thionaphthen, Benzoxazol, Benzthiazol, Indazol, Benzimidazol, Benztriazol, Chromen, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Methylendioxybenzol, Carbazol, Acridin, Phenoxazin, Phenothiazin, Phenazin oder Purin, wobei die ungesättigten oder aromatischen Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können.
5. Optisch aktive tricyclische Isoindol-Derivate der allgemeinen Formel I in derX ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Iminogruppe =NH oder eine N-C₁-C₅-Alkyliminogruppe sein kann,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, bzw. die NH-, C₁-C₅-Alkylamino-, C₁-C₅-Alkylcarbonylamino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe sein kann,
R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-9 C-Atomen, der durch Phenyl substituiert sein kann, oder einen C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl- oder C₁-C₆-Alkylmercapto-C₁-C₆-alkylrest bedeutet, oder
einen Phenylring bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₂-C₆-Alkenyloxy, C₂-C₆-Alkenylmercapto, C₂-C₆-Alkinyloxy, C₂-C₆-Alkinylmercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino, C₁-C₆-Alkylamino-carbonyl, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl, oder
einen mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ringatomen bedeutet und pro Ringsystem 1-4 bzw. 1-5 Heteroatome enthalten sein können, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind,
R¹ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino, Sulfonamido, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet,
R² die gleiche Bedeutung hat wie R¹, wobei die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können,
R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl bedeutet,
R⁴ die gleiche Bedeutung wie R³ hat, wobei die Reste R³ und R⁴ unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können,
sowie deren Tautomere und physiologisch verträgliche Salze.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 5 sowie pharmazeutisch übliche Träger- oder Hilfsstoffe.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Racemate der Formel I chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen in die optisch aktiven Verbindungen auftrennt.
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