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DE4026613A1 - Cumarinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und thiazolyl-essigsaeurederivate als zwischenprodukte - Google Patents

Cumarinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und thiazolyl-essigsaeurederivate als zwischenprodukte

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Publication number
DE4026613A1
DE4026613A1 DE19904026613 DE4026613A DE4026613A1 DE 4026613 A1 DE4026613 A1 DE 4026613A1 DE 19904026613 DE19904026613 DE 19904026613 DE 4026613 A DE4026613 A DE 4026613A DE 4026613 A1 DE4026613 A1 DE 4026613A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
cyano
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19904026613
Other languages
English (en)
Inventor
Eberhard Dipl Chem Dr Kuckert
Antonius Dipl Chem Loebberding
Gunther Dipl Chem Dr Beck
Florin Dipl Chem Dr Seng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19904026613 priority Critical patent/DE4026613A1/de
Priority to DE59010069T priority patent/DE59010069D1/de
Priority to EP90121348A priority patent/EP0428939B1/de
Priority to JP2307347A priority patent/JPH03176485A/ja
Priority to CA002030243A priority patent/CA2030243A1/en
Priority to FI905702A priority patent/FI905702A/fi
Publication of DE4026613A1 publication Critical patent/DE4026613A1/de
Priority to US07/915,772 priority patent/US5300656A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Cumarinderivate der Formel
in der
R¹ Wasserstoff oder Cyano bedeutet,
R² für Phenyl oder für in 2-, 4- oder 5-Stellung gebundenes Thiazolyl steht,
wobei Phenyl durch Nitro, Cyano, Amino, -NH-C₁-C₄- Alkyl, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyl-NH-C₁-C₄- Alkyl, Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl, C₁-C₄- Alkyl-carbonyloxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino- carbonyl oder C₁-C₄-Alkylcarbonyl-amino substituiert ist und zusätzlich durch C₁-C₄-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann, und wobei Thiazolyl ein- oder zweifach durch Chlor, Cyano oder C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl substituiert ist, wobei bei zweifacher Substitution die beiden Substituenten verschieden sein können und wobei die 4- und die 5-Stellung gemeinsam einen ankondensierten Benzolring tragen können, der durch Carboxyl, Amino oder Hydroxy substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy- carbonyl-C₁-C₄-alkyl bedeutet und
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenylsulfonyl steht, wobei C₁-C₄-Alkyl durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann und Phenyl ein- oder zweifach durch Chlor, Brom oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann,
wobei weiterhin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem N-Atom, das sie substituieren, einen Morpholinring, einen Piperazinring oder einen Triazolring, der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Phenyl tragen kann bedeuten können,
wobei weiterhin mindestens einer der Reste R², R³ und R⁴ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe oder die C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet oder trägt oder durch Verseifung oder Hydrierung in eine solche Gruppe übergeführt werden kann.
Die Erfindung betrifft bevorzugt Cumarinderivate der Formel
in der
R¹ Wasserstoff oder Cyano bedeutet,
R¹² für Phenyl oder für in 2-, 4- oder 5-Stellung gebundenes Thiazolyl steht, wobei Phenyl durch Carboxyl, Amino oder -C₁-C₄-Alkyl-NH₂ substituiert sein kann und wobei Thiazolyl durch Carboxyl oder einen in 4- und 5-Stellung ankondensierten Benzolring, der seinerseits Carboxyl oder Amino trägt, substituiert sein kann,
R¹³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und
R¹⁴ für -C₁-C₄-Alkyl-OH, -C₁-C₄-Alkyl-NH₂ oder C₁-C₄-Alkyl-COOH steht,
wobei weiterhin R¹³ und R¹⁴ gemeinsam mit dem N-Atom, das sie substituieren, einen Morpholinring, einen Piperazinring oder einen Triazolylring, der durch Methyl, Phenyl oder Methyl und Phenyl substituiert sein kann, bedeuten können,
wobei weiterhin mindestens einer der Reste R¹², R¹³ und R¹⁴ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe oder die C₁-C₂-Alkoxy- carbonylgruppe bedeutet oder trägt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der Formel
in der
R¹ Wasserstoff oder Cyano bedeutet,
R² für Phenyl oder für in 2-, 4- oder 5-Stellung gebundenes Thiazolyl steht, wobei Phenyl durch Nitro, Cyano, Amino, -NH-C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyl- NH₂, -C₁-C₄-Alkyl-NH-C₁-C₄-Alkyl, Carboxyl, C₁-C₄- Alkoxy-carbonyl, C₁-C₄-Alkyl-carbonyloxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino-carbonyl oder C₁-C₄-Alkylcarbonylamino substituiert ist und zusätzlich durch C₁-C₄- Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann, und wobei Thiazolyl ein- oder zweifach durch Chlor, Cyano oder C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl substituiert ist, wobei bei zweifacher Substitution die beiden Substituenten verschieden sein können und wobei die 4- und die 5-Stellung gemeinsam einen ankondensierten Benzolring tragen können, der durch Carboxyl, Amino oder Hydroxy substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy- carbonyl-C₁-C₄-alkyl bedeutet und
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenylsulfonyl steht, wobei C₁-C₄-Alkyl durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann und Phenyl ein- oder zweifach durch Chlor, Brom oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann,
wobei weiterhin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem N-Atom, das sie substituieren, einen Morpholinring, einen Piperazinring oder einen Triazolring, der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Phenyl tragen kann, bedeuten können,
wobei weiterhin mindestens einer der Reste R², R³ und R⁴ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe oder die C₁-C₄-Alkoxy- carbonylgruppe bedeutet oder trägt oder durch Verseifung oder Hydrierung in eine solche Gruppe übergeführt werden kann,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) ein Aminophenol und ein Formylessigsäurederivat der Formeln worin
    R², R³ und R⁴ den obigen Bedeutungsumfang haben und
    R⁵ Cyano, C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl oder Carboxyl bedeutet,
    miteinander umsetzt oder
  • b) einen Salicylaldehyd und einen Essigsäurederivat der Formeln worin
    R², R³, R⁴ und R⁵ den obigen Bedeutungsumfang haben
    miteinander umsetzt,
    wobei im Falle von R⁵=CN bei a) und b) zunächst ein Imino-Zwischenprodukt der Formel worin R², R³ und R⁴ den obigen Bedeutungsumfang haben,
    entsteht und dieses Imino-Zwischenprodukt unter Abspaltung der Iminogruppe hydrolysiert wird, oder
  • c) für den Fall, daß R¹ Cyano bedeutet, das Imino- Zwischenprodukt gemäß b) oder das Cumarinderivat der Formel (I) mit Cyanidionen zum Imino-Cyano- Zwischenprodukt der Formeln worin R², R³ und R⁴ den obigen Bedeutungsumfang haben,
    umgesetzt und dies zum Cumarinderivat oxidiert und gegebenenfalls zusätzlich hydrolysiert wird.
Ein Teil der Verbindungen der Formeln (V), nämlich die Thiazolyl-essigsäurederivate der Formel
in der
R⁶ Chlor oder Cyano und
R⁷ Chlor bedeuten
oder beide Substituenten R⁶ und R⁷ gemeinsam mit den C- Atomen, die sie substituieren, einen Benzolkern bedeuten und
R⁵ den oben genannten Bedeutungsumfang hat, sind neu.
Die Erfindung betrifft demnach auch die Zwischenprodukte der Formel (X).
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (X) ist beispielhaft in den Ausführungsbeispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Cumarinderivate, bei denen mindestens einer der Reste R², R³ und R⁴ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe oder die C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet oder trägt, sind über diese genannten Gruppen bindungsfähig an biologisch aktive Verbindungen und daher geeignet, biologisch aktive Verbindungen anzufärben. Solche angefärbten biologisch aktiven Verbindungen können beispielsweise in Immunoassay-Methoden zur Detektion ihrer komplementären Verbindungen eingesetzt werden. Hierbei wird die Fluoreszenzeigenschaft der zum Anfärben benutzten erfindungsgemäßen Cumarinderivate ausgenutzt. Die biologisch aktiven Verbindungen und ihre Komplementärverbindungen sind beispielsweise das Paar Antigen/ Antikörper oder zwei zueinander komplementäre DNA-Stränge.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Cumarinderivate der Formel (I) zum Anfärben von biologisch aktiven Verbindungen.
C₁-C₄-Alkyl bzw. C₁-C₄-Alkoxy können geradkettig oder verzweigt sein und sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy. In bevorzugter Weise seien Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy genannt. Bevorzugtes C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl ist Methoxy-carbonyl und Ethoxy-carbonyl.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Cumarinderivate gemäß Herstellungsvariante b) im Sinne einer Knoevenagel- Kondensation sei beispielsweise durch das folgende Formelschema exemplifiziert:
Hierbei wird ein Salicylaldehyd, der entsprechend Formel (IV) in para-Stellung zur Aldehydgruppe substituiert ist, mit einem Essigsäurederivat, das entsprechend Formel (V) substituiert ist, unter Wasseraustritt kondensiert, wobei für den Fall, daß es sich um das Essigsäurenitril handelt zunächst das Imino-Zwischenprodukt, wie im obigen Formelschema dargestellt, entsteht, welches durch Behandlung mit verdünnten Säuren, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure, in das zugehörige Cumarinderivat übergeführt werden kann. Wenn das angestrebte Cumarinderivat Estergruppen enthält, wird eine solche Behandlung mit verdünnten Säuren in Gegenwart von größeren Mengen an Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol) bei Temperaturen im Bereich von 20-45°C durchgeführt, wobei die Umwandlung des Imino-Zwischenprodukts unter Erhaltung der Estergruppen erreicht wird. Sofern aus ursprünglich im Cumarinderivat vorhandenen Estergruppen die freien Carboxylgruppen gebildet werden sollen, kann zur Umwandlung des Imino-Zwischenprodukts mit höher konzentrierten wäßrigen Säuren bei höheren Temperaturen, etwa im Bereich von 70-100°C, gearbeitet werden, wobei gleichzeitig eine Verseifung zur Carboxylgruppe stattfindet.
An den Resten R² und R³ kann beispielsweise eine erfindungsgemäß erforderliche funktionelle Gruppe aus dem Bereich der primären und sekundären Aminogruppe der Hydroxylgruppe, der Carboxylgruppe oder der C₁-C₄- Alkoxy-carbonylgruppe durch weitere Umsetzungen entwickelt werden. So kann im Beispiel des obigen Formelschemas die Phenylsulfonylgruppe als Rest R⁴ durch Verseifung, etwa mit 80%iger Schwefelsäure, abgespalten werden, so daß die Reste R³ und R⁴ gemeinsam mit dem N- Atom, welches sie substituieren, eine primäre Aminogruppe bilden. Zuvor kann jedoch, ebenfalls im Sinne des obigen Formelschemas, das genannte N-Atom selektiv einfach alkyliert werden, beispielsweise mit Hilfe von Diethylsulfat in Gegenwart von schwachen Alkalien; wird erst danach die Phenylsulfonylgruppe hydrolytisch abgespalten, bilden R³ und R⁴ gemeinsam mit dem N-Atom, das sie substituieren, eine sekundäre Aminogruppe. Noch weiterhin kann, wie ebenfalls im Formelschema dargestellt, die innerhalb des Restes R² vorhandene Nitrogruppe zur primären Aminogruppe reduziert werden; hierzu kann beispielsweise Natriumdithionit als Reduktionsmittel eingesetzt werden.
Da freie primäre Aminogruppen mit Salicylaldehyden zu Schiff′schen Basen reagieren, ist es erforderlich, solche primären Aminogruppen zu schützen, beispielsweise durch eine Acylgruppe oder die Phenylsulfonylgruppe. Eine solche Schutzgruppe kann in bereits oben geschilderter Weise durch Hydrolyse wieder abgespalten werden. Im Sinne der obigen Ausführungen kann selbstverständlich eine freie primäre Aminogruppe auch durch Reduktion (Hydrierung) aus einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe entwickelt werden. Als Reduktionsmittel kommen Natriumdithionit, Zinn(II)-Salze oder katalytisch angeregter Wasserstoff in Frage.
Für den Fall der Einführung und Hydrierung einer Cyanogruppe ergibt sich folgender Reaktionsablauf:
Gemäß einer weiteren Herstellung kann nach a) von einem Aminophenol der Formel (II) und einem Formylessigsäurederivat der Formel (III) ausgegangen werden. Diese beiden Ausgangsstoffe werden in ähnlicher Weise, wie weiter oben für b) geschildert wurde, unter Wasseraustritt kondensiert. Für den Fall, daß R⁵ Methoxylcarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet, wird zusätzlich Methanol bzw. Ethanol abgespalten. Für den Fall, daß R⁵ Cyano bedeutet, entsteht ebenfalls wie bei der Reaktionsfolge nach b) zunächst das Imino-Zwischenprodukt der Formel (VI), welches mit verdünnter Säure zum Cumarinderivat umgewandelt wird.
Die Umsetzung nach a) läßt sich formelmäßig beispielsweise durch folgende Gleichung darstellen:
Die Funktionalitäten, durch die die erfindungsgemäßen Cumarinderivate ausgezeichnet sind, nämlich primäre oder sekundäre Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen oder C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppen bzw. die genannten Gruppen, aus denen solche funktionellen Gruppen entwickelt werden können (Nitrogruppe, Cyanogruppe oder durch Acyl oder Phenylsulfonyl geschützte Aminogruppen) können im Rahmen der geschilderten Herstellungsmöglichkeiten entweder über die zur Herstellung eingesetzten Salicylaldehyde oder die eingesetzten Aminophenole oder über die genannten Essigsäurederivate eingeführt werden. Im ersteren Falle handelt es sich um in 7-Position des Cumarinderivats angeordnete funktionelle Gruppen; im letzteren Fall handelt es sich um in 3-Position der Cumarinderivate angebrachte funktionelle Gruppen.
Die erfindungsgemäßen Cumarinderivate können weiterhin in 4-Position durch Umsetzung mit Cyanidionen und anschließende Oxidation mit einer Cyanogruppe versehen werden. Dies ergibt eine bathochrome Verschiebung der Wellenlänge der Lichtabsorption solcher Cumarinderivate. Diese Umsetzung kann sowohl an den Cumarinderivaten der Formel (I), in denen R¹ Wasserstoff bedeutet, als auch an dem Imino-Zwischenprodukt der Formel (VI) vorgenommen werden. Die Umsetzung nimmt man in einem für das Cumarinderivat oder Imino-Zwischenprodukt geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid vor. Die Cyanidionen werden beispielsweise in Form einer wäßrigen Natrium- und Kaliumcyanidlösung zugesetzt. Die nachfolgende Oxidatin kann beispielsweise mit Bleitetraacetat, Wasserstoffperoxid, Brom, Persulfaten oder anderen dem Fachmann bekannten Oxidationsmitteln vorgenommen werden.
Die Einführung der Cyanogruppe nach c) läßt sich formelmäßig beispielsweise wie folgt darstellen:
Die Umsetzung mit Cyanidionen kann im Falle von Carboxylgruppen enthaltenden Cumarinen in Form von deren Natriumsalz vorgenommen werden, welches beispielsweise in Dimethylformamid ausreichend löslich ist.
Die für die Herstellungsvariante a) erforderlichen Aminophenole können durch Reaktion von Resorcin mit einem primären oder sekundären Amin unter Wasserabspaltung gewonnen werden, wie es beispielhaft durch die folgende Formelgleichung dargestellt wird.
Solche m-Aminophenole können jedoch auch durch selektive N-Alkylierung von m-Aminophenolen mit Alkylhalogeniden in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Calciumcarbonat, in grundsätzlich bekannter Weise gewonnen werden, wie es beispielhaft durch folgende Formelgleichung dargestellt wird:
Die für die Herstellungsvariante b) erforderlichen Salicylaldehyde können durch Vilsmeyer-Reaktion aus den zugrundeliegenden m-Aminophenolen, Phosphoroxichlorid und einem Formamid, beispielsweise Dimethylformamid, gewonnen werden, wie es beispielhaft durch folgende Formelgleichung dargestellt wird:
Beispiele Beispiel 1
50 g (0,18 Mol) 4-(Benzolsulfonamido)-salicylaldehyd, 29,2 g (0,18 Mol) 4-Nitrophenylessigsäurenitril, 5 ml Piperidin und 3 ml Essigsäure wurden in 400 ml Ethanol drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das ausgefallene Zwischenprodukt abgesaugt und 1 Stunde mit 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure erhitzt. Nach dem Neutralisieren mit Natronlauge fielen 66,5 g 7-Benzolsulfonamido-4-(4-nitrophenyl)-cumarin aus (86%).
Beispiel 2
30 g (0,07 Mol) 7-Benzolsulfonamido-3-(4-nitrophenyl)- cumarin, 30 g (0,21 Mol) feingemahlenes Kaliumcarbonat und 32,4 g (0,21 Mol) Diethylsulfat wurden in 200 ml Dimethylformamid (DMF) 48 h auf 50°C unter gutem Rühren erhitzt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids wurde der Rückstand mit Wasser ausgerührt. Ausbeute an 7-(N- Ethyl-N-benzolsulfonylamino)-3-(4-nitrophenyl)-cumarin 30,3 g (88%) Schmelzpunkt: 165°C.
Beispiel 3
30 g (0,067 Mol) 7-(N-Ethyl-N-benzylsulfonamido-3-(4- nitrophenyl)-cumarin wurde in 30 ml 80%iger Schwefelsäure 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Man gab die Reaktionsmischung unter Eiskühlung in 50 ml Wasser und neutralisierte mit Natronlauge. Das Produkt wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute an 7-Ethylamino-3-(4-nitrophenyl)-cumarin: 11 g (50%) Schmelzpunkt: 230°C.
Beispiel 4
10 g (0,032 Mol) 7-Ethylamino-3-(4-nitrophenyl)-cumarin wurden in 70 ml DMF auf 100°C erhitzt, und unter gutem Rühren wurde eine Aufschlämmung von 20 g (0,11 Mol) Natriumdithionit in 50 ml Wasser hinzugetropft. Nach 25 min wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser ausgerührt. Nach Absaugen wurde dieser Rückstand mit 40 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Ethanol zur Zerstörung entstandener Sulfamidsäuren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und abgesaugt.
Ausbeute an 7-Ethylamino-3-(4-aminophenyl)-cumarin: 8,1 g (91%) Schmelzpunkt: 263°C.
Beispiel 5
In gleicher Weise wie in Beispielen 1-4, jedoch unter Verwendung von Dimethylsulfat statt Diethylsulfat (vgl. Beispiel 2) erhielt man 7-Methylamino-3-(4-aminophenyl)- cumarin.
Beispiel 6
13,6 g (0,07 Mol) 4-Diethylamino-salicylaldehyd wurden mit 10 g (0,07 Mol) α-Cyano-toluolnitril, 5 ml Piperidin und 3 ml Essigsäure in 200 ml Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt und der Rückstand mit 10 ml halbkonz. Salzsäure 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Neutralisieren mit Natronlauge wurde das Produkt mit Wasser gewaschen und abgesaugt.
Ausbeute an 7-Diethylamino-3-(4-cyanophenyl)-cumarin: 15,7 g (70%).
Beispiel 7
15 g (0,047 Mol) 7-Diethylamino-3-(4-cyanophenyl)-cumarin wurden in 100 ml Ethanol und 30 ml flüssigem Ammoniak bei 100 bar Wasserstoffdruck und 70°C mit Raney- Nickel als Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Ratationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit DMF aufgekocht und filtriert. Nach Abdestillieren des DMF wurde der Rückstand aus Toluol unter Zugabe von Tonsil umgelöst. Bei 0°C fielen 4,9 g 7-Diethylamino-3-(4-methylaminophenyl)- cumarin aus. (32%), Schmelzpunkt: 118°C.
Beispiel 8
20,7 g (0,1 Mol) 4-Morpholino-salicylaldehyd, 16,2 g (0,1 Mol) p-Nitrophenyl-essigsäurenitril, 1,7 ml Piperidin und 1 ml Essigsäure wurden in 250 ml Ethanol 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurden noch 50 ml konz. Salzsäure zugesetzt und weitere 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wurde mit Natronlauge neutralisiert, das Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute an 7-Morpholino-3-(4-nitrophenyl)-cumarin: 26,0 g (74%) Schmelzpunkt: <250°C.
Beispiel 9
5 g (0,014 Mol) 7-Morpholino-3-(4-nitrophenyl)-cumarin wurden in 20 ml DMF auf 60°C erhitzt, und eine Aufschlämmung von 10 g (0,055 Mol) Natriumdithionit in 20 ml Wasser wurde hinzugetropft. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden lang mit einer Mischung aus 20 ml Ethanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure aufgekocht. Nach Neutralisation mit Natronlauge wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, bei 50°C getrocknet und anschließend aus siedendem Chlorbenzol unter Zusatz von Tonsil umkristallisiert.
Ausbeute an 7-Morpholino-3-(4-nitrophenyl)-cumarin: 2,6 g (57%) Schmelzpunkt: 211-216°C.
Beispiel 10
In gleicher Weise wie in den Beispielen 8 und 9, jedoch unter Verwendung von 4-(2-[4′-methyl-5′-phenyl-dihydro- 1,2,3-triazinyl])-salicylaldehyd statt 4-Morpholino­ salicylaldehyd erhielt man 7-(2-[4′-methyl-5′-phenyl­ dihydro-1,2,3-triazinyl])-3-(4-aminophenyl)-cumarin in 63% der theoretischen Ausbeute, Schmelzpunkt: <250°C.
Beispiel 11
Aus 4-(N-Ethyl-N-β-hydroxyethylamino)-salicylaldehyd und p-Nitrophenyl-essigsäurenitril erhielt man analog Beispiel 8 7-(N-Ethyl-N-β-hydroxyethylamino)-3-(4-nitrophenyl)- cumarin in 80% der theoretischen Ausbeute und daraus weiter analog zu Beispiel 9 7-(N-Ethyl-N-β- hydroxyethylamino)-3-(4′-aminophenyl)-cumarin in 45% der theoretischen Ausbeute, Schmelzpunkt 155°C.
Beispiel 12
10,8 g (0,05 Mol) 4-Chlor-5-cyano-thiazolyl-2-essigsäuremethylester, 10,46 g (0,05 Mol) 4-(N-2-Hydroxyethyl-N- ethyl-amino)-salicylaldehyd, 0,5 ml Piperidin und 0,3 ml Essigsäure wurden in 150 ml Ethanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende Produkt wurde aus siedendem Chlorbenzol unter Zusatz von Bleicherde (Tonsil) umkristallisiert. Man erhielt 10,0 g (53%) 7-(N-Ethyl-N-β-hydroxyethylamino)-3-(4′-chlor-5′- cyano-thiazol-2′-yl)-cumarin vom Schmelzpunkt 226°C.
Beispiel 13
Analog zu Beispiel 12 erhielt man unter Verwendung von 4,5-Dichlor-thiazolyl-2-essigsäureethylester das 7-(N- Ethyl-N-β-hydroxyethylamino)-3(4′,5′-dichlor-thiazol-2′- yl)-cumarin vom Schmelzpunkt, 230°C in 48% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 14
Analog zu Beispiel 12 erhielt man unter Verwendung von 4,5-Benzothiazolyl-2-essigsäuremethylester das 7-(N- Ethyl-N-β-hydroxyethylamino)-3(4′,5′-benzothiazol-2′- yl)-cumarin vom Schmelzpunkt 221°C, in 63% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 15
Durch Anlagerung von Cyanid und anschließende Oxidation erhielt man aus dem Cumatin von Beispiel 12 das 7-(N- Ethyl-N-β-hydroxyethylamino)-3-(4′-chlor-5′-cyano-thiazol- 2′-yl)-4-cyano-cumarin vom Schmelzpunkt 292°C, in 64% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 16
Analog Beispiel 15 erhielt man aus dem Cumarin von Beispiel 14 das 7-(N-Ethyl-N-β-hydroxyethylamino)-3(4′,5′- benzothiazol-2′-yl)-4-cyano-cumarin vom Schmelzpunkt 263°C in 26% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 17
27,7 g (0,1 Mol) BESA (4-(Benzolfulfonamido)-salicylaldehyd), 17,5 g (0,1 Mol) 4-Cyanomethyl-benzoesäuremethylester, 2,5 ml Piperidin und 1,7 ml Eisessig in 200 ml Ethanol wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wurde abgesaugt und das ausgefallene Material mit 100 ml Methanol und 100 ml konz. Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es fielen 25,3 g (58%) 7-Benzolsulfonamino-3-(4′-methylcarboxylphenyl)- cumarin aus, die ohne weitere Vorreinigung für Beispiel 18 eingesetzt werden konnten.
Beispiel 18
35 g (0,08 Mol) der Verbindung aus Beispiel 17, 30 g (0,22 Mol) Kaliumcarbonat, 30,8 g (0,2 Mol) Diethylsulfat und 200 ml DMF wurden 48 h unter gutem Rühren auf 50°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser ausgerührt. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 35 g 7-(N-Ethyl-N-benzolsulfonylamino)- 3-(4′-methyl-carboxyphenyl)-cumarin (83%).
Beispiel 19
35 g (0,075 Mol) 7-(N-Ethyl-N-benzolsulfonylamino)-3-(4′- methylcarboxyphenyl)-cumarin wurden in 65 ml 80%iger Schwefelsäure 3 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde vorsichtig in 400 ml Eiswasser gegeben und mit Natronlauge auf pH 6,5 gebracht. Nach Absaugen wurde mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 16 g (68%) 7-(N-Ethyl)-3-(4′-carboxyphenyl)- cumarin.
Beispiel 20
Analog zu Beispiel 13 erhielt man unter Verwendung von 4-(N,N-Bis-[ethoxycarbonylmethyl]-amino)-salicylaldehyd das 7-(N,N-Bis-[ethoxycarbonylmethyl]-amino)-3-(4′,5′- dichlor-thiazol-2′-yl)-cumarin vom Schmelzpunkt 190°C in 62% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 21
3,5 g (0,0072 Mol) des Cumarins aus Beispiel 20 in 50 ml DMF wurden bei 40°C mit einer Lösung von 1 g (0,015 Mol) Kaliumcyanid in 10 ml Wasser versetzt und drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlte auf 0-5°C ab und gab 4,0 g (0,009 Mol) Bleitetraacetat in 10 ml DMF hinzu. Nach 2 Stunden wurde das ausgefallene Material abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus 200 ml siedendem Toluol unter Zusatz von Bleicherde (Tonsil) umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g (43%) 7- (N,N-Bis-[ethoxycarbonylmethyl]-amino)-3-(4′,5′-dichlorthiazol- 2′-yl)-4-cyano-cumarin vom Schmelzpunkt 185°C.
Beispiel 22
5,4 g (0,02 Mol) 4,5-Bis(ethoxycarbonyl)-2-thiazolyl- essigsäurenitril, 4,2 g (0,02 Mol) 4-Morpholinosalicylaldehyd, 0,5 ml Piperidin und 0,3 ml Essigsäure wurden in 100 ml Ethanol unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das nach dem Abkühlen ausfallende Zwischenprodukt (Imin) wurde bei 45°C in 80 ml Ethanol, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Wasser 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Neutralisieren mit 20%iger Natronlauge wurde aus Toluol unter Zusatz von Bleicherde (Tonsil) umkristallisiert.
Man erhielt 7,4 g (80%) 7-(N-Morpholino)-3-(4′,5′-bis- [ethoxycarbonyl]-thiazol-2′-yl)-cumarin vom Schmelzpunkt 265°C.
Beispiel 23
5,6 g (0,02 Mol) 4-[N-Ethyl-N-(4-ethylbutyrat)-amino]- salicylaldehyd, 3,5 g Benzthiazolylessigsäurenitril, 0,5 ml Piperidin und 0,3 ml Essigsäure wurden 3 Stunden unter Rückfluß in 100 ml Ethanol erhitzt. Nach Abdestillieren des Ethanols wurde weitere 2 Stunden mit 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Natronlauge auf pH 6,5 eingestellt, abgesaugt und aus siedender Essigsäure unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt 5,5 g 7-(N-Ethyl-N-carboxy-tetramethylenamino)-3-(4′,5′- benzothiazol-2′-yl)-cumarin vom Schmelzpunkt 218°C in 67% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 24
Analog zur beschriebenen Verfahrensweise erhielt man die Verbindung
vom Schmelzpunkt 137°C in 50% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 25
Analog zur beschriebenen Verfahrensweise erhielt man die Verbindung
Beispiel 26
Analog zur beschriebenen Verfahrensweise erhielt man die Verbindung
vom Schmelzpunkt <300°C in 32% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 27
Analog zur beschriebenen Verfahrensweise erhielt man die Verbindung
Beispiel 28
Analog zur beschriebenen Verfahrensweise erhielt man die Verbindung
vom Schmelzpunkt <300°C in 67% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 29-37 Synthese der verwendeten m-Aminophenole
Die verwendeten m-Aminophenole konnten durch zwei Verfahren gewonnen werden:
  • a) Reaktion von Resorcin mit einem primären oder sekundären Amin unter Wasserabspaltung, wie in DE-OS 15 43 368 beschrieben.
  • b) Selektive N-Alkylierung von m-Aminophenolen mit Alkylhalogeniden in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z. B. Calciumcarbonat). Vorzugsweise wurden alkylierendes Agens und säurebindendes Mittel in 20- 50%igem Überschuß eingesetzt. Dabei erfolgte selektiv eine N-Alkylierung.
Beispiel 29
110 g (1,0 Mol) Resorcin, 89 g (1,0 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)- ethylamin und 6,2 g (0,1 Mol) Borsäure wurden auf 180-200°C erhitzt und das entstehende Wasser über einen Zeitraum von ca. 8 Std. abdestilliert. Nach Abkühlen auf 60°C wurden 130 ml Methanol zugegeben und der gebildete Borsäuremethylester abdestilliert. Im Hochvakuum wurden dann zunächst nicht umgesetztes Amin und Resorcin, anschließend das Produkt abdestilliert.
Siedepunkt: 191°C (3 mbar) Ausbeute an 3-(N-2-Hydroxyethyl- N-ethyl)aminophenol: 40%
Reinheit laut GC: 80%
Diese Verbindung konnte auch nach Methode b) aus N- Ethyl-m-aminophenol und 2-Chlorethanol hergestellt werden.
Beispiel 30
149,1 g (1,0 Mol) 3-Ethylaminophenol (92% Reinheit), 120 g (1,2 Mol) Calciumcarbonat (gemahlen) und 500 ml DMF wurden auf 120°C erwärmt, und während 4-5 Stunden langsam 80,5 g (1,0 Mol) 2-Chlorethanol hinzugetropft. Es wurde noch 12 h bei 125°C nachgerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 300-500 ml Wasser versetzt und filtriert. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Chloroform (je 150 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen abdestilliert. Man erhielt 67 g Produkt (Reinheit 95%).
Kp.: (0,15) mbar: 180°C.
Um die alkoholische OH-Gruppe bei der nachfolgenden Vilsmeyer-Reaktion zu schützen, wurde eine Acetylierung wie folgt durchgeführt:
95 g (0,5 Mol)3-(N-2-Hydroxyethyl-N-ethyl)aminophenol, 113 g (1,1 Mol) Essigsäureanhydrid und 87 g (1,0 Mol) Pyridin wurden 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde auf 300 g Eis gegeben, mit Natriumhydrogencarbonat neutral und mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurden die vereinigten organischen Phasen im Vakuum destilliert. Bei 0,3 mbar und 166-170°C gingen 78,2 g (56%) 3-(N-2-Acetoxy-ethyl-N-ethyl)amino- acetoxyphenol über.
Beispiel 31
14,9 g (0,1 Mol) e-Ethylaminophenol (92% Reinheit) wurden in 35-50 ml DMF mit 11 g (0,11 Mol) feingemahlenem Calciumcarbonat auf 65°C erhitzt. Innerhalb von 30 min werden 16,7 g (0,1 Mol) Bromessigsäureethylester hinzugetropft. Es wurde 1 Stunde bei 80°C nachgerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 100 ml Wasser und 50 ml Chloroform versetzt und filtriert. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und danach im Vakuum destilliert.
Bei 0,15 mbar und 167-171°C gingen 16,3 g (73%) Produkt über.
In analoger Weise wurden dargestellt (Beispiele 32-37)
Beispiel 38-43
Synthese der verwendeten 4-Amino-salicylaldehyde durch Vilsmeyer-Reaktion aus den zugrundeliegenden 3-Aminophenolen. Hydroxylgruppen wurden durch Acetylierung und Carboxylgruppen durch Veresterung geschützt.
Beispiel 38
16,9 g (0,,06 Mol) (3-N,N-Diessigsäureethylester-amino)- phenol wurden in 40 ml DMF gelöst und 12 g (7,4 ml, 0,078 Mol) Phosphoroxychlorid langsam zugetropft, so daß die Innentemperatur 20°C nicht überschritt. Zur Aufarbeitung wurde auf Eis gegeben, mit Natronlauge neutralisiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen wurde das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Toluol und Tonsil aufgekocht. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 12,6 g (68%) Produkt von Schmelzpunkt 70°C.
Beispiel 39
Zu 18 g (0,068 Mol) 3-(N-2-Acetoxyethyl-N-ethyl-amino)- acetoxyphenol in 20 ml DMF wurden 12,34 g (7,8 ml, 0,08 Mol) Phosphoroxychlorid hinzugetropft, so daß die Innentemperatur 20°C nicht überschritt. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wurde 5 h lang auf 60°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde vorsichtig auf 200 g Eis gegeben, mit Natronlauge neutralisiert und mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen wurde das Chloroform am Rotationsverdampfer entfernt und das zurückbleibende Öl 6 Stunden lang mit halbkonzentrierter Salzsäure zur Schutzgruppenabspaltung gerührt. Nach Neutralisation, Ausschütteln mit Chloroform und Trocknen sowie Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Toluol und Tonsil aufgekocht. Nach Filtration und Entfernen des Toluols blieben 7,1 g (50%) 4-(N- 2-Hydroxyethyl-N-ethyl-amino)-salicylaldehyd vom Schmelzpunkt 60°C zurück.
In analoger Weise wurden dargestellt (Beispiele 40-43)
Beispiel 44
656 g (2,1 Mol) 4,5-Dichlor-2-thiazolylmalonsäurediethylester und 3 Liter reine Ameisensäure wurden 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Eindampfen im Rotationsverdampfer (590 g; quant.) wurde an der Ölpumpe destilliert. Ausbeute 463 g (92% der Theorie) 4,5-Dichlor- 2-thiazolylessigsäureethylester. Siedepunkt 120°C/0,1 mbar. Schmelzpunkt unter 50°C (aus wenig Petrolether umkristallisierbar).
Analog wurde erhalten:
4-Chlor-5-cyan-2-thiazolylessigsäuremethylester, Schmelzpunkt 63°C.
Beispiel 45
40 g (0,4 Mol) Cyanessigsäurethioamid wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 111 g (0,5 Mol) Chloroxalessigsäurediethylester wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde in etwa 2,5 Liter Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan aufgenommen und die Dichlormethan-Phase eingeengt. Fraktionierte Destillation im Bereich von 150-230°C/1,5-2 mbar lieferte 11,6 g Rohprodukt, das aus Hexan-Toluol (3 :1) umkristallisiert wurde. Ausbeute: 7,6 g 4,5-Bis(ethoxycarbonyl)-2-thiazolylessigsäurenitril von einer GC-Reinheit von 99,4%. Schmelzpunkt 75,7-77°C.
Beispiel 46
In 100 ml Nitrobenzol wurden 14,66 g (0,11 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid vorgelegt. Dazu gab man 16,5 g (0,1 Mol) 3-N,N-Diethylamino-phenol und 19 g (0,1 Mol) α-(Hydroxymethylen)-4-nitrophenyl-acetonitril (Herstellung: B. Boose et. all., Bull. Soc. Chim. Belg., 1988, [97], 267-70). Die Mischung wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt, dabei schied sich ein Niederschlag ab. Man erhöhte nun die Temperatur auf 130°C und rührte weitere 1,5 Stunden. Nach dem Abkühlen auf etwa 80°C wurden 100 ml Isopropanol und 50 ml Wasser zugegeben. Anschließend tropfte man bei 80°C 30 ml 37%ige Salzsäure zu. Nach dem Abkühlen und Absaugen des gebildeten Niederschlages erhielt man 29 g (85% d. Th.) 3-(4-Nitrophenyl)-7-diethylaminocumarin als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Acetonitril bei 162-3°C schmelzen.
Tabelle
Spektroskopische Daten (in nm) der maximalen Anregungs­ wellenlänge (Exc.max), der maximalen Emission (Em.max) und deren Differenz (Δ Stokes) im verwendeten Lösungsmittel (LM) sowie die Fluoreszenzquantenausbeute FR der in den angegebenen Beispielen hergestellten Cumarinderivate

Claims (5)

1. Cumarinderivate der Formel in der
R¹ Wasserstoff oder Cyano bedeutet,
R² für Phenyl oder für in 2-, 4- oder 5-Stellung gebundenes Thiazolyl steht, wobei Phenyl durch Nitro, Cyano, Amino, -NH-C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄- Alkyl, -C₁-C₄-Alkyl-NH-C₁-C₄-Alkyl, Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl, C₁-C₄-Alkyl-carbonyloxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino-carbonyl oder C₁-C₄-Alkylcarbonyl-amino substituiert ist und zusätzlich durch C₁-C₄-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann, und wobei Thiazolyl ein- oder zweifach durch Chlor, Cyano oder C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl substituiert ist, wobei bei zweifacher Substitution die beiden Substituenten verschieden sein können und wobei die 4- und die 5-Stellung gemeinsam einen ankondensierten Benzolring tragen können, der durch Carboxyl, Amino oder Hydroxy substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy- carbonyl-C₁-C₄-alkyl bedeutet und
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenylsulfonyl steht, wobei C₁-C₄-Alkyl durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann und Phenyl ein- oder zweifach durch Chlor, Brom oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann,
wobei weiterhin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem N-Atom, das sie substituieren, einen Morpholinring, einen Piperazinring oder einen Triazolring, der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Phenyl tragen kann bedeuten können,
wobei weiterhin mindestens einer der Reste R², R³ und R⁴ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, Dihydroxylgruppe, Dicarboxylgruppe oder Di-C₁-C₄- Alkoxy-carbonylgruppe bedeutet oder trägt oder durch Verseifung oder Hydrierung in eine solche Gruppe übergeführt werden kann.
2. Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der Formel in der
R¹ Wasserstoff oder Cyano bedeutet,
R² für Phenyl oder für in 2-, 4- oder 5-Stellung gebundenes Thiazolyl steht, wobei Phenyl durch Nitro, Cyano, Amino, -NH-C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄- Alkyl-NH₂, -C₁-C₄-Alkyl-NH-C₁-C₄-Alkyl, Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl, C₁-C₄-Alkyl-carbonyloxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkylamino-carbonyl oder C₁-C₄-Alkylcarbonyl-amino substituiert ist und zusätzlich durch C₁-C₄-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann, und wobei Thiazolyl ein- oder zweifach durch Chlor, Cyano oder C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl substituiert ist, wobei bei zweifacher Substitution die beiden Substituenten verschieden sein können und wobei die 4- und die 5-Stellung gemeinsam einen ankondensierten Benzolring tragen können, der durch Carboxyl, Amino oder Hydroxy substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy- carbonyl-C₁-C₄-alkyl bedeutet und
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenylsulfonyl steht, wobei C₁-C₄-Alkyl durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl substituiert sein kann und Phenyl ein- oder zweifach durch Chlor, Brom oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann,
wobei weiterhin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem N-Atom, das sie substituieren, einen Morpholinring, einen Piperazinring oder einen Triazolring, der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Phenyl tragen kann, bedeuten können,
wobei weiterhin mindestens einer der Reste R², R³ und R⁴ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe oder die C₁-C₄-Alkoxy-carbonylgruppe bedeutet oder trägt oder durch Verseifung oder Hydrierung in eine solche Gruppe übergeführt werden kann,
dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) ein Aminophenol und ein Formylessigsäurederivat der Formeln worin
    R², R³ und R⁴ den obigen Bedeutungsumfang haben und
    R⁵ Cyano, C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl oder Carboxyl bedeutet,
    miteinander umsetzt oder
  • b) einen Salicylaldehyd und einen Essigsäurederivat der Formeln worin
    R², R³, R⁴ und R⁵ den obigen Bedeutungsumfang haben
    miteinander umsetzt,
    wobei im Falle von R⁵=CN bei a) und b) zunächst ein Imino-Zwischenprodukt der Formel worin R², R³ und R⁴ den obigen Bedeutungsumfang haben,
    entsteht und dieses Imino-Zwischenprodukt unter Abspaltung der Iminogruppe hydrolysiert wird, oder
  • c) für den Fall, daß R¹ Cyano bedeutet, das Imino-Zwischenprodukt gemäß b) oder das Cumarinderivat der Formel (I) mit Cyanidionen zum Imino-Cyano-Zwischenprodukt der Formeln worin R², R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben,
    umgesetzt und dieses Zwischenprodukt zum Cumarinderivat oxidiert und gegebenenfalls zusätzlich hydrolysiert wird.
3. 2-Thiazolyl-essigsäurederivate der Formel in der
R⁶ Chlor oder Cyano und
R⁷ Chlor bedeuten
oder beide Substituenten R⁶ und R⁷ gemeinsam mit den C-Atomen, die sie substituieren, einen Benzolkern bedeuten und
R⁵ für Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxy-carbonyl oder Cyano steht.
4. Cumarinderivate der Formel in der
R¹ Wasserstoff oder Cyano bedeutet,
R¹² für Phenyl oder für in 2-, 4- oder 5-Stellung gebundenes Thiazolyl steht, wobei Phenyl durch Carboxyl, Amino oder -C₁-C₄-Alkyl-NH₂ substituiert sein kann und wobei Thiazolyl durch Carboxyl oder einen in 4- und 5-Stellung ankondensierten Benzolring, der seinerseits Carboxyl oder Amino trägt, substituiert sein kann,
R¹³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und
R¹⁴ für -C₁-C₄-Alkyl-OH, -C₁-C₄-Alkyl-NH₂ oder C₁-C₄-Alkyl-COOH steht,
wobei weiterhin R¹³ und R¹⁴ gemeinsam mit dem N-Atom, das sie substituieren, einen Morpholinring, einen Piperazinring oder einen Triazolylring, der durch Methyl, Phenyl oder Methyl und Phenyl substituiert sein kann, bedeuten können,
wobei weiterhin mindestens einer der Reste R¹², R¹³ und R¹⁴ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe oder die C₁-C₂-Alkoxy-carbonylgruppe bedeutet oder trägt.
5. Verwendung der Cumarinderivate gemäß Anspruch 1 zum Anfärben von biologisch aktiven Verbindungen.
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