DE3872100T2 - Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminotetralinen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminotetralinen.Info
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Classifications
-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminotetralinen, insbesondere durch Amidierung einer Mandelsäure mit einem Aminotetralin und Reduktion, sowie die in diesem Verfahren verwendeten Zwischenverbindungen.
- Die EP-PS 211 721 beschreibt Phenylethanolaminotetraline der Formel
- worin X Wasserstoff, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine nied.Alkylgruppe darstellt und R Wasserstoff; eine nied.Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, nied.Alkoxy-, Carboxy- oder nied.Carbalkoxygruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder ein nied.Alkanoyl bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
- Gemäß diesem Dokument haben die Verbindungen der Formel (A) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze interessante pharmakologische Eigenschaften, wobei die Verbindungen mit dem Substituenten OR in Stellung 7 des Tetralins eine besonders ausgeprägte lipolytische Wirksamkeit aufweisen.
- In der vorliegenden Beschreibung:
- - bedeutet der Ausdruck "nied.Alkyl" einen einwertigen Rest eines gesättigten Kohlenwasserstoffs mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder n-Butyl;
- - bedeutet der Ausdruck "nied.Carbalkoxy" eine mit einem nied.Alkyl, wie oben definiert, veresterte Carboxylgruppe;
- - umfaßt der Ausdruck "Halogen" die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom, Iod, wobei die drei ersteren besonders bevorzugt werden; und
- - beziehen sich die Ausdrücke "Tetralin" und "Tetralon" auf 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin.
- Gemäß dem obigen Europäischen Patent werden die Produkte der Formel (A) gemäß verschiedenen Verfahren hergestellt, die immer das Umsetzen eines 2-Aminotetralins oder eines 2-Oxotetralins mit
- - einem Phenylethanolamin oder
- - einem Styrolepoxid oder
- - einem Phenylglyoxal oder
- - einem α-Halogenacetophenon umfassen.
- Unter den Herstellungsverfahren der Produkte der obigen Formel (A) ist eine O-Alkylierung beschrieben, wobei aus 2-[(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-amino]-1-phenylethanol oder 2-[(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)- amino]-1-(3-chlorphenyl)-ethanol durch Umsetzen mit Ethylbromacetat 2-[(7-Carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)- amino]-1-phenylethanol oder 2-[(7-Carbethoxymethoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphth-2-yl)-amino]-1-(3-chlorphenyl)-ethanol erhalten wird. Diese Reaktion führt jedoch zu keinen guten Ergebnissen, da die Ausbeute an Endprodukt sehr gering ist.
- Weiters können gemäß dem obigen Europäischen Patent die Produkte der Formel (A) in Form von Diastereoisomeren oder optisch reinen Stereoisomeren unter Verwendung einer oder beider Ausgangsverbindungen in optischer aktiver Form hergestellt werden. Das Erhalten von optisch aktiven Stereoisomeren erfordert jedoch im allgemeinen aufeinanderfolgende Kristallisationen des Endprodukts, die die Ausbeuten vermindern und vor allem ziemlich mühevolle Verfahren einschließen.
- Es wurde nun gefunden, daß durch Umsetzen von 2-Amino-7- hydroxytetralin mit einer Mandelsäure ein Amid in Form einer Mischung von Racematen erhalten wird, die untereinander in diastereoisomerer Beziehung stehen und die leicht getrennt werden können.
- Es wurde auch gefunden, daß die so erhaltenen Amide reduziert werden können, wobei Phenylethanolaminotetraline erhalten werden, ohne daß die Stereochemie der Produkte beeinflußt wird.
- Es wurde ebenfalls gefunden, daß aus einem racemischen Aminotetralin und einer optisch aktiven Mandelsäure, oder umgekehrt, ein Amid in Form von leicht nachweisbaren und durch Chromatographie trennbaren Diastereoisomeren erhalten wird, die, nach der Trennung, durch Reduktion die optisch reinen Phenylethanolaminotetraline ergeben.
- Schließlich wurde gefunden, daß das durch Umsetzen einer Mandelsäure mit einem 2-Amino-7-hydroxytetralin hergestellte Amid durch ein nied.Alkylhalogenacetat mit sehr guten Ausbeuten O-alkyliert werden kann, und daß das so erhaltene Produkt zur Herstellung des entsprechenden O-Carbalkoxymethylphenylethanolaminotetralins reduziert werden kann, und zwar mit einer Gesamtausbeute, die jener der im EP-211 721 beschriebenen O-Aklylierung überlegen ist.
- So betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminotetralinen der Formel
- worin X wie oben definiert ist und R&sup0; Wasserstoff oder eine durch eine Carboxygruppe oder eine nied.Carbalkoxygruppe substituierte Methylgruppe bedeutet, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein funktionelles Derivat einer Mandelsäure der Formel
- worin X wie oben definiert ist, mit einem Aminotetralin der Formel
- behandelt wird, das so erhaltene Mandelsäureamid der Formel
- worin X wie oben definiert ist, dann einer Reduktion zur Überführung seiner Amidogruppe in eine Methylenaminogruppe oder einer Reaktion mit einem nied.Alkylhalogenacetat in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels unterzogen wird, wobei das Halogenacetat ein Brom-, Chlor- oder Iodacetat ist, in diesem zweiten möglichen Fall das erhaltene Produkt in beliebiger Reihenfolge einer Reduktion zur Überführung seiner Amidogruppe in eine Methylenaminogruppe und gegebenenfalls einer Verseifung der nied.Carbalkoxygruppe in eine Carboxygruppe unterzogen wird, und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze übergeführt wird.
- Unter den Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, werden jene der Formel (I), worin X wie oben definiert ist und R&sup0; Wasserstoff oder eine Carbethoxymethylgruppe bedeutet, besonders bevorzugt.
- Als funktionelles Derivat der Mandelsäure kann das Chlorid, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein aktiver Ester oder die zweckmäßig beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Benzotriazolyl-N-oxytris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) aktivierte freie Säure verwendet werden. Vorzugsweise wird als Ausgangsverbindung eine mit einem Kondensationsmittel, wie BOP, aktivierte Mandelsäure verwendet.
- Das Umsetzen des funktionellen Derivats der Mandelsäure mit 2-Amino-7-hydroxytetralin der obigen Formel (III) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Protonenakzeptors, wie Triethylamin, durchgeführt.
- Vorzugsweise wird eine äquimolare Menge an Mandelsäure, BOP und Aminotetralin verwendet.
- So wird das Mandelsäureamid der Formel (IV) erhalten, das isoliert und gegebenenfalls in seine Diastereoisomere getrennt wird. Diese Trennung wird durch Chromatographie bewirkt, und jedes so getrennte Stereoisomer kann für den folgenden Schritt verwendet werden.
- So wird aus einer racemischen Mandelsäure (II) und einem racemischen 2-Amino-7-hydroxytetralin (III) eine Mischung von diastereoisomeren Mandelsäureamiden erhalten, wobei durch Trennung die Diastereoisomerpaare RR, SS und RS, SR erhalten werden.
- Gleichermaßen wird beispielsweise aus einer optisch aktiven Mandelsäure und einem racemischen Aminotetralin (III) ein Mandelsäureamid der Formel (IV) in Form des Diastereoisomerpaares (RR + RS) oder (SS + SR) erhalten, wobei durch Trennung die reinen Enantiomere (RR) und (RS) oder (SS) und (SR) erhalten werden.
- Als vorteilhaftes Ausgangsprodukt wird eine (R)-Mandelsäure, vorzugsweise (R)-3-Chlormandelsäure, verwendet. Es kann auch racemische 3-Chlormandelsäure verwendet werden.
- Wenn die Ausgangsmandelsäure in racemischer Form vorliegt, wird das Aminotetralin der Formel (III) vorzugsweise in optisch aktiver Form verwendet.
- Die besonders bevorzugten Aminotetraline sind:
- (R)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und
- (S)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
- Es kann auch racemisches 2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin verwendet werden.
- Das Mandelsäureamid der Formel (IV) kann direkt einer Reduktion zur Überführung der Amidogruppe in eine Methylenaminogruppe unterzogen werden, oder es wird mit nied.Alkylhalogenacetat in einem alkalischen Medium behandelt. Die Reaktion der O-Alkylierung wird gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung von nied-Alkylchloracetat, -bromacetat oder -iodacetat durchgeführt, wobei das Bromacetat bevorzugt wird. Als alkalisches Kondensationsmittel kann ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, verwendet werden, und es kann in Anwesenheit eines Katalysators, wie Kaliumiodid, gearbeitet werden. Der (nied.Carbalkoxy)-methylether des Amids (IV) wird gemäß herkömmlichen Techniken mit sehr guten Ausbeuten isoliert.
- Das so erhaltene Produkt kann direkt einer Reduktion der Amidogruppe zu einer Methylenaminogruppe unterzogen oder auch zur Überführung der nied.Carbalkoxygruppe in eine freie oder versalzte Carboxygruppe gemäß wohlbekannten Techniken verseift werden.
- So kann die Reduktion der Amidogruppe zur Methylenaminogruppe an einem Mandelsäureamid der Formel
- worin X und R&sup0; wie oben definiert sind, durchgeführt werden.
- Der Schritt der Reduktion des Mandelsäureamids der Formel (IVa) wird beispielsweise durch die Wirkung eines Hydrids, wie Lithium-Aluminiumhydrid oder Diboran, insbesondere eines Diboran erzeugenden Reagens, wie des Komplexes zwischen Boran und Dimethylsulfid, nachstehend als "Boran-Methylsulfid" bezeichnet, durchgeführt. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt, und die Verbindung der Formel (I) wird gemäß bekannten Techniken isoliert.
- Im Fall der Reduktion eines Mandelsäureamids der Formel (IVa), worin R&sup0; durch eine gegebenenfalls versalzte Carboxygruppe oder insbesondere ein nied.Carbalkoxy substituiertes Methyl bedeutet, kann diese Gruppe auch in einem Alkohol reduziert werden. Daher ist es in diesem Fall wünschenswert, ein Reduktionsreagens zu verwenden, das es ermöglicht, zumindest vorzugsweise die selektive Reduktion der Amidgruppe zu erhalten. In jedem Fall wird, vor allem wenn ein Mandelsäureamid der Formel (IVa) reduziert wird, worin R&sup0; durch eine Carbalkoxygruppe substituiertes Methyl ist, eine Mischung bestehend einerseits aus dem Produkt der Formel (I), worin R&sup0; durch die entsprechende nied.Carbalkoxygruppe substituiertes Methyl bedeutet, und andererseits aus dem Produkt der Formel
- worin X wie oben definiert ist, erhalten.
- Die Produkte der Formel (Ia) sind neu und weisen eine gute Wirksamkeit für intestinale Muskelbewegungen auf.
- Wenn als Reduktionsreagens Boran-Methylsulfid verwendet und bei einer niedrigen Temperatur (15 bis 25ºC) gearbeitet wird, wird vorzugsweise die Reduktion der Amidogruppe erhalten, und die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sup0; eine durch eine Carboxy- oder nied.Carbalkoxygruppe substituierte Methylgruppe bedeutet, wird mit Gesamtsausbeuten erhalten, die den im EP-211 721 beschriebenen überlegen sind.
- Die Reduktionsreaktion bewahrt die Stereochemie des Mandelsäureamids (IVa), und die Produkte der Formel (I) können so in Form einer racemischen Mischung oder in Form von Diastereoisomeren oder optisch reinen Isomeren aus der geeigneten Mandelsäure erhalten werden.
- 2-Amino-7-hydroxytetralin der Formel (III) wird aus Methoxytetralon der Formel
- durch Umsetzen mit Benzylamin, Reduktion des so erhaltenen Benzylimins mit Natriumborhydrid, Debenzylierung durch katalytische Hydrierung und Demethylierung durch 48 %ige Bromwasserstoffsäure hergestellt.
- Die beiden optisch aktiven Formen der Aminotetraline der Formel (III) werden durch Auftrennen der Racemate gemäß bekannten Verfahren, beispielsweise durch Versalzung mit einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise Mandelsäure, hergestellt.
- Die Mandelsäureamide der obigen Formel (IVa) sind neu und stellen die Hauptzwischenverbindungen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung dar.
- So hat die vorliegende Erfindung gemäß einem anderen Aspekt die Verbindungen der Formel (IVa) in racemischer Form oder in Form ihrer getrennten Stereoisomere zum Ziel.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Das Symbol des Drehvermögens ist mit [α] angegeben, es ist jedoch als [α]²&sup0;D zu verstehen.
- (a) Eine Mischung von 8 g 7-Methoxy-2-tetralon, 4,8 g Benzylamin, 150 ml wasserfreiem Toluol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Das verbleibende Öl wird zur Trockene eingedampft, in 100 ml Methanol aufgenommen, und der erhaltenen Lösung werden 8,5 g Natriumborhydrid bei 0 bis 5ºC vorsichtig zugesetzt. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur über Nacht rühren gelassen, dann werden 50 ml Wasser zugesetzt, 30 min rühren gelassen, das Lösungsmittel abgedampft und in 30 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung aufgenommen. Die Lösung wird mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird ein Öl mit dunkler Farbe erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird, wobei eine Mischung von Ethylacetat/Methanol 95/5 als Eluierungsmittel verwendet wird. Die erhaltene Base wird durch Lösen in 40 ml Isopropanol und Zusatz von mit gasförmiger Salzsäure gesättigtem Isopropanol in ihr Hydrochlorid übergeführt. So werden 11,4 g 7-Methoxy-2-benzylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid erhalten; Fp. 265-267ºC (Zers.).
- (b) Das obige Produkt, gelöst in 200 ml Methanol und 100 ml Wasser, wird einer Hydrierung in Anwesenheit von 1,2 g 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle bei Umgebungsdruck und einer Temperatur von 45 bis 50ºC unterzogen. Nach 4 h wird filtriert, zur Trockene eingedampft, 2 x mit absolutem Ethanol aufgenommen und zur Trockene eingedampft. Es wird ein weißer Feststoff erhalten, der in 70 ml Isopropanol durch Erwärmen aufgenommen wird. Durch Abkühlen fällt die erhaltene Suspension aus und ergibt 7,8 g 2-Amino-7-methoxytetralinhydrochlorid; Fp. 214-216ºC.
- (c) 6,6 g des obigen Produktes werden in 80 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure suspendiert, und die Mischung wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in absolutem Ethanol aufgenommen und 2 x zur Trockene eingedampft. So wird ein Öl erhalten, das in 20 ml Isopropanol durch Erwärmen gelöst wird. Durch Zusetzen von 30 ml Ethylether zu der Lösung werden 6,8 g kristallines 2-Amino-7- hydroxytetralinhydrobromid erhalten; Fp. 171-173ºC.
- Einer Lösung von 50 g basischem rohem 2-Amino-7-methoxytetralin, erhalten vom entsprechenden Hydrochlorid (Herstellungsweise Ib) durch Neutralisation mit 10 %igem Natriumhydroxid, Extraktion mit Ethylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels, in 550 ml absolutem Ethanol wird eine Lösung von 43 g (+)-Mandelsäure in 550 ml absolutem Ethanol zugesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur wird der erhaltene Niederschlag filtriert und 2 x in absolutem Ethanol kristallisiert, wobei jedes Mal das kristallisierte Produkt nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur gewonnen wird. So werden 34,2 g (74 %) reines Salz von (+)-Mandelsäure mit (+)-2-Amino-7-methoxytetralin erhalten; Fp. 190-192ºC. Die Mutterlaugen dieser ersten Kristallisation werden getrennt und für die nachstehende Herstellungsweise III verwendet. 34 g so erhaltenes Salz werden in 300 ml Wasser suspendiert, und die Reaktionsmischung wird mit n Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Base wird mit Ethylacetat extrahiert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 260 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure aufgenommen. Die Reaktionsmischung wird 3 h am Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand in 70 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht, über Nacht abgekühlt und filtriert. Es werden 17 g R(+)-2-Amino-7- hydroxytetralin in Monohydratform erhalten, SR 58554; Fp. 143- 144ºC, [α] = +85,1º (Methanol, c = 0,5 %).
- Das Hydrochlorid dieses Produkts hat ein Drehvermögen, das jenem der Literatur entspricht (Molecular Pharmacology, 1982, 22, 281-289).
- Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation des Produktes SR 58554 (Herstellungsweise II) werden zur Trockene eingedampft, der so erhaltene Rückstand wird in 300 ml Wasser suspendiert und die Mischung durch n Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Base wird mit Ethylacetat extrahiert. Gemäß dem in Herstellungsweise II beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der so erhaltenen Base und (-)-Mandelsäure als Ausgangsprodukte wird das Salz von (-)-Mandelsäure mit (-)-2-Amino-7-methoxytetralin erhalten (Fp. 189-191ºC), das durch Behandlung mit n Natriumhydroxid und Demethylierung mit Bromwasserstoffsäure 17 g S(-)-2-Amino-7- hydroxytetralin in Monohydratform ergibt, SR 58555; Fp. 143- 144ºC, [α] = -86,9º (Methanol, c = 0,5 %).
- Das Hydrochlorid dieses Produktes hat ein Drehvermögen, das dem in der Literatur beschriebenen entspricht (Molecular Pharmacology, 1982, 22, 281-289).
- Einer Suspension von 6,5 g 2-Amino-7-hydroxytetralinhydrobromid (Herstellungsweise Ic), 4,98 g 3-Chlormandelsäure und 10,69 g Benzotriazolyl-N-oxytris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) in 120 ml Methylenchlorid werden 7,44 ml Triethylamin langsam zugesetzt und bei Umgebungstemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Nach 3 h werden 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zugesetzt, und die Mischung wird 30 min bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. 200 ml Ethylacetat werden zugesetzt und die beiden Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit einer Lösung von 2n Salzsäure, dann mit einer gesättigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit einer gesättigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und es werden 12 g eines rotbraunen Öls erhalten, das durch Dünnschichtchromatographie (DC) als verunreinigt nachgewiesen wird. Das Öl wird durch Flash- Chromatographie gereinigt, wobei eine Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 6/4 als Eluierungsmittel verwendet wird, und alle Fraktionen werden vereinigt. Es werden 7,5 g (84 %) eines blaßgelben Öls gewonnen, bei DC rein, das sich in einer Pumpe verfestigt und in Ether digeriert wird.
- Unter Erwärmen werden 6 g der diastereoisomeren Mischung SR 58534, erhalten wie oben beschrieben, in 80 ml Ethylether gelöst. Nach Stehenlassen über Nacht in einem Kühlschrank wird ein Niederschlag erhalten, der filtriert wird. Es werden 1,4 g eines weißen Feststoffs erhalten, der bei DC (Eluierungsmittel Ethylacetat/Cyclohexan 1/1) dem weniger polaren Fleck der beiden Flecken der Mischung SR 58534 entspricht. Die Mutterlaugen werden einer Flash-Chromatographie unterworfen, wobei mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 eluiert wird. Es werden 1,2 g eines festen Produkts entsprechend dem Fleck des weniger polaren Produkts, 1,8 g der Mischung und 1,9 g des Produktes entsprechend dem Fleck des polareren Produktes erhalten. 2,6 g des Produktes entsprechend dem weniger polaren Isomer werden in 60 ml Ethylacetat kristallisiert und 2,1 g des ersten reinen Isomers erhalten; Fp. 172-174ºC.
- Das wie in (b) beschrieben erhaltene polarere Isomer, SR 58536, ist ein weißes Öl, das bei DC die gleiche Verschiebung wie das Isomer (RR), SR 58533, nachstehend in Beispiel 20 beschrieben, aufweist. Die 1,9 g des so erhaltenen Öls, gelöst in einer Mischung von 15 ml Ethylacetat und 5 ml Ethylether, ergeben nach 48 h bei Umgebungstemperatur kristallines SR 58536; Fp. 136-138ºC.
- Einer Mischung von 3,2 g 2-Amino-7-hydroxytetralinhydrobromid (Herstellungsweise Ic), 2,4 g 4-Chlormandelsäure und 5,2 g Benzotriazolyl-N-oxytris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat in 50 ml Methylenchlorid werden 3,6 ml Triethylamin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 h bei Umgebungstemperatur rühren gelassen, eine gesättigte Natriumchloridlösung wird zugesetzt und 30 min gerührt. Die sich abtrennende organische Phase wird zur Trockene eingedampft, und es wird ein Öl erhalten, das in 200 ml Ethylacetat gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird 2 x mit 40 ml einer Lösung von 2n Salzsäure, 2 x mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und das erhaltene Öl chromatographiert, wobei eine Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 als Eluierungsmittel verwendet wird, und alle Fraktionen werden vereinigt. Es werden 2,7 g (63 %) N-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-4- chlormandelsäureamid als diastereoisomere Mischung erhalten; Fp. etwa 170ºC (großes Schmelzintervall), ausreichend rein für anschließende Reaktion. In dieser Mischung sind die Diastereoisomere (RS, SR) und (RR, SS) bei Chromatographie gut erkennbar; sie können leicht getrennt und im reinen Zustand erhalten werden.
- Einer Lösung von 10 g 2-Amino-7-hydroxytetralinhydrobromid (Herstellungsweise Ic), 6,3 g (R)-Mandelsäure und 16 g BOP in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 8,1 g Triethylamin langsam zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wird bei Umgebungstemperatur 3 h rühren gelassen. 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung werden zugesetzt, 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, 400 ml Ethylacetat zugesetzt, die Phasen getrennt, und die wässerige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird 2 x mit 50 ml 2n Salzsäure, 2 x mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei eine Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 6/4 als Eluierungsmittel verwendet wird, und alle Fraktionen werden vereinigt. Es werden 10,5 g (Ausbeute 88 %) Mandelsäureamid SR 58542 in Form eines dicken Öls erhalten, von dem bei DC gezeigt wird, daß es auch aus den zwei Diastereoisomeren besteht, deren Prozentsätze nicht bestimmt wurden.
- 10,5 g einer Mischung der Diastereoisomere SR 58542, erhalten wie oben beschrieben, werden in drei Portionen von etwa 3 g geteilt. Jede Portion wird einer Flash-Chromatographie unterworfen, wobei mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 eluiert wird. Die von den drei Chromatographien erhaltenen Fraktionen ergeben vereinigt 3,1 g eines Öls entsprechend dem weniger polaren Fleck, 3,2 g eines Feststoffs entsprechend dem polareren Fleck und 2 g einer Mischung der beiden Produkte. Die 3,1 g des weniger polaren Isomers werden in einer mechanischen Pumpe behandelt, und es wird ein glasiger Feststoff mit unbestimmtem Schmelzpunkt erhalten; [α] = -107º (Methanol, c = 0,5 %). Ausbeute der Trennung der Mischung: 30 %. Nach 24 h bei Umgebungstemperatur kristallisiert der glasige Feststoff; er wird in Ethylether aufgenommen und filtriert; Fp. 157-159ºC, ohne Veränderung von [α].
- In 20 ml Ethylacetat werden die 3,2 g des weißen Feststoffs entsprechend dem wie oben in (b) beschrieben polareren Isomer kristallisiert. 2,8 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 145-l47ºC werden erhalten; [α] = +26º (Methanol, c = 1 %).
- Einer Suspension von 0,9 g Lithium-Aluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1,8 g N-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-3-chlormandelsäureamid, beschrieben in Beispiel 1(a) (SR 58534), in 30 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt und 4 h am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird mittels eines Eiswasserbades gekühlt, 2 ml Wasser, 2 ml konzentrierte Natriumhydroxidlösung und 10 ml Wasser werden langsam zugesetzt; es wird bei Umgebungstemperatur 20 min gerührt, 50 ml Ethylacetat werden zugesetzt, und es wird über CELITE (Warenzeichen) filtriert, um die Emulsion zu brechen. Die sich abtrennende organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. 1,2 g eines Öls werden erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird, wobei eine Mischung von Methylenchlorid/Methanol 9/1 als Eluierungsmittel verwendet wird. Die gereinigte Base wird in 10 ml Ethylacetat gelöst, und durch Abkühlen werden 0,35 g SR 58339-Base erhalten; Fp. 133-138ºC; Prozentsätze der Diastereoisomere nicht definiert. In dieser Mischung sind die Diastereoisomere (RS, SR) und (RR, SS) bei Chromatographie nicht erkennbar und können nur durch andere Techniken getrennt werden.
- Ihr Hydrochlorid, SR 58339 A, ist in Beispiel 8 des Europäischen Patents 211 721 beschrieben.
- Einer Lösung von 6 g SR 58535, erhalten wie in Beispiel 1(b) beschrieben, in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, am Rückfluß unter einem Stickstoffstrom erhitzt, werden 4,5 ml einer 10 M Lösung von Boran-Methylsulfid-Komplex, verdünnt mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, innerhalb von 20 min zugesetzt, dann werden 40 ml Methanol tropfenweise zugesetzt. Es wird weitere 30 min am Rückfluß erhitzt, dann zur Trockene eingedampft und in 30 ml Wasser, 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 200 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie unterwofen, wobei mit einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol 9/1 eluiert wird. Durch Kristallisation des festen Rückstands in 50 ml Ethylacetat werden 1,2 g des Produkts erhalten, das einen Schmelzpunkt von 180-184ºC aufweist und nach Umkristallisation in 60 ml Ethylacetat reines SR 58523 ergibt; Fp. 184-186ºC.
- Gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren und ausgehend von 4 g SR 58536, erhalten wie in Beispiel 1(c) beschrieben, werden 2,4 g reines SR 58524, kristallisiert in Isopropanol, erhalten; Fp. 143-145ºC.
- Einer Suspension von 0,9 g Lithium-Aluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2,2 g der diastereoisomeren Mischung von N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-4-chlormandelsäureamid, erhalten wie in Beispiel2 beschrieben, in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 10 min unter einem Stickstoffstrom zugesetzt. Es wird 3 h am Rückfluß erhitzt, 0,45 g Lithium-Aluminiumhydrid werden zugesetzt, und es wird noch 90 min am Rückfluß erhitzt. Dann wird auf 5º abgekühlt, und es werden 50 ml Ethylether und dann tropfenweise 20 ml Wasser zugesetzt. Es wird mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird, wobei eine Mischung von Methylenchlorid/Methanol 85/15 als Eluierungsmittel verwendet wird. Es wird ein festes Produkt erhalten, das in 20 ml Ethylacetat kristallisiert wird. 0,7 g des oben genannten Produktes werden als diastereoisomere Mischung erhalten; Fp. 152-156ºC (Ausbeute 33 %). In dieser Mischung sind die Diastereoisomere (RS, SR) und (RR, SS) bei Chromatographie nicht erkennbar und können nur durch andere Techniken getrennt werden.
- (a) Einer Lösung von 7 g R(+)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalinmonohydrat (Herstellungsweise II), 7,2 g racemischer 3-Chlormandelsäure und 16 g BOP in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 3,9 g Triethylamin langsam zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wird 3 h bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung werden zugesetzt, 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, 400 ml Ethylacetat zugesetzt, die Phasen getrennt, und die wässerige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird 2 x mit 50 ml 2n Salzsäure, dann 2 x mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei eine Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 6/4 als Eluierungsmittel verwendet wird, und alle Fraktionen werden vereinigt. Es wird die Mischung der Diastereoisomere N-[(2R)-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- yl]-(RS)-3-chlormandelsäureamid erhalten.
- (b) 15 g der Mischung der Diastereoisomere, erhalten wie oben beschrieben, werden einer Flash-Chromatographie unterworfen, wobei mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 eluiert wird. Es werden 4,5 g eines Produktes entsprechend dem weniger polaren Fleck, 5 g eines Produktes entsprechend dem polareren Fleck und 3 g einer Mischung der beiden Produkte erhalten. Die 4,5 g des weniger polaren Isomers werden in der mechanischen Pumpe behandelt, und es wird N-[(2R)-(7-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S)-3-chlormandelsäureamid, SR 58588, in Form eines Feststoffs mit einem unbestimmten Schmelzpunkt erhalten; [α] = +92,5º (Methanol, c = 1 %).
- (c) In 20 ml Ethylacetat werden die 5 g des weißen Feststoffs entsprechend dem polareren Isomer, erhalten wie in (b) beschrieben, kristallisiert. Es werden 4,3 g N-[(2R)-(7-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-3-chlormandelsäureamid, SR 58533, erhalten; Fp. 143-147ºC; [α] = +35,1º (Methanol, c = 1 %).
- Gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren und bei Ersetzen von R(+ )-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinmonohydrat durch S(-)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinmonohydrat (Herstellungsweise III) werden erhalten:
- (a) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(RS)- 3-chlormandelsäureamid, Mischung von Diastereoisomeren;
- (b) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-3- chlormandelsäureamid, SR 58587; weniger polares Isomer; unbestimmter Schmelzpunkt; [α] = -95º (Methanol, c = 1 %);
- (c) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S)-3- chlormandelsäureamid, SR 58574; Fp. 145-146ºC; polareres Isomer; [α] = -34,2º (Methanol, c = 1 %).
- (a) Einer Lösung von 7,0 g R(+)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalinmonohydrat (Herstellungsweise II), 5,8 g racemischer Mandelsäure und 15,3 g BOP in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 3,9 g Triethylamin langsam zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wird 3 h bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung werden zugesetzt, 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, 400 ml Ethylacetat zugesetzt, die Phasen getrennt, und die wässerige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird 2 x mit 50 ml 2n Salzsäure, 2 x mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wird durch Flash- Chromatographie gereinigt, wobei eine Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 6/4 als Eluierungsmittel verwendet wird, und alle Fraktionen werden vereinigt. Es wird die Mischung der Diastereoisomere N-[(2R)-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(RS)- mandelsäureamid erhalten.
- (b) 12 g der Mischung der Diastereoisomere, erhalten wie oben beschrieben, werden einer Flash-Chromatographie unterworfen, wobei mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 eluiert wird. Es werden 4 g eines Produktes entsprechend dem weniger polaren Fleck, 4,5 g eines Produktes entsprechend dem polareren Fleck und 2 g einer Mischung der beiden Produkte erhalten. Die 4 g des weniger polaren Isomers werden in der mechanischen Pumpe behandelt, und es wird N-[(2R)-(7-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S oder R)-mandelsäureamid, SR 58561, erhalten; Fp. 159-160ºC; [α] = +110º (Methanol, c = 0,5 %).
- (c) In 20 ml Ethylacetat werden die 4,5 g des weißen Feststoffs entsprechend dem polareren Isomer, erhalten wie in (b) beschrieben, kristallisiert. Es werden 3,9 g N-[(2R)-(7-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R oder S)-mandelsäureamid erhalten; Fp. 145-147ºC; [α] = +26º (Methanol, c = 1 %), identisch mit dem Produkt SR 58544 von Beispiel 3(c).
- Gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren und bei Ersetzen von R(+ )-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinmonohydrat durch S(-)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinmonohydrat (Herstellungsweise III) werden erhalten:
- (a) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(RS)- mandelsäureamid, Mischung von Diastereoisomeren;
- (b) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R oder S)-mandelsäureamid; Fp. 157-159ºC; [α] = -107º (Methanol, c = 0,5 %), identisch mit dem Produkt SR 58543 von Beispiel 3(b);
- (c) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S oder R)-mandelsäureamid, SR 58559; Fp. 147-148ºC; [α] = -27,5º (Methanol, c = 0,5 %).
- Einer Lösung von 3 g N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S)-3-chlormandelsäureamid, SR 58588, in Beispiel 8(b) beschrieben, in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, erhitzt am Rückfluß unter einem Stickstoffstrom, werden 2,7 ml einer 10 M Lösung von Boran-Methylsulfid in 20 ml Tetrahydrofuran Zugesetzt, und das Erhitzen am Rückfluß wird 4 h fortgesetzt. Der auf Umgebungstemperatur abgekühlten Lösung werden 25 ml Methanol zugesetzt, und sie wird zuerst 30 min bei Umgebungstemperatur rühren gelassen und dann 30 min am Rückfluß gehalten. Es wird unter vermindertem Druck konzentriert und nach Filtration 2 x in Isopropanol kristallisiert. Es werden 2,1 g (73 %) N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S)-2-(3- chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin, SR 58590, erhalten; Fp. 186- 188ºC; [α] = +76º (Methanol, c = 0,5 %).
- Gemäß dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wird ausgehend von 4,7 g SR 58533, erhalten wie in Beispiel 8(c) beschrieben, eine Base in Form eines verbleibenden Öls erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird, wobei mit einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 eluiert wird. Die gereinigte Base wird in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und mit Salzsäure gesättigtes Isopropanol zugesetzt. Nach Filtration wird sie 2 x in Isopropanol kristallisiert. Das Produkt wird abgekühlt, filtriert und zuerst mit Isopropanol und dann mit Aceton gewaschen. Es werden 3,2 g (65 %) N-[(2R)-7-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylaminhydrochlorid, SR 58572 A, erhalten; Fp. 203-205ºC; [α] = +36,4º (Methanol, c = 1 %).
- Gemäß dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren werden ausgehend von 2,5 g SR 58587, erhalten wie in Beispiel 9(b) beschrieben, 1,6 g (67 %) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin, SR 58589, erhalten; Fp. 185-187ºC; [α] = -78,5º (Methanol, c = 0,5 %).
- Gemäß dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von 3,44 g SR 58574, erhalten wie in Beispiel 9(c) beschrieben, als Ausgangsprodukt eine Base in Form eines verbleibenden Öls erhalten, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wird, wobei mit einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 eluiert wird. Die gereinigte Base wird in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und mit Salzsäure gesättigtes Isopropanol zugesetzt. Nach Filtration wird sie 2 x in Isopropanol kristallisiert. Das Produkt wird abgekühlt, filtriert und zuerst mit Isopropanol und dann mit Aceton gewaschen. Es werden 1,2 g (34 %) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S)-2- (3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylaminhydrochlorid, SR 58575 A, erhalten; Fp. 203-205ºC; [α] = -35,8º (Methanol, c = 1 %).
- Eine Lösung von 2,4 g N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S oder R)-mandelsäureamid, SR 58561, erhalten wie in Beispiel 10(b) beschrieben, in 100 ml Tetrahydrofuran in Anwesenheit von 1,85 g Lithium-Aluminiumhydrid wird 16 h am Rückfluß erhitzt. Eine Mischung von 5 ml Wasser in 13 ml Ethanol wird zugesetzt, 15 min rühren gelassen und konzentriertes Ammoniumhydroxid zugesetzt. Das so erhaltene Produkt wird filtriert und mit Ethanol gewaschen. Es wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstands in 15 ml Isopropanol wird 1 g (44 %) N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S oder 2R)-2-hydroxy-phenylethylamin, SR 58372, erhalten; Fp. 172- 174ºC; [α] = +77,6º (DMF, c = 1 %).
- Gemäß dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von 2,3 g SR 58544, erhalten wie in Beispiel 10(c) beschrieben, als Ausgangsprodukt eine verbleibende Base erhalten, die in 50 ml Aceton gelöst und mit einer mit Salzsäure gesättigten Ethanollösung angesäuert wird. Das so erhaltene Produkt wird durch Lösen in 15 ml Isopropanol und Ausfällen mit 15 ml Ethylether kristallisiert. Es werden 0,9 g (36 %) N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-hydroxy- 2-phenylethylaminhydrochlorid erhalten; Fp. 178-180ºC; [α] = +40,3º (Ethanol/Wasser 1/1, c = 2 %). Diese Verbindung entspricht dem Produkt SR 58375 A von Beispiel 22 des EP- 211 721.
- Gemäß dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren und ausgehend von 2,7 g SR 58543, erhalten wie in Beispiel 11(b) beschrieben, wird 1 g (40 %) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R oder 2S)-2-hydroxy-2-phenylethylamin, SR 58374, erhalten; Fp. 173-174ºC, [α] = -78,3º (DMF, c = 1 %).
- Gemäß dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wird ausgehend von 3 g SR 58559, erhalten wie in Beispiel 11(c) beschrieben, eine verbleibende Base erhalten, die in 20 ml Aceton gelöst und mit einer gesättigten Salzsäurelösung in Isopropanol angesäuert wird. Das so erhaltene Produkt wird durch Lösen in 8 ml Isopropanol und Ausfällen mit 8 ml Ethylether kristallisiert. Es werden 1,55 g (49 %) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S oder 2R)-2-hydroxy-2-phenylethylaminhydrochlorid erhalten; Fp. 179-180ºC; [α] = -41,5º (Ethanol/Wasser 1/1, c = 2 %). Diese Verbindung entspricht dem Produkt SR 58373 A von Beispiel 23 des EP-211 721.
- Einer Suspension von 2,6 g (R)-2-Amino-7-hydroxytetralinhydrochlorid (Herstellungsweise II), 2,4 g (R)-3-Chlormandelsäure (Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 12, 3330) und 5,2 g BOP in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 3,6 ml Triethylamin langsam zugesetzt, dann wird die erhaltene Lösung 3 h bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung werden zugesetzt, 30 min bei Umgebungstemperatur rühren gelassen, 200 ml Ethylacetat zugesetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird 2 x mit 30 ml 2n Salzsäurelösung und dann 2 x mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei eine Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 55/45 als Lösungsmittel verwendet wird. Es wird ein pastenartiger Feststoff erhalten, der in 20 ml Ethylether aufgenommen wird, in dem das Produkt kristallisiert. Es werden 10 ml Cyclohexan zugesetzt, filtriert, mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylether 2/1 gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet. 2,4 g (55 %) eines reinen Stereoisomers werden gemäß ¹³C-NMR bei 60 MHz erhalten; Fp. 132- 134ºC, [α] = +24,9º (Methanol, c = 1 %). Das Produkt zeigt die gleiche Verschiebung bei DC wie das Produkt von Beispiel 1(c), SR 58536 (RR, SS) und keine dem Rf des Produktes von Beispiel 1(b), nämlich SR 58535 (RS, SR), entsprechende Verunreinigung (Eluierungsmittel Ethylacetat/Cyclohexan 1/1). Nach einer anschließenden Reinigung durch Chromatographie wird enantiomer und chemisch reines N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- yl]-(R)-3-chlormandelsäureamid erhalten; Fp. 143-147ºC, [α] = +35,1º (Methanol, c = 1 %). Das Produkt ist mit der Verbindung SR 58533 von Beispiel 8(c) identisch, deren R,R-Konfiguration so bestätigt wird.
- Gemäß dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren und durch Ersetzen von (R)-3-Chlormandelsäure durch (S)-3-Chlormandelsäure (Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 12, 3330) wird N-[(2R)-7-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S)-3-chlormandelsäureamid in Form eines Feststoffs mit unbestimmten Schmelzpunkt erhalten; [α] = +92,5º (Methanol, c = 1 %). Dieses Produkt ist mit der Verbindung SR 58588 von Beispiel 8(b) identisch, deren (S,R)- Konfiguration so bestätigt wird.
- Unter einem Stickstoffstrom werden 3,6 g (R)-3-Chlormandelsäure mit 3,5 g S(-)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinmonohydrat (Herstellungsweise III) und 7,7 g BOP in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid reagieren gelassen. 2,7 ml Triethylamin werden zugesetzt, die erhaltene Lösung wird 5 h bei Umgebungstemperatur rühren gelassen, 400 ml Ethylacetat werden der Lösung zugesetzt, und sie wird gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, zur Trockene eingedampft, der so erhaltene Rückstand mit 150 ml n Natriumhydroxid behandelt und mit Ethylether extrahiert, der anschließend abgetrennt wird. Die wässerige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene Öl wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei eine Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan 70/30 als Eluierungsmittel verwendet wird. Es werden 4 g (63 %) N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)- 3-chlormandelsäureamid in Form eines weißlichen, sehr dicken Öls erhalten, das in Petrolether digeriert wird; ein Feststoff mit unbestimmtem Schmelzpunkt wird erhalten; [α] = -95º (Methanol, c = 1 %). Dieses Produkt ist identisch mit der Verbindung SR 58587 in Beispiel 9(b), deren (R,S)-Konfiguration so bestätigt wird.
- Gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren und durch Ersetzen von (R)-3-Chlormandelsäure durch (S)-3-Chlormandelsäure wird N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S)-3- chlormandelsäureamid erhalten; Fp. 145-146ºC; [α] = -34,2 (Methanol, c = 1 %). Dieses Produkt ist mit der Verbindung SR 58574 von Beispiel 9(c) identisch, deren (S,S)-Konfiguration so bestätigt wird.
- Gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren und durch Ersetzen von (R)-3-Chlormandelsäure durch eine äquimolare Menge an (R)-Mandelsäure wird N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-mandelsäureamid erhalten; Fp. 159-160ºC; [α] = -113º (Methanol, c = 0,5 %). Dieses Produkt ist mit der Verbindung SR 58543 der Beispiele 3(b) und 11(b) identisch, deren (R,S)-Konfiguration so definiert wird.
- Gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren und durch Ersetzen von (R)-3-Chlormandelsäure durch eine äquimolare Menge an (S)-Mandelsäure wird N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(S)-mandelsäureamid erhalten; Fp. 147-148ºC; [α] = -27,5º (Methanol, c = 0,5 %). Dieses Produkt ist mit der Verbindung SR 58559 von Beispiel 11(c) identisch, deren (S,S)-Konfiguration so definitiv festgestellt wird.
- Gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren und durch Ersetzen von (R)-3-Chlormandelsäure durch eine äquimolare Menge an (R)-Mandelsäure und an S(-)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinmonohydrat durch R(+)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalinmonohydrat wird N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-mandelsäureamid erhalten; Fp. 145- 147ºC; [α] = +26º (Methanol, c = 1 %). Dieses Produkt ist mit der Verbindung SR 58544 der Beispiele 3(c) und 10(c) identisch, deren (R,R)-Konfiguration so definitiv festgestellt wird.
- Gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren und durch Ersetzen von (R)-3-Chlormandelsäure durch eine äquimolare Menge an (S)-Mandelsäure und an S(-)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinmonohydrat durch R(+)-2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalinmonohydrat wird N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphth-2-yl]-(S)-mandelsäureamid erhalten; Fp. 159- 160ºC; [α] = +110º (Methanol, c = 0,5 %). Dieses Produkt ist mit der Verbindung SR 58561 von Beispiel 10(b) identisch, deren (S,R)-Konfiguration so definiert wird.
- Durch Unterwerfen der Produkte der Beispiele 20 bis 23 einer Reduktion mit Boran-Methylsulfid, wie in Beispiel 12 beschrieben, werden die folgenden Produkte erhalten:
- - N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3- chlorphenyl)-2-hydroxyethylaminhydrochlorid, identisch mit der Verbindung SR 58572 A von Beispiel 13, deren (R,R)-Konfiguration bestätigt wird (Beispiel 28);
- - N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S)-2-(3- chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin, identisch mit der Verbindung SR 58590 von Beispiel 12, deren (S,R)-Konfiguration so bestätigt wird (Beispiel 29);
- - N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3- chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin, identisch mit der Verbindung SR 58589 von Beispiel 14, deren (R,S)-Konfiguration so bestätigt wird (Beispiel 30);
- - N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S)-2-(3- chlorphenyl)-2-hydroxyethylaminhydrochlorid, identisch mit der Verbindung SR 58575 A von Beispiel 15, deren (S,S)-Konfiguration so bestätigt wird (Beispiel 31).
- Durch Unterwerfen der Produkte der Beispiele 24 bis 27 einer Reduktion mit Lithium-Aluminiumhydrid, wie in Beispiel 16 beschrieben, werden die folgenden Produkte erhalten:
- - N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2- hydroxy-2-phenylethylamin, identisch mit der Verbindung SR 58374 von Beispiel 18, deren (R,S)-Konfiguration so definiert wird (Beispiel 32);
- - N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2- hydroxy-2-phenylethylaminhydrochlorid, identisch mit der Verbindung SR 58375 A von Beispiel 17, deren (R,R)-Konfiguration so definiert wird (Beispiel 33);
- - N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S)-2- hydroxy-2-phenylethylaminhydrochlorid, identisch mit der Verbindung SR 58373 A von Beispiel 19, deren (S,S)-Konfiguration definitiv festgestellt wird (Beispiel 34);
- - N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S)-2- hydroxy-2-phenylethylamin, identisch mit der Verbindung SR 58372 von Beispiel 16, deren (S,R)-Konfiguration so definiert wird (Beispiel 35).
- Eine Mischung von 15,8 g N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-mandelsäureamid, erhalten gemäß Beispiel 3(b), 7,1 ml Ethylbromacetat, 22 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1 g Kaliumiodid in 600 ml wasserfreiem Acetaon wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach 5 ½ h Erhitzen wird das Öl, das sich abtrennt, filtriert, zur Trockene eingedampft und kristallisieren gelassen. Der erhaltene Feststoff wird durch Flash- Chromatographie gereinigt, wobei eine Mischung Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 als Eluierungsmittel verwendet wird. Der Feststoff der Säule wird in 20 ml Ethylether aufgenommen und digeriert, filtriert und in Ethylacetat kristallisiert. Es werden 11,5 g N-[(2S)-7-Carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- yl]-(R)-mandelsäureamid, SR 58638, erhalten; Fp. 115-117ºC; [α] = -98,3º (Methanol, c = 1 %). Ausbeute: 57 %.
- Einer Lösung von 5 g N-[(2S)-7-Carbethoxymethoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-mandelsäureamid, Beispiel 36, in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter einem Stickstoffstrom 2,6 ml einer 10 M Lösung von Boran-Methylsulfid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 10 min bei einer Temperatur von 0ºC tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Das nicht umgesetzte Boran-Methylsulfid wird durch vorsichtiges Zusetzen von 30 ml absolutem Ethanol und 30 min Erhitzen am Rückfluß zerstört. Es wird zur Trockene eingedampft und eine Flash- Chromatographie durchgeführt, wobei mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol 85/15 eluiert wird. Zwei Produkte werden getrennt, die in Ethylether aufgenommen werden. Das weniger polare Produkt ergibt nach Kristallisation in Ethylacetat 1,2 g N-[(2S)-7-Carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)- 2-hydroxy-2-phenylethylamin, SR 58639; Fp. 108-111ºC; [α] = -78,65º (Methanol, c = 1 %). Die Ausbeute an SR 58639 beträgt 25,2 %. Die Gesamtausbeute ausgehend von N-[(2S)-7-Hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-mandelsäureamid beträgt 14,36 %.
- Das polarere Produkt ergibt nach Kristallisation in Ethylacetat 0,5 g N-[(2S)-7-(2-Hydroxyethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethylamin, SR 58640; Fp. 94- 96ºC; [α] = -83,68º (Methanol, c = 1 %).
- Gemäß dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung der gleichen Reagensmengen, jedoch bei 3 h Erhitzen am Rückfluß erhalten:
- - 0,8 g N-[(2S)-7-Carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- yl]-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethylamin, SR 58639, und
- - 1,8 g N-[(2S)-7-(2-Hydroxyethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- yl]-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethylamin, SR 58640,
- identisch mit den Verbindungen von Beispiel 37.
- Die Verbindung SR 58640 weist eine gute Wirksamkeit auf intestinale Muskelbewegungen im isolierten Ratten-Colon-Test auf (EP-255 415).
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von
Phenylethanolaminotetralinen der Formel
worin X Wasserstoff, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder
eine nied.Alkylgruppe darstellt und R&sup0; Wasserstoff oder eine
durch eine Carboxygruppe oder eine nied.Carbalkoxygruppe
substituierte Methylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch
akzeptablen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
funktionelles Derivat einer Mandelsäure der Formel
worin X wie oben definiert ist, mit einem Aminotetralin der
Formel
behandelt, das so erhaltene Mandelsäureamid der Formel
worin X wie oben definiert ist, dann einer Reduktion zur
Überführung seiner Amidogruppe in eine Methylenaminogruppe oder
einer Reaktion mit einem nied.Alkylhalogenacetat in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels unterzieht, wobei das
Halogenacetat ein Brom-, Chlor- oder Iodacetat ist, in diesem
zweiten möglichen Fall das erhaltene Produkt in beliebiger
Reihenfolge einer Reduktion zur Überführung seiner Amidogruppe
in eine Methylenaminogruppe und gegebenenfalls einer Verseifung
der nied.Carbalkoxygruppe in eine Carboxygruppe unterzieht, und
gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in eines seiner
pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Ausgangsprodukt eine Mandelsäure in (R)-Konfiguration
verwendet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmandelsäure
(R)-3-Chlormandelsäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Ausgangsprodukt racemische 3-Chlormandelsäure verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat der
Ausgangsmandelsäure die mit
Benzotriazolyl-N-oxytris-(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat aktivierte freie Säure verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Ausgangsaminotetralin racemisches
2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt (S)-2-Amino-7-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin verwendet.
8. Mandelsäureamid der Formel
worin X und R&sup0; wie in Anspruch 1 definiert sind.
9.
N-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-3-chlormandelsäureamid.
10. (RS, SR)-N-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-3-
chlor-mandelsäureamid.
11. (RR, SS)-N-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-3-
chlor-mandelsäureamid.
12. N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-3-
chlor-mandelsäureamid.
13. N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-3-
chlor-mandelsäureamid.
14. N-[(2S)-7-Carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-
yl]-(R)-mandelsäureamid.
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