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DE3850255T2 - Heterocyclische Verbindungen. - Google Patents

Heterocyclische Verbindungen.

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DE3850255T2
DE3850255T2 DE3850255T DE3850255T DE3850255T2 DE 3850255 T2 DE3850255 T2 DE 3850255T2 DE 3850255 T DE3850255 T DE 3850255T DE 3850255 T DE3850255 T DE 3850255T DE 3850255 T2 DE3850255 T2 DE 3850255T2
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DE
Germany
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formula
compound
dichlorophenyl
octan
azabicyclo
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DE3850255T
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Terence James Ward
Janet Christine White
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John Wyeth and Brother Ltd
Original Assignee
John Wyeth and Brother Ltd
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Priority claimed from GB888819728A external-priority patent/GB8819728D0/en
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Description

  • Diese Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung neue Arylharnstoffe oder Carbamidsäure-Derivate und die entsprechenden Thio-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die neuen Verbindungen der Erfindung sind als Antagonisten spezifischer 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptoren verwendbar, wie nachstehend erläutert. Bestimmte verwandte Arylharnstoffe und Carbamidsäure-Derivate sind in den EP-A-235 878 und 255 297 geoffenbart. Insbesondere offenbart das EP-235 878 substituierten Phenylharnstoff und Carbamidsäure-Derivate, worin die o-Stellung eine Gruppe enthält, die eine Wasserstoffbindung zur NH-Gruppe des Harnstoffs oder Carbamidsäure-Seitenkette bilden kann. Das EP-158 265 offenbart Benzamid- und Anilid-Derivate mit 5-HT-Antagonistenwirksamkeit. Die vorliegende Anmeldung ist eine Ausscheidungsanmeldung der EP-Anmeldung Nr. 88311802.8.
  • Die neuen heterocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene der allgemeinen Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon. In dieser Formel stellt W Sauerstoff oder Schwefel dar, hat Y die Bedeutung NH oder O, und bedeutet B einen gesättigten azacyclischen Ring der Formel
  • worin n 2, 3 oder 4 ist, und R³ Wasserstoff oder (nied.)Alkyl bedeutet, oder
  • oder das N-Oxid hievon, oder
  • worin m 1, 2 oder 3 ist, und R³ die oben angegebene Bedeutung hat, oder
  • worin p Null, 1 oder 2 ist, oder
  • worin R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl sind, darstellt.
  • Der hier verwendete Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Rest enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise kann eine nied.Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig sein und Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl darstellen.
  • Im Rest B der Formel (II) ist n vorzugsweise 2 und bedeutet R³ nied.Alkyl, vorzugsweise Methyl. Der Rest, worin n 2 ist und R³ Methyl bedeutet, ist als Tropan-3-yl, oder 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl, bekannt.
  • Der Rest der Formel (III) ist als Chinuclidinyl, oder 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl, bekannt.
  • Im Rest der Formel (IV) ist in vorzugsweise 2, und bedeutet R³ vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl.
  • Im Rest der Formel (V) ist p vorzugsweise 1.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so daß die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren können. Die Verbindungen können beispielsweise als Racemate oder optisch aktive Formen vorliegen. Die optisch aktiven Formen können durch das Trennen der Racemate oder unter Verwendung einer optisch aktiven Form des Ausgangsmaterials in den nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden. Ferner können Reste, wie jene der Formeln (II) und (IV), in zwei verschiedenen Konfigurationen entsprechend der Endo-Konfiguration, wie in Tropin, und der Exo- Konfiguration, wie in Pseudotropin, existieren. Endo-Konfiguration wird bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Arylharnstoffe oder Carbamidsäure-Derivate (oder ihre entsprechenden Thio-Analoga) und können durch zur Herstellung von Harnstoff und Carbamidsäure-Derivaten (und Thio-Analoga) bekannte Verfahren erzeugt werden.
  • Ein erstes allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung umfaßt das Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (VII)
  • (worin W wie oben definiert ist) mit einem Amin oder Alkohol der Formel (VIII)
  • B-YH (VIII)
  • (worin B und Y wie oben definiert sind).
  • Eine derartige Reaktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Erfindung, worin Y die Bedeutung NH hat, können durch ein alternatives Verfahren hergestellt werden, bei welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
  • (worin W wie oben definiert ist) mit einem Amin der allgemeinen Formel
  • B-NH&sub2; (X)
  • (worin B wie oben definiert ist) umgesetzt wird. Dieses Verfahren kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, wird jedoch üblicherweise durch das Erhitzen der Reaktanten in Anwesenheit eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Toluol, Pyridin, Xylol, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Dioxan, durchgeführt. Pyridin ist das bevorzugte Lösungsmittel. Häufig ist es zweckmäßig, die Reaktanten im Lösungsmittel am Rückfluß zu halten.
  • Verbindungen der Erfindung, worin Y die Bedeutung NH hat, können durch das Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel
  • B-NCW (XII)
  • (worin B und W wie oben definiert sind) mit einem Amin der Formel
  • hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung, worin B das N-Oxid des Rests (III) darstellt, können durch das Oxidieren einer Verbindung, worin B den Rest (III) darstellt, mit beispielsweise Wasserstoffperoxid oder einer Persäure, hergestellt werden.
  • Wenn in einem der obigen Verfahren ein Reaktant Gruppen enthält, die unter den für die Reaktion verwendeten Reaktionsbedingungen beeinflußt werden, kann die Gruppe geschützt und die Schutzgruppe anschließend entfernt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren sind entweder in der Literatur beschrieben oder können durch für analoge Verbindungen bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn in den oben beschriebenen Verfahren die Verbindung der Erfindung als Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base erhalten werden, indem eine Lösung des Säureadditionssalzes basisch gemacht wird. Wenn das Produkt des Verfahrens hingegen eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, gemäß herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von basischen Verbindungen erhalten werden, indem die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit einer Säure behandelt wird.
  • Beispiele von Säureadditionssalzen sind jene, die aus anorganischen und organischen Säuren, wie Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Zitronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Oxal- und Bernsteinsäure, gebildet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen pharmakologische Wirksamkeit auf. Insbesondere antagonisieren sie spezifische 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptoren in warmblütigen Tieren. Spezifisch weisen die Verbindungen eine antagonistische 5-HT&sub3;-Wirksamkeit auf und sind daher unter Bedingungen, wo ein Antagonismus von 5-HT&sub3;-Rezeptoren gewünscht wird, wertvoll. 5-HT&sub3;-Antagonisten werden auch als "Antagonisten "neuronaler" 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren" und "Serotonin (5-Hydroxytryptamin)-M-Rezeptor-Antagonisten" bezeichnet. Es wurde beschrieben, daß derartige Verbindungen u. a. bei der Behandlung von Migräne, Emesis, Angstzuständen, gastrointestinalen Störungen und als Anti-Psychotika verwendbar sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden auf ihre antagonistische 5-HT&sub3;-Wirksamkeit in isolierten rechten Atrium des Kaninchenherzens auf Basis des Verfahrens von Fozard J.R., Naunyn- Schmiedberg's Arch. Pharmacol., 1984, 326, 36-44, getestet. Dieses Verfahren stützt sich auf die Fähigkeit von 5-HT, an sympathischen Nervenenden im Herzen vorliegende 5-HT&sub3;-Rezeptoren zu stimulieren, wodurch die Freisetzung von Noradrenalin bewirkt wird, das eine Erhöhung der spontanen Herzschlagfrequenz hervorruft. Die antagonistische Wirkungsstärke ist als -log IC&sub5;&sub0; ausgedrückt (wobei IC&sub5;&sub0; die Konzentration des Antagonisten ist, welche die chronotrope Reaktion auf 10&supmin;&sup5; M 5-HT um 50% reduziert).
  • Bei Tests gemäß diesem Verfahren zeigte N-(l-Azabicyclo- [2.2.2]octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff, eine repräsentative Verbindung dieser Erfindung, eine -log IC&sub5;&sub0; von 8,3. Das (S)-Enantiomer der Verbindung zeigte eine -log IC&sub5;&sub0; von 9,3.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden durch ein Testverfahren, mit dem die Explorationsaktivität von Mäusen in einem Behälter mit zwei Abteilen licht/dunkel gemessen wird, auf Basis des Verfahrens von B. Costall et al, Neuropharmacology, 1987, 26, 195-200, und J.N. Crawley et al, Pharmac. Biochem. Behav., 1980, 13, 167-170, auf ihre potentielle anxiolytische Wirksamkeit getestet. Der Test involviert die Beobachtung von Gruppen von Mäusen, die in einen oben offenen Behälter gesetzt wurden, wobei ein Drittel von diesem mit schwarzer Farbe ausgemalt ist, mit einem matten Rotlicht beleuchtet wird und vom Rest des Behälters getrennt ist, der mit weißer Farbe ausgemalt und hell erleuchtet ist. Der Zugang zwischen den beiden Abteilen erfolgt durch eine Öffnung im Zentrum der Trennwand. Die Gruppen von Mäusen werden mit Träger oder Testverbindung behandelt, und es werden verschiedene Verhaltensparameter der Tiere gemessen, einschließlich der Anzahl von Explorationen durch Aufrichten auf den Hinterbeinen, die von den Mäusen in jedem Abteil unternommen werden, und der Anzahl, wie oft die Mäuse auf dem Boden jedes Abteils angebrachte Markierungen überqueren. Für jede Behandlungsgruppe wird die mittlere Anzahl der Linienüberquerungen und des Aufrichtens auf den Hinterbeinen in jedem Abteil des Behälters berechnet. Unterschiede zwischen arzneimittelbehandelten Gruppen und trägerbehandelten Kontrollen werden unter Verwendung des ungepaarten Student's t-Tests verglichen. Anxiolytische Standard-Mittel steigern die Fortbewegung und das Aufrichten auf den Hinterbeinen im Lichtabteil signifikant. Testverbindungen werden als wirksam eingestuft, wenn sie ein ähnliches Muster von Veränderungen induzieren, insbesondere wenn sie eine signifikante (p < 0,05) Erhöhung der Aktivität durch Aufrichten auf den Hinterbeinen im Lichtabteil des Behälters erzeugen. Ergebnisse für Verbindungen der Erfindung und ein Standard-Anxiolytikum sind nachstehend angegeben: Verbindung (Dosis mg/kg s.c.) % Veränderung relativ zu den Kontrollen Linienüberquerungen Aufrichten Chlordiazepoxid (2,0) (Ungepaarter Student's t-Test relativ zu den trägerbehandelten Kontrollen).
  • Die Erfindung sieht ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon zur Verwendung bei der Antagonisierung von 5-HT&sub3;-Rezeptoren in einem Säuger vor.
  • In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Migräne, Emesis, Angstzuständen, gastrointestinalen Störungen oder psychotischen Störungen vor. Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Behandlung von Migräne, Emesis, Angstzuständen, gastrointestinalen Störungen oder psychotischen Störungen vor, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung der Erfindung an ein dieses benötigendes warmblütiges Tier umfaßt.
  • Bei bestimmten der oben erwähnten Zustände ist es klar, daß die Verbindungen prophylaktisch sowie zur Linderung akuter Symptome verwendet werden können.
  • Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder dgl. ist hier zu verstehen, daß eine derartige prophylaktische Behandlung sowie die Behandlung akuter Zustände eingeschlossen sind.
  • Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen sind insbesondere bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen vorteilhaft, die mit chemotherapeutischen Krebsmitteln und einer Strahlentherapie assoziiert sind. Daher werden die Verbindungen bei der Behandlung von Krebs mit chemotherapeutischen Mitteln (cytotoxischen oder cytostatischen Mitteln, wie Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid) sowie Bestrahlungen verwendet. Demgemäß sieht die Erfindung auch ein Produkt vor, das ein chemotherapeutisches Krebsmittel und eine Verbindung der Erfindung als kombinierte Zubereitung für gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verwendung bei der Krebstherapie enthält.
  • In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Erfindung in Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Jeder bekannte geeignete Träger kann zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. In einer derartigen Zusammensetzung ist der Träger im allgemeinen ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffs und einer Flüssigkeit.
  • Zusammensetzungen in fester Form schließen ein: Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln (z. B. Hart- und Weichgelatinekapseln), Suppositorien und Pessare. Ein fester Träger kann beispielsweise eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff in Mischung mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil.
  • In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Ausmaßen aufweist, und zur gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99%, z. B. 0,03 bis 99%, vorzugsweise 1 bis 80%, des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger schließen beispielsweise ein: Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrig schmelzende Wachse und ionenaustauscherharze.
  • Der Ausdruck "Zusammensetzung" soll die Formulierung eines aktiven Bestandteils mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, wobei eine Kapsel erhalten wird, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) vom Träger umgeben ist, der sich so in Vereinigung mit diesem befindet. Ähnlich sind Kachets eingeschlossen.
  • Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen beispielsweise ein: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und unter Druck stehende Zusammensetzungen. Die aktiven Bestandteile können beispielsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten, gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann auch andere geeignete pharmazeutische Additive enthalten, wie Löslichmacher, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren. Geeignete Beispiele flüssiger Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen ein: Wasser (insbesondere enthaltend Additive, wie oben, z. B. Cellulose-Derivate, vorzugsweise Natriumcarboxynethylcellulose-Lösung), Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z. B. Glycerin und Glykole) und ihre Derivate sowie Öle (z. B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung eingesetzt.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral wirksam ist, kann sie oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch auf nasalem Weg verabreicht werden. Wenn die Zusammensetzungen für eine nasale Verabreichung formuliert sind, können sie eine Verbindung der Erfindung in einem flüssigen Träger umfassen; derartige Zusammensetzungen können beispielsweise in Form eines Sprays oder als Tropfen verabreicht werden. Der flüssige Träger kann Wasser sein (das weitere Komponenten enthalten kann, um die gewünschte Isotonie und Viskosität der Zusammensetzung vorzusehen). Die Zusammensetzung kann auch zusätzliche Exzipienten, wie Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel und dgl., enthalten. Die Zusammensetzungen können in einem Nasenapplikator enthalten sein, der eine Verabreichung der Zusammensetzung als Arzneimittel oder als Spray ermöglicht. Zur Verabreichung aus einem Aerosolbehälter sollte die Zusammensetzung auch ein Treibmittel enthalten.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung als Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln, vor. In einer derartigen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen, beispielsweise paketierte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltene Sachets, sein. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl einer beliebigen derartigen Zusammensetzung in Packungsform darstellen.
  • Die Menge des aktiven Bestandteils in der Einheitsdosis der Zusammensetzung kann von 0,5 mg oder weniger bis 750 mg oder mehr gemäß dem bestimmten Bedarf und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils variiert werden.
  • Die Erfindung schließt auch die Verbindungen in Abwesenheit des Trägers ein, wenn die Verbindungen in Einheitsdosierungsform vorliegen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1: N-(1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff
  • Eine Lösung von 1,88 g (10 mMol) 3,5-Dichlorphenylisocyanat in 20 ml Toluol wurde bei 0ºC zu 1,26 g (10 mMol) 1-Azabicyclo- [2.2.2]octan-3-amin (3-Aminochinuclidin) in 40 ml THF zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrocknete (Na&sub2;SO&sub4;) Ethylacetat-Phase wurde eingedampft, und 1,64 g des Rückstands wurden in das 1 : 1 Oxalatviertelhydrat übergeführt; Fp. 208-209ºC (Zers.).
    • Beispiel 2: N-(3,5-Dichlorphenyl)-N'-(1,2-diethyl-pyrazolidin-4-yl)-harnstoff
  • Eine Lösung von 1,26 g (8,8 mMol) 4-Amino-1,2-diethylpyrazolidin in 5 ml wasserfreiem Toluol wurde einer Lösung von 1,71 g (9,1 mMol) 3,5-Dichlorphenylisocyanat in 20 ml trockenem Toluol zugesetzt und die Mischung über Nacht gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei 1,94 g der Titelverbindung erhalten wurden. Diese wurde in das 1 : 1 Maleat übergeführt; Fp. 165-167ºC.
    • Beispiel 3: N-(Azabicyclo[2.2.2]-octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)-thioharnstof-f
  • 1,0 ml (1,51 g, 13,13 mMol) Thiophosgen wurde in 10 ml Wasser suspendiert und heftig gerührt, während 1,62 g (10 mMol) 3,5-Dichloranilin in 8 ml Chloroform 1 min lang zugesetzt wurden. 1,4 g (13,86 mMol) Triethylamin wurden zugesetzt, und das Rühren wurde 30 min fortgesetzt.
  • Die wässerige Phase wurde verworfen und das Chloroform zurückgehalten.
  • 1,99 g (10 mMol) 3-Aminochinuclidindihydrochlorid wurden in 2 ml Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid-Pellets behandelt, bis der pH 9 betrug. Dann wurde diese Lösung der obigen Chloroform-Lösung zugesetzt, und die beiden wurden über Nacht gerührt.
  • Die wässerige Phase wurde 3-mal mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen. Ein unlösliches Öl wurde abgetrennt. Die Chloroform-Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft sowie der Rückstand mit dem unlöslichen Öl kombiniert. Dieses Material wurde mit Dichlormethan 3 h lang zerrieben, wobei 2,09 g des Titelprodukts erhalten wurden; Fp. 137-140ºC; als Hydrochlorid, enthaltend 0,5 Mol Dichlormethan, durch Trocknen nicht entfernbar.
    • Beispiel 4: Endo-N-(3,5-dichlorphenyl)-N'-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-y-l)-harnstoff
  • Die obige Verbindung wurde aus 0,94 g (5 mMol) 3,5-Dichlorphenylisocyanat und 0,70 g (5 mMol) (Endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amin (3-Aminotropan) hergestellt, wobei das Verfahren von Beispiel 1 befolgt wurde. 0,58 g des Produkts wurden als 1 : 1 Maleat isoliert; Fp. 208-210ºC.
    • Beispiel 5: (S)-(-)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)- N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff (a) (3S)-3-[(S)-&alpha;-Methylbenzylamino]-chinuclidin
  • Eine Mischung von 80,5 g (0,5 Mol) 3-Chinuclidinonhydrochlorid, 180 g (1,49 Mol) (s)-&alpha;-Methylbenzylamin, 31 g (0,5 Mol) Natriumcyanoborhydrid, 75 g 3 Å Molekularsieb, 750 ml Methanol und ausreichend gasförmigem Chlorwasserstoff, um einen pH von ungefähr 6 zu ergeben, wurde 1 h in Eis, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wobei Chlorwasserstoff zugesetzt wurde, wie zum Aufrechterhalten von pH 6 erforderlich. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Kaliumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft und destilliert. Die Produktfraktion, Kp. 138-142ºC (2 mbar), wurde fraktionell als ihr Hydrochlorid kristallisiert, wobei 29,22 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp. 238-242ºC (Phasenänderung 193-200ºC).
    • (b) (s)-(-)-3-Aminochinuclidin
  • 24,38 g (91,5 mMol) (3S)-3-[(S)-&alpha;-Methylbenzylamino]chinuclidinhydrochlorid in 80 ml Wasser und 130 ml Eisessig wurden über 1,2 g 10% Pd/C bei 50ºC und 40 psi (etwa 2,7· 10&sup5; Pa) hydriert. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat mit 10 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropanol zerrieben, wobei 16,6 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung erhalten wurden. 0,5 g einer zweiten Ausbeute an Dihydrobromidsalz, Fp. 273-280ºC (Phasenänderung > 240ºC), [&alpha;]²&sup5;D = -16º (C=1, H&sub2;O), wurden aus den Isopropanol-Mutterlaugen durch Behandlung mit Bromwasserstoff im Überschuß und Konzentration auf ein geringes Volumen bis zum Auftreten der Kristallisation erhalten.
    • (c) (s)-(-)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff
  • Die obige Verbindung wurde aus 1,98 g (15,71 mMol) (s)-3-Aminochinuclidin und 2,96 g (15,74 mMol) 3,5-Dichlorphenylisocyanat hergestellt, wobei das Verfahren von Beispiel 1 befolgt wurde, um 0,95 g der Titelverbindung zu erhalten; Fp. 200-201ºC, [&alpha;]²&sup6;D = -21º (C=1, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 6: (R)-(+)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)- N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff (a) (3R)-3-[(S)-&alpha;-methylbenzylamino]-chinuclidin
  • Die obige Verbindung wurde aus den Mutterlaugen des (3S)-3-[(S)-&alpha;-Methylbenzylamino]-chinuclidinhydrochlorids, dessen Herstellung in Beispiel 5a angegeben ist, durch fraktionelle Kristallisation als 44,8 g 1 : 1 Di-p-toluoyl-L-tartrat erhalten; Fp. 172-174ºC.
    • (b) (R)-(+)-3-Aminochinuclidin
  • 39,7 g (62,6 mMol) (3R)-3-[(S)-&alpha;-Methylbenzylamino]chinuclidindi-p-toluoyl-L-tartrat wurden zwischen 200 ml Ether und 50 ml 5 M wässerigem Kaliumhydroxid verteilt. Die wässerige Phase wurde erneut mit Ether extrahiert, die kombinierten Etherphasen getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 130 ml Eisessig über 1,1 g 10% Pd/C bei 50ºC und 45 psi (etwa 3,1·10&sup5; Pa) hydriert. Die Mischung wurde wie in Beispiel 5b aufgearbeitet, wobei 10,1 g des Hydrochlorids der Titelverbindung erhalten wurden, [&alpha;]²&sup5;D = +16,5º (C=1, H&sub2;O), mit 0,5 g einer zweiten Ausbeute an Dihydrobromid; Fp. 284-285ºC (Phasenänderung > 230ºC).
    • (c) (R)-(+ )-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff
  • Die obige Verbindung wurde aus 1,26 g (10 mMol) (R)-3-Aminochinuclidin und 1,88 g (10 mMol) 3,5-Dichlorphenylisocyanat hergestellt, wobei das Verfahren von Beispiel 1 befolgt wurde, um 1,35 g des Viertelhydrats der Titelverbindung zu erhalten; Fp. 190-194ºC (bildet einen Gummi bei 180-183ºC), [&alpha;]²³ = +23º (C=1, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 7: (Endo)-O-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 3-yl]-N-(3,5-dichlorphenyl)-carbamat
  • 1,0 g (7,04 mMol) Tropin wurde zu 1,32 g (7,02 mMol) 3,5-Dichlorphenylisocyanat in 20 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h gerührt, der Feststoff gesammelt und zwischen Ether und verdünnter Salzsäure verteilt. Der unlösliche Feststoff wurde gesammelt und mit verdünnter Salzsäure sowie dann Ether gewaschen, wobei 0,73 g der obigen Verbindung als ihr Hydrochlorid erhalten wurden; Fp. 288-294ºC (Zers.).

Claims (9)

1. Heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon, worin W Sauerstoff oder Schwefel darstellt, Y die Bedeutung NH oder O hat, B einen gesättigten azacyclischen Ring der Formel
worin n 2, 3 oder 4 ist und R³ Wasserstoff oder (nied.)Alkyl bedeutet, oder
oder das N-Oxid hievon, oder
worin m 1, 2 oder 3 ist, und R³ die oben angegebene Bedeutung hat, oder
worin p Null, 1 oder 2 ist, oder
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl sind, darstellt, und wobei der Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin B Tropan-3-yl oder Chinuclidin-3-yl ist.
3. N-(1-Azabicylo-[2.2.2]octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)harnstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
4. N-(3,5-Dichlorphenyl)-N'-(1,2-diethylpyrazolidin-4-yl)harnstoff,
N-(Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)-thioharnstoff,
(Endo)-N-(3,5-dichlorphenyl)-N'-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-harnstoff,
(s)-(-)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff,
(R)-(+ )-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff oder
(Endo)-O-[8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-N-(3,5- dichlorphenyl)-carbamat,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:
(a) Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (VII)
(worin W wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einem Amin oder Alkohol der Formel (VIII)
B-YH (VIII)
(worin B und Y wie in Anspruch 1 definiert sind) oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
(worin W wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einem Amin der allgemeinen Formel
B-NH&sub2; (X)
(worin B wie in Anspruch 1 definiert ist), wobei eine Verbindung der Formel (I), worin Y NH bedeutet, erhalten wird, oder
(c) Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel
B-NCW (XII)
(worin B und W wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Amin der Formel
wobei eine Verbindung der Formel (I), worin Y NH bedeutet, erhalten wird, oder
(d) Oxidieren einer Verbindung der Formel (I), worin B den Rest (III) darstellt, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin B das N-Oxid des Rests (III) bedeutet, erhalten wird, oder
(e) Überführen einer Base der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon, oder
(f) Trennen einer racemischen Verbindung der Formel (I) in ein optisches Isomer hievon.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, in Form eines Sprays oder als Tropfen zur nasalen Verabreichung.
8. Produkt, welches eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ein chemotherapeutisches Krebsmittel als kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Krebstherapie enthält.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
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