DE3850109T2

DE3850109T2 - 13-trans-retinsäureester.

Info

Publication number: DE3850109T2
Application number: DE3850109T
Authority: DE
Inventors: Harlie Parish; William Purcell
Original assignee: Molecular Design International Inc
Current assignee: Molecular Design International Inc
Priority date: 1987-06-29
Filing date: 1988-06-27
Publication date: 1994-10-06
Anticipated expiration: 2008-06-28
Also published as: EP0366713A1; JPH03500643A; EP0366713B1; ATE106867T1; AU607097B2; AU2080988A; DE3850109D1; WO1989000157A1; US4885311A

Description

Retinol (Vitamin A) und Retinsäure (Vitamin A-Säure), dessen Isomere und bestimmte Analoge davon sind bekannt, vorteilhafte Wirkungen bei Behandlung von Akne und keratinisierenden Hauterkrankungen auszuüben.
Akne befällt viele Patienten und ist eine häufige entzündliche Hauterkrankung, die üblicherweise auf das Gesicht lokalisiert bleibt. Glücklicherweise verschwindet die Krankheit im Normalfall, und im Zeitabschnitt von Monaten oder Jahren zwischen Auftreten und Verschwinden kann eine Therapie, obgleich sie nicht heilend ist, bei dem Hauptteil der Patienten die Krankheit unterdrücken.
Eine geringe Zahl von Akne-Patienten mit schwerem Krankheitsbild zeigt eine geringe oder keine Reaktion auf intensive therapeutische Bemühungen, einschließlich des Einsatzes von hohen Dosen an oralem Tetracyclin, Dapson, Prednison und, bei Frauen, Östrogen. In vielen Fällen erbringen diese Arzneimittel nur einen mäßigen Grad an Wirkung, während die Nebenwirkungen dieser Mittel ihre Nützlichkeit stark beschränken. Patienten mit nodulucystischer Akne leiden an großen, entzündlichen eitrigen Knötchen, die im Gesicht und häufig an Rücken und Brust auftreten. Zusätzlich zu ihrem Auftreten sind die Läsionen empfindlich und oftmals eitrig exudativ und blutend. Entstehende Narben sind häufig unvermeidlich.
Therapien bei Akne schließen die lokale und systemische Verabreichung von Vitaminverbindungen ein, die zusammengefaßt als Retinoide bekannt sind. Die topische Anwendung von alltrans-Retinsäure ist mit einigem Erfolg versucht worden, besonders gegen Mitesser oder Pusteln, doch kehrt dieser Zustand häufig wieder zurück, wenn die Behandlung abgesetzt wird. (all-trans-Retinsäure ist auch als Tretinoin bekannt. Die Begriffe werden in dieser Beschreibung austauschbar verwendet). Zusätzlich kann topisch aufgebrachte Retinsäure hochgradig reizhaft wirken und ihre Verwendung in Abhängigkeit von der angewandten Konzentration und der Häufigkeit der Applikation für den Patienten schmerzhaft sein.
Eine Anzahl von Nebenwirkungen kompliziert die Verabreichung von großen Dosen Vitamin A. Zu den vielen Symptomen von Hypervitaminose A gehören Gewichtsverlust, Schuppung der Haut, Haarverlust, Reizung der oralen und pharyngealen Mucosa und Nasenbluten, Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Lebertoxizität infolge Ablagerung von Vitamin A in der Leber, Papilledena, Pseudotumor cerebri, Demineralisierung und periosteale Verdickung der Knochen. Wegen dieser und anderer Nebenwirkungen der oralen Behandlung mit Vitamin A und all-trans-Retinsäure, die zu ähnlichen Nebenwirkungen führt, werden sie selten für dermatopathische Zustände empfohlen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 13-trans-Retinsäureester, die wirksam sind bei der Behandlung von Akne und anderen Hautkrankheiten, wenn sie entweder topisch oder oral verabreicht werden, und die, wenn überhaupt, nur geringe Nebenwirkungen zeigen.

Technischer Hintergrund

Das "Handbook of Nonprescription Drugs", 5. Aufl. 1977, A.P.A., S. 140, 319, 320 beschreibt die Verwendung von Vitamin A und Retinsäure bei der Behandlung von Akne (unspezifisch). Allerdings steht die Beschreibung dieser Publikation im Gegensatz zu der vorliegenden Erfindung, da dort festgestellt wird "Die systemische Anwendung von Vitamin A für die Behandlung von Akne . . . . ist durch klinischen Nachweis nicht verbürgt" auf Seite 140; und daß "Behandlungen, die abgebrochen worden sind oder sich nicht als wirksam erwiesen haben, mit oralem Vitamin A liefen" auf Seite 320.
J.V.Straumford berichtete über die systemische Anwendung von großen oralen Dosen Retinol, der Alkoholform von Vitamin A, über einen langen Zeitraum bei Behandlung von Akne. (Straumford, J.V. "Vitamin A: lts Ef fect on Acnell ("Vitamin A: Seine Wirkungen auf Akne") Northwest Med., 42 : 219-255, August 1943). Diese Ergebnisse sind allerdings in Zweifel gezogen worden, und die systemische Therapie von Akne unter Verwendung von Retinol ist von anderen Forschern abgelehnt worden. (Anderson, J.A.D. et al., "Vitamin A in Acne Vulgaris" (Vitamin A bei Akne vulgaris"), Brit. Med. J., 2 : 294-296, August 1963); Lynch, F.W. et al., "Acne Vulgaris Treated with Vitamin A" ("Akne vulgaris, behandelt mit Vitamin A"), Arch. Derm. 55 : 3-55, 357, März 1947; und Mitchell, G.H. et al., "Results of Treatment of Acne Vulgaris by Intramuscular Injections of Vitamin A" ("Ergebnisse der Behandlung von Akne vulgaris durch intramuskuläre Injektionen von Vitamin A"), Arch. Derm. 64 : 428-434, Oktober 1951). Über die topische Anwendung von Retinsäure für die Behandlung von Akne wurde von Kligman et al., (Arch. Derm. 99 : 469-476, 1969, US-PS 3 729 568) berichtet. Die Wirksamkeit dieser Behandlung, wie von Kligman offenbart, ist oftmals verbunden mit einer merklichen Reizwirkung der topisch aufgebrachten Retinsäure.
Ester und Amide von trans-Retinsäure, die zur Behandlung von Akne nützlich sind, werden in der US-A-4 126 697 (4-(alltrans-Retinoyloxyacetyl)-catechol), US-A-4 126 698 (2-(Hydroxyethyl-all-trans-retinoat) und US-A-4 304 787 (Benzyl-alltrans-retinoat) beansprucht. Alle 4 Patente für Ganger et al. offenbaren auch gemischte 2-Hydroxy-1-propyl- und 1-Hydroxy-2- propyl-all-trans-retinoate, N-(3,4-Methylendioxyphenylmethyl)all-trans-retinamid und 4-Nitrobenzyl-all-trans-retinoat. Die Wirksamkeit aller dieser Verbindungen wurde bei Versuchen gezeigt, bei denen der Anstieg der DNA-Synthese in den epidermalen Zellen gemessen wurde. Diese Fähigkeit ist mit der Wirksamkeit von Retinsäure bei der Behandlung von Akne gekoppelt worden. Siehe zum Beispiel Christophers und Braun-Falco "Stimulation of Epidermal DNA-Synthesis with Vitamin A-Acid" ("Stimulierung der epidermalen DNA-Synthese mit Vitamin A- Säure"), Arch. Lin. Exp. Derm. 232 : 427-433/1968) und Wolfe et al., "Changes in Epidermal Differentiation After Vitamin A- Acid" ("Veränderungen bei der epidermalen Differenzierung nach Vitamin A-Säure"), Arch. Klin. Exp. Derm. 237 : 744-795 (1970). In den Gander et al.-Patenten ist kein Anspruch erhoben worden und kein Test offenbart, der zeigt, daß die Ester oder Amide geringere oder größere Nebenwirkungen zeigen als die trans- Retinsäure.
Das Verfahren zur topischen Behandlung von Akne vulgaris unter Verwendung von Retinal, der Aldehydform von Vitamin A, ist in der US-A-3 932 665 offenbart. Die Aldehydform, anders als die Säureform von Vitamin A, übt ihre therapeutische Wirkung ohne das Hervorrufen von Reizung, Entzündung, Erytheme oder Abschälen der Haut aus. Dieses Patent offenbart auch die topische Verwendung von 13-cis-Retinal bei der Behandlung von Akne vulgaris.
Das Verfahren zur Behandlung von Akne mit C-20- und C-22- Vinylogen von Desmethylretinsäure ist in der US-A-3 882 22 44 offenbart. Diese Vinylogen, wie sie in dem Patent offenbart sind, werden topisch am Ort der Akne-Infektion als Lösung, Salbe oder Puder aufgebracht. Die Behandlung von Akne vulgaris mit Retinsäureanalogen, insbesondere 11-(2',6',6'-Trimethylcyclohex-1'-enyl-1')-5,9-dimethylundeca-2,4,6,8,10-pentensäure ist in der US-A-3 934 028 offenbart. Diese Verbindung kann entweder innerlich oder topisch verwendet werden. Bei oraler Einnahme liegt die tägliche Dosis dieser Verbindung im Bereich von 30 bis 300 mg bei Einnahme über zwei bis acht Wochen. Allerdings gibt es keine Zeichen dafür, daß die Verbindung zu einem Nachlassen der Krankheit führt, nachdem die Verabreichung der Verbindung abgesetzt wurde.
Zu anderen Arzneimitteln, die gegenwärtig bei der Behandlung von Akne verwendet werden, gehören Benzoylperoxid, Tretinoin (all-trans-Retinsäure, Retin-A-Ortho), Clindamycin, Tetracyclin, Erythromycin, Minocyclin und Östrogene (für Frauen).
Benzoylperoxid wird als sicher und wirksam für eine milde und mäßige Aknebehandlung angesehen. Tretinoin ist wirksam, hat jedoch die zuvor genannten nachteiligen Nebenwirkungen sowie eine beschleunigte Fotokarzigonese. Die Antibiotika sind angemessen wirksam, haben jedoch Nebenwirkungen wie Magen- Darm-Probleme einschließlich Berichte über pseudomembranöse Colitis. Östrogene sind manchmal bei der Behandlung von Akne wirksam, jedoch machen die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sie weniger wünschenswert.
Die Verwendung von 13-cis-Retinsäurederivaten zur Behandlung von Akne und anderen Hautkrankheiten ist in der US-A-4 67 7120 von Parish et al. beschrieben worden. Die Derivate werden beansprucht für die Anwendung entweder zur oralen oder topischen Behandlung der Krankheit. Bei diesen Derivaten wurde gefunden, daß sie die toxischen Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von 13-cis-Retinsäure bei der Behandlung von Akne verbunden sind, auf ein Minimum verringern.
Ein Prodrukt, das die Wirksamkeit von Retinsäure beibehält und im wesentlichen frei von nachteiligen Nebenwirkungen der Retinsäure ist, wäre eine vielfach erwartete Lösung eines weitverbreiteten Problems.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfindung betrifft Derivate von trans-Retinsäure, die nützlich sind bei der Behandlung von Akne, jedoch die mit der trans-Retinsäurebehandlung von Akne verbundenen toxischen Nebenwirkungen auf ein Minimum beschränkt.
Die Derivate haben die Formel
worin R die Bedeutung hat
worin x die Bedeutung -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OR', -OCOR', -COR', -CHO, -CN, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHR' oder -NR'&sub2; hat;
worin n eine Zahl von 1 bis 5 darstellt;
worin R' Wasserstoff oder ein beliebiger Alkylrest von C&sub1; bis C&sub6; ist;
worin R'' die Bedeutung- -COOR', -OR', -COR' oder -R' hat;
worin jeder Rest R* für R' oder das Kohlenwasserstoffgerüst von Fettsäuren steht; und weiterhin wenn zwei oder mehrere Gruppen R', R'' oder R* am gleichen Kohlenstoffatom gebunden sind, kann jedes R', R'' oder R* gleich oder verschieden sein von den anderen Gruppen R', R'' oder R*, die an diesem Kohlenstoffatom gebunden sind.
Neue Derivate sind in Anspruch 3 offenbart.
Diese Derivate können topisch oder oral angewandt werden, ohne daß sie eine Reizung hervorrufen oder mit nur geringerer Reizung als sie bei den Mitteln des Standes der Technik gefunden werden. Sie stellen eine wirksame und sichere Behandlungsmethode für Akne dar.
Während vermutet wird, daß diese Verbindungen zur Behandlung von Akne nützlich sind, wird auch vorgeschlagen, daß sie zur Behandlung oder Amelioration der gleichen zusätzlichen Arten von Hauterkrankungen nützlich sind wie Retinsäure selbst. Zu diesen Krankheiten gehören Ichthyose (z. B. Ichthyosis hystrix, epidermolytische Hyperkeratose und lamellare Ichthyose), Follikelerkrankungen (z. B. Pseudofollikulitis, senile Komedonen, Nävuskomedonen, Trichostatis spinulosa), benigne Epitheltumore (z. B. Flachwarzen, Trichoepitheliome und Molluscum contagiosum), perforierte Dermatosen (z. B. Elastosis perforans seripiginosa und die Kyrle'sche Krankheit) und Keratinisationskrankheiten (z. B. die Darier'sche Krankheit, Keratose, Hyperkeratosis plantaris, Pityriasis rubra pilaris, Lichen planus acanthosis nigricans und Schuppenflechte).

Arten zur Ausführung der Erfindung

Topischer Test

Ein topischer Test für die Verringerung von Pseudocomedon (Utriculus) bei der Rhino-Maus wurde durchgeführt. Jede Testverbindung und eine Trägerkontrollprobe wurde topisch am Rumpfrücken (dorsaler Trunkus) der Rhino-Maus aufgebracht. Die Utriculusdurchmesser wurden mit einem Okularmikrometer gemessen. Der Test ist alleiniges Eigentum der Ortho Pharmaceutical Corp. und geht auf die Arbeit von Kligman et al. (1979) und Van Scott (1972) zurück; Kligman et al. "The Effect on Rhino Mouse Skin of Agents which Influence Keratinization and Exfoliation" ("Die Wirkung von Mitteln, die die Keratinisierung und Exfoliation beeinflussen, an der Haut der Rhino-Maus" J. Invest. Derm. 73 : 354-358 (1979). Van Scott, "Experimental Animal Integumental Models for Screening Potential Dermatologic Drugs" (Experimentelle integumentale Tiermodelle für das Screening-Potential dermatologischer Arzneimittel", in Pharmacology of the Skin, Hrsg. Montagna et al., New York, Appleton- Century-Crofts, 1972, S. 523-533; Mann, "Hair Loss and Cyst Formation in Hairless and Rhino Mutant Micell ("Haarverlust und Zystenbildung bei haarlosen und Rhino-Mutantenmäusen", Anat.Rec. 170 : 485-500 (1971); Mezick et al., "Topical and Systemic Effects of Retinoids on Horn-Filled Utriculus Size in the Rhino Mouse, A Model to Quantify Antikeratinizing Effects of Retinoids" ("Topische und systemische Wirkungen von Retioniden auf die horngefüllte Utriculusgröße bei der Rhino-Maus - Ein Modell zur Quantifizierung antikeratinisierender Wirkungen von Retinoiden"), J. Invest. Derm. 83 : 110-113 (1984); Mezick et al., "Anti-Acne Activity of Retinoids in The Rhino Mouse" (Anti-Akne-Wirkung von Retinoiden bei der Rhino-Maus"), in Models in Dermatology, Hrsg. Maibach et al., Basel, Karger, 1985).
Der Rumpfrücken der Rhino-Maus war die Teststelle. Jede Testverbindung wurde in Alkohol:Propylenglycol (70 : 30, Vol : Vol) oder einem anderen geeigneten Träger gelöst und topisch (0,1 ml) auf den Rumpfrücken einmal täglich aufgebracht, fünf zusammenhängende Tage/Woche für zwei Wochen. Die Verabreichung kann auch oral (p.o.) in einem geeigneten Träger erfolgen. Nach der Behandlung wurden die Tiere durch cervicale Dislozierung getötet. Die behandelte Rumpfrückenhaut wurde entfernt und in 0,5% Essigsäure für bis zu 18 Stunden bei annähernd 4º c gebracht. Danach wurde die Epidermis mit den "Aknezysten" von der darunter liegenden Dermis abgetrennt. Die
Epidermisstücken wurden für die mikroskopischen Untersuchungen nach Routineverfahren dauerhaft vollständig in Rahmen aufgespannt. Es können auch Proben mit vollständiger Dicke genommen werden, angefärbt (H ) und durch Lichtmikroskopie untersucht werden.
Die Utriculus-Durchmesser wurden mit einem Okularmikrometer gemessen, die Wirkungen der Testverbindungen gegenüber der Trägerkontrollprobe und/oder der Referenzverbindung auf Zystenverringerung zu untersuchen. Die Lichtmikroskopie wurde eingesetzt, um die Wirkungen auf die Zelldifferenzierung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Topischer Rhino-Maus-Test Retinoid %-Konzentration %-Utriculusverringerung Verbindung 1 all-trans-Retinsäure
Als Kontrolle wurde all-trans-Retinsäure verwendet. Die Verbindung 1 und die Verbindung 2 haben die Formeln, die in den Beispielen unten genannt sind.
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung wirksam bei topischen Anwendungen waren. Die gebotenen Daten sind unkorrigierte Daten, bei denen die Differenzen des Molekulargewichts zwischen den Verbindungen der Verbindung und all-trans-Retinsaure nicht in Betracht gezogen sind. Ein weiterer Vorteil der Verbindungen ist deren Merkmal der Nichtreizung bei topischer Anwendung. Dieses sehr wünschenswerte Merkmal tritt nicht auf, wenn all-trans-Retinsäure verwendet wird.
Die Verbindungen der Erfindung können auf der Aknestelle topisch angewandt werden in einem beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie zum Beispiel einem flüssigen Träger wie Propylenglycol-Ethanol, Propylenglycol-Ethanol-Chloroform und ähnlichen. Eine bevorzugte flüssige Zusammensetzung ist eine Lösung mit einer geringen Menge von wenigstens einer der Verbindungen der Erfindung in einer Kombination (A) von etwa 25% bis etwa 75 Vol.-% an 95% Ethanol und (B) von etwa 75% bis etwa 25 Vol.-% eines flüssigen Glycols. Ein typischer Lösungsmittelträger dieses Typs enthält 70 Vol.-% an 95%igem Ethylalkohol und 30 Vol.-% Propylenglycol. Die bevorzugte Konzentration der aktiven Verbindung in diesen Zusammensetzungen beträgt wenigstens etwa 0,01 Gewichts-%, bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 0,5 Gewichts-%, und am bevorzugtesten etwa 0,05 bis etwa 0,2 Gewichts-%, jedoch kann eine beliebige therapeutisch wirksame Konzentration angewandt werden. Dieses Anwendungsverfahren ist ähnlich dem Verfahren, das in der US-A-4 677 120 von Parish et al. gelehrt wird. Diese Zusammensetzungen und das Verfahren zur Behandlung von Akne durch topische Anwendung von wenigstens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Aknestelle wird als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet. Obgleich die topische Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen das bevorzugte Verfahren des Aufbringens ist, sind orale Dosierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung potentiell wirksam.
Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Für jedes dieser Beispiele wurden die Schmelzpunkte in jedem Beispiel mit einem Thomas-Hoover-Kapillarpunktgerät bestimmt, die 1 H- NMR-Spektren wurden mit einem Varian EM-360-A-Spektrometer aufgenommen, und die Elementaranalyse erfolgte durch Atlantic Microlab, Inc., Atlanta, Georgia.

Beispiel 1

Synthese der Verbindung 1

1-(all-trans-Retinoyloxy)-2-propanon

In einen 100 ml Rundkolben wurden 1,0 g (0,0033 Mol) Tretinoin (Retinsäure von Sigma Chemical Co. St. Louis, MO), 25 ml wasserfreier Methanpl und 0,2 g (0,0035 Mol) KOH gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis Tretinoin gelöst war. Nachdem das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt worden war, wurden 25 ml Acetonitril hinzugegeben und die Lösung nochmals im Vakuum aufkonzentriert, bis sie halbfest war. Es wurden Chloraceton (2,0 g, 0,032 Mol), 0,1 g 18- Krone-6 (0,00038 Mol) und 100 ml Acetonitril hinzugegeben. Die Lösung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur mit einem Magnetrührer gerührt. Die Probe wurde auf etwa 5 ml aufkonzentriert und über eine neutrale Aluminiumoxid(Aldrich # 19997-4)-Säule (14 · 1,8 cm) chromatografiert. Das Aluminiumoxid wurde mit 20 ml Wasser pro 1,0 kg Aluminiumoxid desaktiviert.
Die Probe wurde stufenweise eluiert mit 100 ml 20% Dichlormethan in Hexan, 100 ml 50% Dichlormethan in Hexan und schließlich mit 250 ml Dichlormethan. Die Probe eluierte schnell, und der größte Teil der Verunreinigungen verblieb in der Säule. Fraktionen von 25 ml wurden gesammelt und mittels Dünnschichtchromatografie (TLC) über Silicagel (EM-Reagenz # 5775) bewertet unter Entwicklung mit Ethylacetat : Heptan (1 : 3). Das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und aufkonzentriert, um zu einem orangefarbenen Öl zu gelangen, das durch Kühlung verfestigt wurde, wobei man 0,55 g eines Feststoffes erhielt.
Das Verreiben der Probe mit 10 ml kaltem 95%igem Ethanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 93 bis 94º C.
Die TLC über Silicagel (EM-Reagenz # 5735) unter Entwicklung mit 1 : 3 Ethylacetat : Heptan, zeigte einen Spot, Rf = 0,41. Die TLC über Aluminiumoxid (EM-Reagenz 5581) unter Entwicklung mit 1 : 3 Ethylacetat : Heptan, zeigte einen Spot, Rf = 0,73.
Das NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) der Verbindung 1 war identisch mit dem Spektrum von Tretinoin mit Ausnahme von zwei zusätzlichen Peaks und dem Fehlen eines Carbonsäure-Peaks. Die beiden zusätzlichen Peaks waren bei 4,5 ppm (Singulett, 2 Protonen, -OCH&sub2;CO-) und 2,1 ppm (Singulett, 3 Protonen -COCH&sub3;).
Die Elementaranalyse für die Verbindung ergab einen theoretischen Wert für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;0&sub3; von 77,9% C, 9,05% H, wobei die gefundenen Werte 77,52% C und 9,17% H entsprachen.

Beispiel 2

Synthese der Verbindung 2

2-(all-trans-Retinoyloxy)-4'-methoxyacetophenon

Das in Beispiel 1 verwendete Verfahren wurde mit kleineren Änderungen wiederholt. Die Reaktion erfolgte in einem 250 ml Rundkolben mit 1,0 g Tretinoin und 20% molarem Überschuß von 2-Chlor-4'-methoxyacetophenon. (2-chlor-4'-methoxyacetophenon wurde durch Friedel-Crafts-Acylierung von Anisol mit Chloressigsäureanhydrid hergestellt). Nach Beendigung der Reaktion wurde das Produkt durch Säulenchromatografie unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 isoliert, mit Ausnahme dessen, daß eine größere Säule (11 cm · 4 cm Durchmesser) verwendet wurde. Das Produkt (1,9 g, Schmelzpunkt 118 bis 124 C) enthielt bei diesem Punkt allerdings nicht umgesetztes 2-chlor-4'-methoxyacetophenon. Ein homogenes Produkt erhielt man durch Umkristallisierung aus 100 ml 95%igem Ethanol, wobei 0,88 g eines gelben Feststoffes anfielen, Schmelzpunkt 125 bis 126º C.
Die TLC über Silicagel (EM-Reagenz # 5735) unter Entwicklung mit 1 : 3 Methylacetat : Heptan zeigte einen Spot, Rf = 0,45. Die TLC über Aluminiumoxid (EM-Reagenz # 5581), unter Entwicklung mit 1 : 3 Ethylacetat : Heptan zeigte einen Spot Rf = 0,69.
Das NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) der Verbindung 2 war identisch mit dem Spektrum von Tretinoin, mit Ausnahme von drei zusätzlichen Peaks und dem Fehlen eines carbonsäure-Peaks. Die drei zusätzlichen Peaks lagen bei 3,8 ppm (Singulett, 3 Protonen -OCH&sub3;), 5,2 ppm (Singulett, 2 Protonen, -OCH&sub2;CO-) und 6,60, 6,75, 7,55 und 7,70 ppm (Quadruplett, 4 Protonen, aromatischer Ring).
Die Elementaranalyse für die Verbindung ergab einen theoretischen Wert für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;O&sub4; von 77,64% C, 8,09% H; wobei die gefundenen Werte 77,58% C und 8,10% H entsprachen.

Industrielle Anwendbarkeit

Diese Erfindung ist auf Derivate von trans-Retinsäure gerichtet, die nützlich sind bei der Behandlung von Akne, die jedoch die toxischen Nebenwirkungen, die mit der trans-Retinsäurebehandlung von Akne verbunden sind, auf ein Minimum beschränken.

Claims

1. Verbindung für die Verwendung bei der Behandlung von Akne der allgeineinen Formel

worin R bedeutet:

worin X für -H, -F, -Cl, -Br, -T, -OH, -OR, -OR', OCOR', -COR', -CHO, -CN, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHR' oder -NR'&sub2; steht; n eine Zahl von 1 bis 5 ist;

R' H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

R'' für -COOR', -OR', -COR' oder -R' steht;

R* eine Gruppe R' oder ein Kohlenwasserstoffgerüst einer Fettsäure ist; und

wenn irgendeine definierte Gruppe mehr als einmal auftritt, diese jeweils gleich oder verschieden ist.

2. Verbindung für die Verwendung bei der Behandlung von Akne, wie in Anspruch 1 definiert, worin R für

steht.

3. Verbindung der Formel:

worin R bedeutet:

X für F, I, -OCOR', -COR', -CHO, NH&sub2;, -NHR' oder -NR'&sub2; steht;

n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;

R' für H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R'' für -COOR', -OR', -COR' oder R' steht;

R* die Bedeutung von R' besitzt oder ein Kohlenwasserstoffgerüst einer Fettsäure darstellt;

R** C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; und

4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R für -CH&sub2;COCH&sub3; steht.

5. Verbindung für die Verwendung bei der Behandlung von Akne, wie in den Ansprüchen 3 oder 4 definiert.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin die Zusammensetzung etwa 0,01% bis etwa 0,5% Gew./Gew. Verbindung enthält.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, worin die Zusammensetzung von etwa 0,05% bis etwa 0,2% Gew./Gew. Verbindung enthält.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, 7 oder 8, worin der Träger Propylenglykol-Ethanol oder Propylenglykol- Ethanol-Chloroform ist.

10. Verbindung gemäß den Ansprüchen 3 oder 4 für die Verwendung in der Therapie.

11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Akne.

12. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin das Arzneimittel eine Zusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 6 bis 9 definiert, aufweist.