DE3827253A1

DE3827253A1 - Esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them

Info

Publication number: DE3827253A1
Application number: DE3827253A
Authority: DE
Inventors: Laszlo Dr Revesz
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1987-08-20
Filing date: 1988-08-11
Publication date: 1989-03-02
Also published as: FR2619565A1; PT88296B; IL87489A0; DK465188A; ZA886180B; AU2110588A; KR950000509B1; GB8819438D0; NL8802059A; LU87314A1; GB2208862A; DK465188D0; SE8802926L; FI883838L; GR880100538A; KR890003679A; JPS6471874A; PT88296A; FI883838A7; PL274318A1

Abstract

Compounds of the formula A'-B'-C'-D' in which A' stands for a mono- or bicyclic group whose rings contain the highest number of double bonds, where, if the group is heterocyclic, it contains one or two heteroatoms selected from amongst nitrogen, oxygen and sulphur with the proviso that if the monocyclic group denotes a phenyl ring, the latter carries at least one substituent and that this is other than hydroxyl, B' stands for -CO- or -SO2- C' stands for -O-, -NH- or a bond, and D' stands for piperidyl bridged by alkylene, the alkylene bridge member being bonded to 2 ring carbon atoms and additionally containing an epoxy group on adjacent carbon atoms or a double bond between two adjacent carbon atoms, and their acid addition salts and quaternary ammonium salts, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them for use as 5-HT3 antagonists.

Description

Die Erfindung betrifft Säurederivate, besonders Ester und Amide von cyclischen Carbonsäuren und cyclischen Alkoholen und Aminen, wobei entsprechende Ketone, Sulfonsäureester, Sulfonamide und Sulfone umfaßt werden.The invention relates to acid derivatives, particularly esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines, where corresponding ketones, sulfonic acid esters, sulfonamides and sulfones will.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I′,
A′-B′-C′-D′ (I′)
worin
A′ für eine mono- oder bicyclische Gruppe, deren Ringe die höchste Anzahl an Doppelbindungen enthalten, steht, wobei, wenn die Gruppe heterocyclisch ist, sie ein oder zwei zwischen Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält
mit der Maßgabe daß, wenn die monocyclische Gruppe einen Phenylring bedeutet, letzterer mindestens einen Substituenten trägt und daß dieser von Hydroxy verschieden ist,
B′ für -CO- oder -SO₂-
C′ für -O-, -NH- oder eine Bindung, und
D′ für mit Alkylen überbrücktes Piperidyl steht, wobei das Alkylenbrückenglied an 2 Ringkohlenstoffatome gebunden ist und zusätzlich eine Epoxygruppe an benachbarten Kohlenstoffatomen oder eine Doppelbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen enthält,
sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.The present invention relates to compounds of the formula I ',
A′-B′-C′-D ′ (I ′)
wherein
A 'represents a mono- or bicyclic group, the rings of which contain the highest number of double bonds, wherein, if the group is heterocyclic, it contains one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur
with the proviso that when the monocyclic group is a phenyl ring, the latter bears at least one substituent and that this is different from hydroxy,
B ′ for -CO- or -SO₂-
C ′ for -O-, -NH- or a bond, and
D ′ stands for piperidyl bridged with alkylene, the alkylene bridge member being bonded to 2 ring carbon atoms and additionally containing an epoxy group on adjacent carbon atoms or a double bond between two adjacent carbon atoms,
as well as their acid addition salts and quaternary ammonium salts.

Diese Verbindungen werden nachfolgend als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet.These compounds are hereinafter referred to as compounds of the present invention designated.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Ester und Amide.Preferred compounds according to the invention are esters and amides.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe direkt an das monocyclische oder bicyclische Ringsystem und der Rest C′ direkt an den Piperidylring gebunden. Gewünschtenfalls können die Verbindungen substituiert sein. Falls zwei Substituenten vorhanden sind, bilden diese keinen Ring.In the compounds of the invention is the carbonyl or sulfonyl group directly to the monocyclic or bicyclic ring system and the rest of C 'is bonded directly to the piperidyl ring. If so desired the compounds can be substituted. If two substituents are present, they do not form a ring.

Der monocyclische Ring ist zweckmäßig ein 5- oder 6-gliedriger Ring. Als bicyclische Gruppe kommt ein kondensiertes Ringsystem in Betracht, welches 5- oder 6-gliedrige Ringe enthält.The monocyclic ring is expediently a 5- or 6-membered ring. A fused ring system can be used as the bicyclic group, which contains 5- or 6-membered rings.

Die Ringe weisen den größtmöglichen Unsättigungsgrad auf, indem sie die höchste Anzahl an Doppelbindungen enthalten. Beispielsweise können sie 1 oder 2 Doppelbindungen im Falle eines 5-gliedrigen Ringsystems und 1, 2 oder 3 Doppelbindungen im Falle eines 6-gliedrigen Ringsystems je nach Anwesenheit von Heteroatomen oder Gruppen enthalten.The rings have the greatest possible degree of unsaturation by contain the highest number of double bonds. For example, can they have 1 or 2 double bonds in the case of a 5-membered ring system and 1, 2 or 3 double bonds in the case of a 6-membered ring system contain depending on the presence of heteroatoms or groups.

In einer Gruppe von Verbindungen, steht A′ für in Stellung 2 durch Oxy, in Stellung 4 durch Amino und in Stellung 5 durch Halogen substituiertes Phenyl. Die in Stellung 2 stehende Oxygruppe kann beispielsweise eine Äthergruppe, z. B. eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe sein. Die Aminogruppe kann substituiert sein, beispielsweise durch Alkyl.In a group of compounds, A 'stands for in position 2 through Oxy, substituted in position 4 by amino and in position 5 by halogen Phenyl. The oxy group in position 2 can, for example an ether group, e.g. B. an optionally substituted Be an alkoxy group. The amino group can be substituted, for example by alkyl.

In einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen, steht A′ für einen heterocyclischen bicyclischen Rest, beispielsweise wie Indenyl, worin ein oder zwei Kohlenstoffatome im 5-gliedrigen Ring durch Heteroatome ersetzt sind. In a further group of compounds according to the invention, A 'is for a heterocyclic bicyclic radical, for example such as indenyl, wherein one or two carbon atoms in the 5-membered ring through Heteroatoms are replaced.

Vorzugsweise steht im Falle eines heterocyclischen Ringes der Rest B′ in Stellung 3 des Ringes.In the case of a heterocyclic ring, the radical B 'is preferably in position 3 of the ring.

Zweckmäßig ist nur ein Heteroatom, beispielsweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder zwei identische Heteroatome, beispielsweise Stickstoffatome, vorhanden.Only one heteroatom is expedient, for example a nitrogen, Oxygen or sulfur atom, or two identical hetero atoms, for example Nitrogen atoms, present.

Der Piperidylring enthält nur ein Alkylenbrückenglied. Das Sauerstoffatom und die 2 Kohlenstoffatome des Alkylenbrückengliedes bilden zusammen einen disubstituierten Oxiranrest. Zweckmäßig enthält das Alkylenbrückenglied 2 Kohlenstoffatome. In einem Fall sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 6,7-Epoxy-3-tropanylester oder -amide, beispielsweise Scopinester und -amide-. In einem anderen Fall sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 3-Trop-6-enester oder -amide.The piperidyl ring contains only one alkylene bridge member. The oxygen atom and the 2 carbon atoms of the alkylene bridge member together form a disubstituted oxirane residue. The alkylene bridge member expediently contains 2 carbon atoms. In one case, those are according to the invention Compounds 6,7-epoxy-3-tropanyl esters or amides, for example Scopin esters and amides. In another case they are Compounds according to the invention 3-trop-6-ene esters or amides.

In einer besonderen Ausführung sieht die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I vorIn a particular embodiment, the present invention provides compounds of the formula I.

A-B-C-D (I)A-B-C-D (I)

worin A eine Gruppe der Formelnwherein A is a group of the formulas

oderor

bedeutet, worin die freie Bindung in den Gruppen der Formeln II, IIa, IIb, IIc, IIe und IV sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann,
X-Y für -CH=CH-, -O-CH₂- oder -N=CH- steht,
Z -CH₂-, -NR₃-, -O- oder -S- bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C₁_-₄)- Alkyl, (C₁_-₄)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C₁_-₄)Alkylamino, di(C₁_-₄)- Alkylamino, Mercapto oder (C₁_-₄)Alkylthio und
R′₂ die gleiche Bedeutung wie R₂ hat oder für eine freie Bindung steht
R₃ für Wasserstoff, (C₁_-₄)Alkyl, Acyl, (C₃_-₅)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl stehen und
R₄ bis R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Nitro, (C₁_-₄)- Alkylamino, di(C₁_-₄)Alkylamino, Halogen, (C₁_-₄)Alkoxy, (C₁_-₄)- Alkyl, Oxo-(C₁_-₇)Alkoxy, (C₁_-₄)Alkanoylamino, Pyrrolyl, Sulfamoyl oder Carbamoyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß ein Symbol R₄ bis R₇ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat
Alk (C₁_-₄)Alkyl bedeutet
B -CO- oder -SO₂- bedeutet,
C für -O-, -NH- oder eine Bindung steht und
D eine Gruppe der Formeln VI oder VIImeans in which the free bond in the groups of the formulas II, IIa, IIb, IIc, IIe and IV can be located on each of the interconnected rings,
XY is -CH = CH-, -O-CH₂- or -N = CH-,
Z is -CH₂-, -NR₃-, -O- or -S-,
R₁ and R₂ independently represent hydrogen, halogen, (C₁ _- ₄) - alkyl, (C₁ _- ₄) alkoxy, hydroxy, amino, (C₁ _- ₄) alkylamino, di (C₁ _- ₄) - alkylamino, mercapto or (C₁ _- ₄) alkylthio and
R'₂ has the same meaning as R₂ or is a free bond
R₃ represents hydrogen, (C₁ _- ₄) alkyl, acyl, (C₃ _- ₅) alkenyl, aryl or aralkyl and
R₄ to R₇ independently of one another are hydrogen, amino, nitro, (C₁ _- ₄) - alkylamino, di (C₁ _- ₄) alkylamino, halogen, (C₁ _- ₄) alkoxy, (C₁ _- ₄) alkyl, oxo- (C₁ _- ₇ ) Alkoxy, (C₁ _- ₄) alkanoylamino, pyrrolyl, sulfamoyl or carbamoyl, with the proviso that a symbol R₄ to R₇ has a meaning other than hydrogen
Alk is (C₁ _- ₄) alkyl
B is -CO- or -SO₂-,
C stands for -O-, -NH- or a bond and
D is a group of the formulas VI or VII

worin R₈ jeweils für Wasserstoff, (C₁_-₇)Alkyl, (C₃_-₅)Alkenyl oder Aralkyl steht, bedeutet sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.wherein R₈ in each case represents hydrogen, (C₁ _- ₇) alkyl, (C₃ _- ₅) alkenyl or aralkyl, and their acid addition salts and quaternary ammonium salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Konfigurationen auftreten, wie beispielsweise aus den Resten der Formeln VI und VII entnommen werden kann.The compounds according to the invention can be in various configurations occur, for example from the remainder of the formulas VI and VII can be found.

Die Orientierung der Gruppen VI und VII kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des Piperidyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Sauerstoff-haltige Alkylenbrücke oder die ungesättigte Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befinden. Die Gruppen VI oder VII besitzen α-Konfiguration, falls sich der Substituent C unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Orientierung des Tropins usw. Der Substituent C ist β-orientiert, falls er sich oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht der exo-Orientierung und der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese endo/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt.The orientation of groups VI and VII can be illustrated by means of an equatorial plane which is laid through the carbon atoms of the piperidyl ring, the nitrogen atom being above and the oxygen-containing alkylene bridge or the unsaturated alkylene bridge below the plane. Groups VI or VII have the α configuration if the substituent C below the plane is on the same side as the alkylene bridge. This corresponds to the endo orientation of tropine etc. The substituent C is β -oriented if it is above the plane on the same side as the nitrogen atom. This corresponds to the exo orientation and the configuration of the pseudotropin, etc. This endo / exo nomenclature is used below.

In dem Rest der Formel VI kann eine weitere Referenzebene durch die zwei Kohlenstoffatome neben dem Tropanylstickstoffatom und die zwei am Epoxysauerstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome dargestellt werden. Das Epoxysauerstoffatom befindet sich auf der gleichen Seite der Ebene wie das Stickstoffatom.In the remainder of the formula VI, a further reference plane can be provided by the two carbon atoms next to the tropanyl nitrogen atom and the two am Carbon atoms bonded to epoxy oxygen atom are represented. The epoxy oxygen atom is on the same side of the plane like the nitrogen atom.

Aralkyl bedeutet zweckmäßig Aryl (C₁_-₄)Alkyl. Aryl (darunter auch der Arylrest im Arylalkyl) steht vorzugsweise für Phenyl oder durch (C₁_-₄)Alkyl, beispielsweise Methyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Hydroxy oder (C₁_-₄)Alkoxy, beispielsweise Methoxy, mono- oder polysubstituiertes Phenyl. Aralkyl bedeutet zweckmäßig Benzyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Jeder kohlenstoffhaltige Rest (außer wenn anders definiert), z. B. Acyl, enthält zweckmäßig bis zu 4 Kohlenstoffatome. Aralkyl is conveniently aryl (C₁ _- ₄) alkyl. Aryl (including the aryl radical in arylalkyl) preferably represents phenyl or (C₁ _- ₄) alkyl, for example methyl, halogen, for example fluorine, hydroxy or (C₁ _- ₄) alkoxy, for example methoxy, mono- or polysubstituted phenyl. Aralkyl suitably means benzyl. Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Any carbonaceous residue (unless otherwise defined) e.g. B. acyl, suitably contains up to 4 carbon atoms.

Im Oxo(C₁_-₇)Alkoxyrest kann sich die Oxogruppe auf dem Kohlenstoffatom neben dem am Phenyl gebundenen Sauerstoffatom befinden. Die Oxogruppe kann somit eine Carbonylgruppe bilden.In the oxo (C₁ _- ₇) alkoxy radical, the oxo group can be on the carbon atom next to the oxygen atom bonded to the phenyl. The oxo group can thus form a carbonyl group.

Die freie Bindung im Rest A kann irgendwelches Wasserstoffatom im Ring, u. a. auch im Rest X-Y oder Z ersetzen. Vorzugsweise befindet sich die freie Bindung in Stellung 3 und ersetzt R′₂ in den Formeln IIb und IIc.The free bond in radical A can be any hydrogen atom in the Ring, among others. also replace X-Y or Z in the remainder. Preferably located the free bond in position 3 and replaces R'₂ in the formulas IIb and IIc.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I als auch deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel VIII,The invention also relates to a method for producing the Compounds I according to the invention and their acid addition salts or quaternary ammonium compounds by adding an appropriate Compound of formula VIII,

A′-B′-OH (VIII)A′-B′-OH (VIII)

worin A′ und B′ obige Bedeutung besitzen, oder eines reaktiven Derivates hiervon, oder eines Vorläufers der Säure oder des Derivates mit einer geeigneten Verbindung der Formel IX,wherein A 'and B' have the above meaning, or a reactive derivative thereof, or a precursor of the acid or of the derivative with a suitable compound of the formula IX,

HC′-D′ (IX)HC′-D ′ (IX)

worin C′ und D′ obige Bedeutung besitzen, oder eines Vorläufers dieser Verbindung umsetzt und die erhaltenen Verbindungen als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gewinnt.wherein C 'and D' have the above meaning, or a precursor thereof Reacts compound and the compounds obtained as bases or in Form of their acid addition salts or quaternary ammonium salts wins.

Die erfindungsgemäße Umsetzung zur Herstellung von Amiden und Estern kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist.The inventive implementation for the preparation of amides and esters can be done in a manner necessary for making such connections is common.

Vorzugsweise werden reaktive Derivate, zum Beispiel auf Basis von Chloriden, Bromiden oder mit weiteren nucleophilen austretenden Gruppen, eingesetzt. Für die Herstellung einer Verbindung, worin C′ eine einfache Bindung bedeutet, wird vorzugsweise eine Grignardverbindung oder ein Organolithiumderivat als reaktives Derivat verwendet.Preference is given to reactive derivatives, for example based on Chlorides, bromides or with other nucleophilic emerging Groups, used. For the preparation of a compound in which C ′ means a single bond, is preferably a Grignard compound or an organolithium derivative is used as the reactive derivative.

Beispielsweise kann die Carboxyl- oder Sulfongruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat, insbesondere für die Herstellung von Amiden, aktiviert werden. Geeignete reaktive Säurederivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hydroxy-succinimide können durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit N,N′-Carbonyl-diimidazol oder N-Hydroxy-succinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Oxalylchlorid erhält.For example, the carboxyl or sulfone group can be converted into a reactive acid derivative, especially for the production of Amides, are activated. Suitable reactive acid derivatives such as Carboxylic acid imidazolides or N-hydroxysuccinimides can by reaction the corresponding acids with N, N'-carbonyl-diimidazole or N-hydroxy succinimide can be obtained. Acid chlorides can also be used can be used, for example by implementing the corresponding acids obtained with oxalyl chloride.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können Vorläufer der Ausgangsverbindungen, falls erwünscht, ebenfalls verwendet werden. Solche Vorläufer müssen geeignet sein, auf an sich bekannte Weise in das Ausgangsmaterial umgewandelt zu werden. Die Umsetzung kann ebenfalls unter Verwendung der Vorläufer und anderer Ausgangsverbindungen oder der Vorläufer erfolgen. Die dabei erhaltenen Verbindungen werden in die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannte Weise umgewandelt, beispielsweise unter Verwendung derselben Reaktionsbedingungen, unter denen die Vorläufer in die Ausgangsverbindungen umgewandelt werden können. Geeignete Vorläufer können beispielsweise Ausgangsverbindungen in geschützter Form sein, z. B. Verbindungen, worin die Aminogruppen temporär geschützt sind.In the process according to the invention, precursors of the starting compounds, if desired, can also be used. Such precursors must be capable of being incorporated into the starting material in a manner known per se to be converted. The implementation can also using the precursors and other starting compounds or the forerunners take place. The compounds obtained are in the compounds according to the invention are converted in a manner known per se, for example using the same reaction conditions, among which the precursors are converted into the starting compounds can be. Suitable precursors can, for example, be starting compounds be in protected form, e.g. B. Compounds in which the Amino groups are temporarily protected.

Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr -10°C bis ungefähr +10°C. Im Falle von Verbindungen, worin C′ oder C für NH steht, kann die Reaktionstemperatur bis zu 100°C betragen und die Reaktion in siedendem Methanol, Aethanol oder Dioxan erfolgen. Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. Suitable reaction temperatures are from about -10 ° C to about + 10 ° C. In the case of compounds in which C 'or C is NH is, the reaction temperature can be up to 100 ° C and the Reaction take place in boiling methanol, ethanol or dioxane. Other suitable inert organic solvents are, for example Tetrahydrofuran or dimethoxyethane.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in andere Verbindungen gemäß der Erfindung, beispielsweise auf an sich bekannte Weise, umgewandelt werden.The compounds according to the invention can be converted into other compounds converted according to the invention, for example in a manner known per se will.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.The compounds according to the invention can be known per se Way to be isolated and purified.

Die reinen endo- und exo-isomeren Reaktionsprodukte können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der Chromatographie oder durch Kristallisation getrennt werden.The pure endo- and exo-isomeric reaction products can be per se known way by means of chromatography or by crystallization be separated.

Die freien Basen der erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihre Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten organischen oder inorganischen Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Die Salzbildung kann auch für die Reinigung der Verbindungen eingesetzt werden. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid. Es ist selbstverständlich, daß die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumsalze von Verbindungen der Formel I′ pharmakologisch unbedenklich sind.The free bases of the compounds according to the invention can be used in their Salts are transferred. For example, acid addition salts be prepared in a manner known per se by reacting with a suitable organic or inorganic acid and vice versa. Acids suitable for salt formation are hydrochloric acid, Malonic acid, hydrobromic acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, Methanesulfonic acid, oxalic acid and tartaric acid. The salt formation can also can be used for cleaning the connections. Quaternaries Ammonium salts of the compounds according to the invention can per se known manner, for example by reaction with Methyl iodide. It goes without saying that the acid addition salts and the quaternary ammonium salts of compounds of the formula I 'pharmacologically are harmless.

Insofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht spezifisch beschrieben ist, sind diese bekannt oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen. In this respect, the preparation of the starting compounds is not specific is described, these are known or can be analogous to known Connections can be made, for example using known Process for the preparation of analogous compounds.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert.In the examples below, all temperatures are in degrees Celsius and are uncorrected.

Example 1 Indole-3-carboxylic acid scopine ester (Compounds of the formula I in which A = II, bond in 3-position, R1 = R₂ = H, Z = NH, B = CO, C = -O-, D = VI in Endo-Konf., R₈ = CH₃)

0,4 g Indol-3-carbonsäure (2.48 mMol) werden in 20 ml Essigester gelöst, bei Raumtemperatur mit 0,21 ml Oxalylchlorid (2.44 mMol) versetzt und während 30 Minuten bei 45°C gerührt. Danach wird 0,76 g Scopin (4.9 mMol) in 20 ml Essigester gelöst und langsam zugetropft. Nach 2,3 Std. bei 55°C wird das Reaktionsgemisch mit Eis/1N Natronlauge basisch gestellt und mit Essigester dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und ergeben nach Flash-Chromatographie (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5) das Hydrochlorid der Titelverbindung, das nach Umkristallisation aus Aethanol bei 249-251°C schmilzt.0.4 g of indole-3-carboxylic acid (2.48 mmol) are dissolved in 20 ml of ethyl acetate, 0.21 ml of oxalyl chloride (2.44 mmol) were added at room temperature and stirred at 45 ° C for 30 minutes. After that, 0.76 g Scopin (4.9 mmol) dissolved in 20 ml of ethyl acetate and slowly added dropwise. After 2.3 hours at 55 ° C., the reaction mixture is quenched with ice / 1N sodium hydroxide solution basified and extracted three times with ethyl acetate. The United organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated and give after flash chromatography (methylene chloride / methanol 95: 5) the hydrochloride of the title compound, which after recrystallization from ethanol melts at 249-251 ° C.

Example 2 Indole-3-carboxylic acid 3 -trop α-6-ene-ester (Compound of formula I in which A = III, bond in 3-position, R₁ = R₂ = H, Z = NH, B = CO, C = -O-, D = VII in Endo-Konf., R₈ = CH₃)

0,5 g Trop-6-en-3α-ol (3.6 mMol) werden in 8 ml Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt und mit 2,3 ml Butyllithium (1.6 molare Lösung in Hexan) versetzt. Nach 10 Minuten wird das Imidazolid der Indol-3-carbonsäure (hergestellt aus 0.87 g Indol-3-carbonsäure und 1,0 g N,N′- Carbonyldiimidazol) bei 0°C als Suspension in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach während 15 Stunden auf 45°C erwärmt, mit Eiswasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die gereinigten Ätherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und ergeben nach Flash- Chromatographie (Methylenchlorid/Methanol/NH3 conc. 95 : 5 : 0.25) die Titelverbindung, deren Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Aethanol bei 275°C schmilzt.0.5 g of trop-6-en-3 α -ol (3.6 mmol) are placed in 8 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C., and 2.3 ml of butyllithium (1.6 molar solution in hexane) are added. After 10 minutes, the imidazolide of indole-3-carboxylic acid (prepared from 0.87 g of indole-3-carboxylic acid and 1.0 g of N, N'-carbonyldiimidazole) is added at 0 ° C. as a suspension in 40 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then heated to 45 ° C. for 15 hours, mixed with ice water and extracted three times with ether. The purified ether phases are dried over sodium sulfate and, after flash chromatography (methylene chloride / methanol / NH3 conc. 95: 5: 0.25), give the title compound, the hydrochloride of which melts at 275 ° C. after recrystallization from ethanol.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika, beispielsweise für die Therapie, verwendbar.The compounds according to the invention show pharmacological activity and are therefore used as pharmaceuticals, for example for therapy, usable.

Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antagonistische Wirkung am 5-HT₃ (Serotonin) Receptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann.In particular, the compounds according to the invention show an antagonistic one Effect on the 5-HT₃ (serotonin) receptor, which with the help of Standard tests can be determined.

Test 1

Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Bagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) und in den kleinen nichtmyelinhaltigen Fasern (C-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Seiten 85 bis 96, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte 5-HT₃-Antagonisten wie Methitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht 5-HT₃-Receptoren blockieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328. Es erscheint daher, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluß von 5-HT₃-Receptoren, die auf diesen Fasern anwesend sind, reduziert. For example, in a test carried out by Riccioppo Neto in the European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, observed, that the compounds according to the invention have the influence of Serotonin at the level of the action potential of C-fibers on the isolated Inhibit the rabbit's bagus nerve under conditions that allow it allow between the action potentials in the myelinated Nerve fibers (A-fibers) and in the small non-myelinated fibers (C-fibers) arise as described by B. Oakley and R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Pages 85 to 96, is to be distinguished. Serotonin itself acts selectively on the C-fibers and reduces the amplitude of the action potential dose-dependent in these fibers. The effects of serotonin is by known 5-HT₃ antagonists such as methitepine, methysergide, BOL-148, etc., believed to be D-receptors for serotonin, but not 5-HT₃ receptors block, not inhibited (see Gaddam and Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328. It therefore appears that serotonin is the level of the action potential of C fibers under the influence of 5-HT₃ receptors on these fibers are present, reduced.

Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (-10⁷-5 × 10^-⁶M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10^-¹⁸ M bis ca. 10^-⁸ mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10^-⁷ Mol bis ungefähr 10^-⁴ Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäß der Erfindung, die sich in Konzentrationen, befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend waren, angewendet.This effect can be determined by creating a dose / effect curve for serotonin (-10⁷-5 × 10 ^- ⁶M). After the action potential of the nerve has stabilized, the serotonin is washed out and as soon as the C-fiber action potential has reached the original amplitude, the compound to be investigated is in a concentration of approx. 10 ^- ¹⁸ M to approx. 10 ^- ⁸ with the nerve incubated for 30-60 minutes. Various concentrations of serotonin (usually 10 ^- moles to about 10 ^- ⁴ moles) are then applied together with the compound to be tested according to the invention, which is in concentrations which were present during the preincubation period.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pD′₂- oder pA₂-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.The compounds according to the invention either block completely the action of serotonin (non-competitive antagonist) or them cause a parallel shift in the serotonin action curve right (i.e. higher levels of serotonin are required) (competitive antagonist). The pD'₂- or pA₂ value can be based on known manner.

Test 2

Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des 5-HT₃-Receptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäß der Methode von J. R. Fozard und A. T. Mobarok Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10^-¹³ bis 10^-⁶ M gemessen wird. Die pD′₂- und pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.Another way to determine the 5-HT₃ receptor antagonism is a test in which the inhibition of the action of serotonin on the isolated rabbit heart according to the method of JR Fozard and AT Mobarok Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109- 112, in concentrations of 10 ^- ¹³ to 10 ^- ⁶ M is measured. The pD'₂ and pA₂ values can be calculated therefrom in a manner known per se.

Test 3

Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des 5-HT₃-Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10^-¹⁰ bis 10^-⁸ M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Innenhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C. A. Keele und D. Armstrong in ′′Substances producing Pain and Itch′′, Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57, beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D Receptor Antagonisten wie Lysergsäurediaethylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, daß diese durch 5-HT₃-Receptoren ausgelöst wird.Another study to determine the 5-HT₃ antagonism of the compounds can be carried out in humans in concentrations of 10 ^- ¹⁰ to 10 ^- ⁸ M. Here, a blister is created on the forearm of test subjects by applying cantharidin. As soon as serotonin comes into contact with the inner skin of the bladder, a pain is generated that can be assessed. The intensity of the pain is proportional to the amount of serotonin administered. This method is described in detail by CA Keele and D. Armstrong in '' Substances producing Pain and Itch '', Edward Arnold, London, 1964, pages 30-57. This pain-producing effect of serotonin cannot be inhibited by serotonin D receptor antagonists such as lysergic acid diethylamide or its bromine derivatives and it is therefore assumed that this is triggered by 5-HT₃ receptors.

Gemäß dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung des Beispiels 1, inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blaseninnenhaut während 30 Minuten bei Konzentration von 10^-¹⁰ bis 10^-⁸ M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.According to the test described, the area under the curve and not the peak amplitude of the effects is measured here. The area under the curve is recorded by means of a linear integrator which is coupled to a pain indicator and which is confirmed by the test subject. As the concentration of serotonin increases, a cumulative dose / effect curve for serotonin is obtained. As soon as there is no longer any effect after further addition of serotonin, the serotonin is washed out and the bladder is incubated with physiological buffer solution for at least 40 minutes before the compound of Example 1 is administered. The test compound is preincubated with the bladder lining for 30 minutes at a concentration of 10 ^- ¹⁰ to 10 ^- ⁸ M before different concentrations of serotonin are administered. The pA₂ values can be obtained therefrom in a manner known per se.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung als 5-HT₃- Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie, sowie bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes, sowie als Antipsychotika, beispielsweise gegen Schizophrenie, verwendet werden. The compounds of the invention can be used as 5-HT₃- Antagonists, especially in the treatment or prophylaxis of Pain, especially migraines, cluster headache, a trigeminal Neuralgia, as well as in the treatment of cardiovascular disorders, for example to prevent sudden death, as well as antipsychotics, for example against schizophrenia.

Zur Erzielung der vorgenannten therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,4 bis 400 mg, beispielsweise 0,4 bis 30 mg der erfindungsgemäßen Verbindung angezeigt, die zweckmäßigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,1 bis 200 mg, beispielsweise 0,1 bis 15 mg, oder in Retardform verabreicht werden.To achieve the aforementioned therapeutic effect, daily Doses from 0.4 to 400 mg, for example 0.4 to 30 mg of the invention Connection indicated, expediently 2 to 4 times a day in doses of 0.1 to 200 mg, for example 0.1 to 15 mg, or be administered in sustained release form.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Zuständen, welche durch 5-HT₃ Antagonisten behandelt werden können, beispielsweise durch Antikrebsmittel induziertes Emesis, Angstzustände, durch Streß verursachte psychiatrische Störungen, Lungenembolie, Rhinitis oder durch Serotonin induzierte nasalen Störungen, zur Erhöhung der Wachsamkeit, zur Behandlung von Entzugssymptomen und zur Vorbeugung und Verminderung einer Abhängigkeit, die bei Gebrauch oder Mißbrauch von Suchtmitteln wie Psychostimulantien, Opiate, Alkohol oder Nicotine entsteht, indiziert.The compounds according to the invention are for the treatment of conditions which can be treated by 5-HT₃ antagonists, for example anti-cancer drug induced vomiting, anxiety Stress caused psychiatric disorders, pulmonary embolism, rhinitis or nasal disturbances induced by serotonin, to increase the Alertness, used to treat withdrawal symptoms and as a prevention and lessening dependency upon use or abuse of addictive substances such as psychostimulants, opiates, alcohol or nicotine arises, indexed.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einigen der angegebenen Indikationen wird nachfolgend beschrieben. Bevorzugte Indikationen sind Emesis und gastrointestinale Störungen, besonders verzögerte Magenentleerungsstörungen.The effect of the compounds according to the invention in some of the specified Indications are described below. Preferred indications are vomiting and gastrointestinal disorders, especially delayed ones Gastric emptying disorders.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überdies eine anti-arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer 5-HT₃-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann.The compounds according to the invention also show an anti-arrhythmic one Effect, like their 5-HT₃ antagonistic effect in standard tests can be taken.

Test 4

Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/- Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 Sek. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die Verbindung gemäß der Erfindung verabreicht in Dosen von 0.1 bis 10 mg/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.For example, the compounds inhibit an arrhythmia using caused by norepinephrine in anesthetized rats. In this test will test norepinephrine infusions of 3 to 10 micrograms / - Kilos of animal body weight given until an arrhythmic phase with help is detected by ECG measurements that take longer than 10 seconds. After checking 3 consecutive doses of norepinephrine the compound according to the invention is administered in doses from 0.1 to 10 mg / kg animal body weight followed by more Norepinephrine administration. Here it turns out that the arrhythmic Phase reduced or suppressed depending on the test compound will.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,8 bis ca. 500 mg, beispielsweise 0,8 bis 100 mg, betragen, die zweckmäßigerweise unterteilt, 2 bis 4 mal täglich, oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg, beispielsweise 0,2 bis 50 mg, oder in Retardform verabreicht werden.The compounds according to the invention are therefore indicated for Use as antiarrhythmics. The daily dose to be administered should be from about 0.8 to about 500 mg, for example 0.8 to 100 mg, that are expediently divided, 2 to 4 times a day, or in unit doses containing from 0.2 to about 250 mg, for example 0.2 to 50 mg, or in sustained release form.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind besonders zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) und ferner zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxe, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung, geeignet.The compounds according to the present invention are particularly useful for Treatment of gastrointestinal disorders such as gastric secretion disorders, Gastritis, ulcer disease, biliary tract dyskinesia, spasticity Colon, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, ulcerative colitis, carcinoid syndrome as well as diarrhea of various origins (e.g. bacterial related diarrhea, cholagenic diarrhea, psychogenic diarrhea) and also to improve gastric emptying, to treat gastroduodenal and gastroesophageal refluxes, of esophageal motility disorders, Achalasia, hiatal hernias, cardiac insufficiency, hypotension of the Stomach, pyloric hyperplasia, paralytic ileus, Hirschsprung's disease, suitable.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, bei der Behandlung von Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) zeigt sich bei pharmakologischen Untersuchungen, worin der hemmende Einfluß von 5-HT₃-Antagonisten auf die durch Serotonin hervorgerufene gastrointestinale Motilität und Sekretion deutlich wird. The effect of the compounds of the invention in the treatment of gastrointestinal disorders, in the treatment of gastric secretion disorders, Gastritis, ulcer disease, biliary tract dyskinesia, spasticity Colon, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, ulcerative colitis, carcinoid syndrome as well as diarrhea of various origins (e.g. bacterial related diarrhea, cholagenic diarrhea, psychogenic diarrhea) pharmacological investigations, in which the inhibiting influence of 5-HT₃ antagonists on the gastrointestinal caused by serotonin Motility and secretion becomes evident.

Test 5

Die Hemmung der Diarrhöesekretion, welche durch eine durch Choleratoxin induzierte Erhöhung der peristaltischen Motilität verursacht wird, wird wie folgt gemessen:Inhibition of diarrheal secretion caused by cholera toxin induced increase in peristaltic motility is measured as follows:

NMRI-Mäuse männlichen Geschlechts mit einem Gewicht von 20 bis 30 g läßt man während 24 Stunden fasten, wobei ihnen jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung steht. 1 Stunde vor Gabe des Choleratoxins werden die Tiere jeweils mit 300 µg/kg einer erfindungsgemäßen Verbindung durch i. p. Verabreichung vorbehandelt. Es werden jedem Tier 200 µg Choleratoxin mit Hilfe einer Schlundsonde per os. verabreicht. Danach wird jeweils mit 2 ml Tyrode-Lösung nachgespült. 3 Stunden nach ihrer ersten Verabreichung wird die Verbindung erneut verabreicht. 4 Stunden nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet und ihr Darminhalt wird gewogen.Male NMRI mice weighing 20 to 30 g you can fast for 24 hours, but they have water ad libitum is available. 1 hour before the cholera toxin is administered the animals each with 300 μg / kg of a compound according to the invention by i. p. Administration pretreated. Each animal is given 200 µg Cholera toxin per os with the help of a pharynx. administered. Thereafter each is rinsed with 2 ml Tyrode solution. 3 hours after upon its first administration, the compound is administered again. 4 hours after the start of the experiment, the animals and their intestinal contents are sacrificed is weighed.

Der Darminhalt wird üblicherweise unter Einfluß von Choleratoxin vermehrt. Dieser Vorgang wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung verhindert.The intestinal contents are usually increased under the influence of cholera toxin. This process is carried out by administering the invention Connection prevented.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, hemmen in Dosen von 0,03 bis 1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i. p.-Verabreichung und in Dosen von 0,1 bis 3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die durch Serotonin hervorgerufene gastrointestinale Motilität und Sekretion.The compounds according to the invention inhibit in doses from 0.03 to 1.0 mg / kg animal body weight at i.v. administration and in doses of 0.1 to 3.0 mg / kg animal body weight when administered orally by the Serotonin-evoked gastrointestinal motility and secretion.

In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) induzierten Darmmotilitässteigerung gemessen.In another experimental set-up, the inhibition of the by 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) induced increase in intestinal motility measured.

Test 6

Männlichen NMRI-Mäusen (Gewicht 18-32 g) wird 20 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen. Das Trinkwasser ist nicht limitiert. Male NMRI mice (weight 18-32 g) are injected 20 hours before the start of the experiment the feed withdrawn. The drinking water is not limited.

Durch ein Gitter werden die Tiere vom Streu und vom Kot getrennt. Bei Versuchsbeginn werden die Tiere in Einzelkäfige verbracht, wobei dann auch das Trinkwasser entzogen wird.The animals are separated from the litter and droppings by a grid. at At the beginning of the experiment, the animals are placed in individual cages, and then the drinking water is also withdrawn.

Alle Tiere werden bei Versuchsbeginn mit einer erfindungsgemäßen Verbindung, bzw. mit Kochsalzlösung (Kontrolle) vorbehandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, das Injektionsvolumen beträgt 0.1 ml/- 10 g. Dreissig Minuten nach der Vorbehandlung wird 5-HTP bzw. Kochsalzlösung (Kontrolle) intraperitoneal verabreicht (40 mg/kg i. p.). Umittelbar danach wird ein Aktivkohlebrei peroral appliziert (10%ige Suspension in Wasser; 0.1 ml/10 g). 30 oder 45 Minuten nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet. Dick- und Dünndarm vom Magen bis zum Rectum werden entnommen. Für jedes Tier wird die Transitstrecke bestimmt, d. h. diejenige Strecke, die von der Front des Aktivkohlebreis im Intestinum zurückgelegt wurde. Diese Strecke wird in % angegeben, bezogen auf die Gesamtlänge Magen-Rectum, und als % Transit bezeichnet. Jede unterschiedliche Behandlungsmethode wird an mindestens 3 Tieren wiederholt. Die individuellen Transitwerte werden ermittelt.At the start of the experiment, all animals are treated with a compound according to the invention, or pretreated with saline solution (control). The application takes place intraperitoneally, the injection volume is 0.1 ml / - 10 g. Thirty minutes after pretreatment, 5-HTP or saline solution is used (Control) administered intraperitoneally (40 mg / kg i.p.). Immediately afterwards, an activated charcoal paste is applied orally (10% Suspension in water; 0.1 ml / 10 g). 30 or 45 minutes after the start of the experiment the animals are killed. Large and small intestines from the stomach to the Rectum are removed. For each animal there is the transit route determined, d. H. the one stretch leading from the front of the activated carbon rice was covered in the intestine. This distance is given in%, based on the total length of the gastric rectum, and as% transit designated. Each different method of treatment will be at least at 3 animals repeated. The individual transit values will be determined.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung hemmen in Dosen von 0,05-1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i. p. Verabreichung und in Dose von 0,1-3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die durch Serotonin, entstanden aus 5-Hydroxytryptophan, hervorgerufene gastrointestinale Motilitätssteigerung.The compounds according to the invention inhibit in doses of 0.05-1.0 mg / kg animal body weight at i. p. Administration and in dose of 0.1-3.0 mg / kg Oral animal body weight due to serotonin, originated from 5-hydroxytryptophan, evoked gastrointestinal Increased motility.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung stimulieren eine verzögerte Magenentleerung und sind deshalb ebenfalls geeignet zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus und Morbus Hirschsprung. The compounds of the present invention stimulate a delayed Gastric emptying and are therefore also suitable for the treatment of gastroduodenal and gastroesophageal reflux, esophageal motility disorders, Achalasia, hiatal hernias, cardiac insufficiency, hypotension of the stomach, pyloric hyperplasia, paralytic ileus and Hirschsprung's disease.

Test 7

14 oder 18 Stunden vor der Messung der gastrischen Entleerung wird den Tieren (Meerschweinchen oder Ratten) das Futter entzogen. Der Versuch wird bei geringer Beleuchtung und wenig Geräuschen und Störungen und nur von denjenigen Experimentatoren durchgeführt, die täglich mit dem Meerschweinchen Kontakt haben und die auch das Anfangstraining durchgeführt haben, um die Meerschweinchen an den Umgang zu gewöhnen. Dementsprechend werden bei diesem Versuch die Tiere nur dem geringsten Streß unterworfen.14 or 18 hours prior to the gastric evacuation measurement, the Animals (guinea pigs or rats) were deprived of their food. The attempt becomes with low lighting and little noise and interference and only carried out by those experimenters who daily use the Guinea pigs and who did the initial training have to get the guinea pigs used to handling them. Accordingly in this experiment the animals are only the slightest Subject to stress.

Die Messung der gastrischen Entleerung wird durch Lokalisation von Bleiglas-Sphäroiden oder Polystyrol-bedeckten Bariumsulfat-Sphäroiden (ung. 25-30 mit 1 mm Durchmesser) mit Hilfe von Röntgenstrahlen durchgeführt. Die Sphäroide werden von den Tieren geschluckt, nachdem diese in den hinteren Teil des Mauls in 0,2 ml 1% Carboxymethylcellulose mit 0,05 ml Glyzerin eingeführt wurden, um ein rasches und freiwilliges Schlucken zu bewirken.The measurement of gastric emptying is done by localization of Lead glass spheroids or polystyrene-covered barium sulfate spheroids (about 25-30 with 1 mm diameter) with the help of X-rays carried out. The spheroids are swallowed by the animals after this in the back of the mouth in 0.2 ml of 1% carboxymethyl cellulose with 0.05 ml of glycerin were introduced to a rapid and voluntary To effect swallowing.

Die gastrische Leerung wird als diejenige Zahl der Sphäroide, die den Magen verlassen, bestimmt. 5-10 Tiere werden bei jeder Dosiseinheit des Aktivstoffes verwendet.The gastric evacuation is defined as the number of spheroids which the Leave my stomach, for sure. 5-10 animals are used at each dose unit of the active ingredient used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessern die gastrische Leerung bei i. p. Verabreichung in einer Dosis von 0.001 bis 0.1 mg/kg Tierkörpergewicht. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis 500 mg, beispielsweise von 0,5 bis 30 mg betragen. Verabreichungsformen, die für orale Verabreichung geeignet sind, können beispielsweise von 0,1 bis 15 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen, zusammen mit flüssigen oder festen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Verdünnungsmitteln, 2 bis 4 mal täglich, verabreicht werden. The compounds of the invention improve gastric emptying at i. p. Administration at a dose of 0.001 to 0.1 mg / kg animal body weight. The daily dose to be administered should be approximately 0.5 to 500 mg, for example from 0.5 to 30 mg. Administration forms, which are suitable for oral administration can, for example from 0.1 to 15 mg of the compounds according to the invention, together with liquid or solid pharmaceutically acceptable carriers and diluents are administered 2 to 4 times daily.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen fördern das auf die Begegnung ausgerichtete soziale Betragen in streßbedingten Situationen.The compounds according to the invention promote that which is geared towards encounter social behavior in stress-related situations.

Test 8 STUDY A

Eine männliche Maus, die als Eindringling in einen Käfig mit einer häuslich gehaltenen, männlichen Maus gesetzt wird, zeigt nur geringe Anzeichen einer sozialen Aktivität und eine starke Abwehrhaltung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen in Dosen von 0,1 bis 1 mg/kg die auf Annäherung ausgerichtete soziale Aktivität der eindringenden Maus in diesem Versuch.A male mouse posed as an intruder in a cage with a Domestically kept male mice are placed shows only minor Signs of social activity and strong defensiveness. the Compounds of the invention increase in doses of 0.1 to 1 mg / kg the approach-oriented social activity of the invading Mouse in this attempt.

Test 9 STUDY B

Unter Verwendung einer etwas abgewandelten Methodik im Vergleich zur Studie A mit einem größeren Käfig, der der Maus eine größere Bewegungsfreiheit erlaubt, wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 45 Minuten nach i. p. Verabreichung in Dosen von 0,01 bis 100 µg/kg bei der eindringenden Maus das soziale Verhalten steigert.Using a slightly different methodology compared to the Study A with a larger cage that gave the mouse greater freedom of movement allowed, it was found that the invention Connections 45 minutes after i. p. Administration in doses from 0.01 to 100 µg / kg in the invading mouse increases social behavior.

Test 10 STUDY C

Die in der Studie A geschilderte Situation wird verändert, wobei eine Begegnung zwischen männlichen Mäusen herbeigeführt wird, die während 6 Stunden ohne Nahrung geblieben sind. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg das auf die Annäherung gerichtete Betragen fördern (K. Hausamann, A. K. Dixon, Physiol. Behav. 1982, 28, 743-745). The situation described in study A is changed, with one Encounter between male mice that occur during 6 Hours have been left without food. It turns out that the invention Compounds in doses of 0.01 to 1 mg / kg the on the Encourage behavior directed towards rapprochement (K. Hausamann, A. K. Dixon, Physiol. Behav. 1982, 28, 743-745).

Test 11 STUDY D

Mäuse, die auf eine unbekannte erhöhte Plattform in einer neuen Umgebung gesetzt werden, zeigen eine gestreckte Erwartungshaltung, was auf eine ambivalente Konfliktsituation hinweist. Mutmaßliche Anxiolytika (H. P. Käsermann, Psychopharmacology 1986, 89, 31-37), beispielsweise Benzodiazepine, Barbiturate und Buspiron, vermindern diese Haltung.Mice on an unknown elevated platform in a new environment are set, show a stretched expectation of what is on indicates an ambivalent conflict situation. Suspected anxiolytics (H. P. Käsermann, Psychopharmacology 1986, 89, 31-37), for example Benzodiazepines, barbiturates, and buspirone diminish this attitude.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie 2 Stunden vor Beginn des Tests peroral in einer Dosis von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, verkürzen die Dauer der gestreckten Erwartungshaltung der Mäuse, die für 2 Minuten auf die Plattform in Abwesenheit anderer Mäuse gesetzt werden.The compounds according to the invention, if they are 2 hours before the beginning of the Tests orally at a dose of approximately 0.1 to 10 mg / kg body weight are administered, shorten the duration of the stretched expectation the mice left on the platform in the absence for 2 minutes other mice.

Test 12 STUDY E

Mäuse, die in eine Umgebung gebracht werden, beispielsweise durch Übersiedlung von einem Raum zum anderen mittels eines Wagens, zeigen eine Erhöhung des Plasma-Corticosteronspiegels, der durch Benzodiazepine und Barbiturate reduziert werden kann (Lahti R. A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11: 595-603, G. Le Fur et al., J. Pharm. exp. Ther. 211: 305-308). Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren den streßbedingten Corticosteron-Spiegel in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg p. o..Mice that are brought into an environment, for example by Moving from one room to another by means of a cart an increase in plasma corticosterone levels caused by benzodiazepines and barbiturates can be reduced (Lahti R. A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11: 595-603, G. Le Fur et al., J. Pharm. exp. Ther. 211: 305-308). Reduce the compounds according to the invention the stress-related corticosterone level in doses from 0.1 to 10 mg / kg p. O..

Zusammengefaßt zeigen die Resultate dieser Studien, daß die Verbindungen der Erfindung das auf die Begegnung ausgerichtete soziale Betragen in streßbedingten Situationen fördern und verwendbar sind zur Behandlung von Angstzuständen sowie von psychiatrischen Störungen, worin die Behandlung von sozialen Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen und anderen in Verbindung mit Streß stehenden Krankheiten angezeigt erscheint. Die Erhöhung des Corticosteronspiegels legt ebenfalls nahe, daß diese Verbindungen den Wachheitszustand verbessern und damit eine potentielle Verwendungsmöglichkeit bei der Behandlung von Störungen dieses Wachheitszustandes, wie er beispielsweise bei geriatrischen Krankheitsbildern auftritt, bieten.In summary, the results of these studies show that the links of the invention the social behavior geared towards the encounter promote in stress-related situations and are useful for Treating anxiety and psychiatric disorders wherein the treatment of social withdrawal symptoms, manic-depressive Psychoses and others related to stress Diseases appears. The increase in the level of corticosterone also suggests that these compounds improve wakefulness and thus a potential use in treatment of disorders of this state of wakefulness, such as that found in geriatric Clinical pictures occurs, offer.

Die täglich zu verabreichenden Dosen der Verbindungen für diese Indikationen betragen von ca. 0,5 bis ca. 400 mg, beispielsweise 0,4 bis 30 mg, verabreicht in einer einzigen oder in mehreren Teildosen.The daily administered doses of the compounds for these indications are from approx. 0.5 to approx. 400 mg, for example 0.4 to 30 mg, administered in a single or in several divided doses.

Test 13

Bei der Verabreichung über den nasalen Weg besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine günstige Wirkung gegen Rhinitis.When administered by the nasal route, those of the invention have Compounds have a beneficial effect against rhinitis.

Eine geeignete Dosis beträgt ungefähr 0,01 mg bis 1 mg pro Pumpeinheit, ein oder mehrmals täglich.A suitable dose is approximately 0.01 mg to 1 mg per pump unit, once or several times a day.

Test 14

Die Bestimmung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Lungenembolie kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen:The determination of the effect of the compounds according to the invention on the Pulmonary embolism can occur as described below:

Reflexuntersuchungen werden bei spontan atmenden Kaninchen durchgeführt, die mit einer kontinuierlichen Infusion von Natriumpentobarbital anästhesiert wurden. Beide Vagi bleiben intakt, der systemische arterielle Blutdruck, der Herzschlag, das Atemluftvolumen, die Atmungsgeschwindigkeit und die Plättchenzählung werden aufgezeichnet.Reflex studies are carried out on spontaneously breathing rabbits, which is anesthetized with a continuous infusion of sodium pentobarbital became. Both vagi remain intact, the systemic arterial one Blood pressure, heartbeat, breathing air volume, breathing speed and the platelet count is recorded.

Durch Injektion von 1 mg Sephadex G 25 Kügelchen suspendiert in 0,2 ml Dextran (6%) in 1 Minutenintervallen in 6 Kontrollkaninchen werden Emboliereflexe hervorgerufen. Die bei Vorbehandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung erzielte Verbesserung der a) Mortalität und b) der Cardiovasculären- und Atmungsreflex-Reaktionen auf die miliare Lungenembolie werden analysiert. By injecting 1 mg of Sephadex G 25 beads suspended in 0.2 ml Dextran (6%) at 1 minute intervals in 6 control rabbits become embolic reflexes evoked. The pretreatment with the invention Compound achieved improvement in a) mortality and b) cardiovascular and respiratory reflex responses to pulmonary miliary embolism will be analyzed.

Test 15

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen die Resorption von anderen Wirkstoffen, insbesondere von peptidischer Struktur, z. B. Salmcalcitonin, falls diese zusammen nasal verabreicht werden.The compounds according to the invention increase the absorption of others Active ingredients, in particular of a peptide structure, e.g. B. Salmon Calcitonin, if these are administered together nasally.

Beispielsweise steigt bei kombinierter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung (15 mg) und des Salmcalcitonins (100 IE), wovon jeweils die Hälfte in jedes Nasenloch eingeführt wird, die Bio-Verfügbarkeit des Salmcalcitonins bei Rhesus-Affen (Fläche unter der Kurve AUC während 2 Stunden).For example, the combined use of one according to the invention increases Compound (15 mg) and salmon calcitonin (100 IU), of which Half of the bioavailability is inserted into each nostril of salmon calcitonin in rhesus monkeys (area under the curve AUC for 2 hours).

Test 16

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen ebenfalls das durch Krebsbehandlung mit Cytostatika hervorgerufene Erbrechen bei Tieren, wie dies Standardtests zu entnehmen ist, beispielsweise Hemmung des durch Cisplatin (10 mg/kg i. v.) hervorgerufene Erbrechens bei Frettchen in Dosen von ca. 0.005 bis ca. 0.5 mg/kg i. v. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Emesis, z. B. durch Cytostatika oder ein anderes Mittel hervorgerufen, eingesetzt werden.The compounds of the invention also inhibit this by treating cancer vomiting induced by cytotoxic drugs in animals, such as this can be found in standard tests, for example inhibition of the by Cisplatin (10 mg / kg IV) induced vomiting in ferrets in Doses from approx. 0.005 to approx. 0.5 mg / kg i. v. Accordingly, the Compounds of the invention for the treatment of emesis, e.g. B. by Cytostatics or another agent caused can be used.

Falls oben nichts angegeben ist, beträgt die tägliche Dosis von ungefähr 0, 1 bis ungefähr 300 mg, beispielsweise 0,3 bis 30 mg, beispielsweise in geteilten Dosen von ca. 0,1 bis ca. 15 mg bis zu 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht.Unless stated above, the daily dose is approximately 0.1 to about 300 mg, for example 0.3 to 30 mg, for example in divided doses of about 0.1 to about 15 mg up to 4 times administered daily or in sustained release form.

Eine für die Verabreichung über den nasalen Weg geeignete Dosis beträgt ca. 1 bis 20 µg pro Stoß des Nasalsprays pro Patient. A dose suitable for administration by the nasal route is approx. 1 to 20 µg per puff of the nasal spray per patient.

Bei gemeinsamer Verabreichung mit einem anderen Wirkstoff hängt die verabreichte Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung vom anderen Wirkstoff und der Art der Behandlung ab. Üblicherweise verwendet man die halbe bis ¹/₁₀ der Dosis des anderen Wirkstoffes.When administered together with another active ingredient, it depends administered amount of a compound according to the invention from the other Active ingredient and the type of treatment. Usually one uses half to ¹ / ₁₀ the dose of the other active ingredient.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen, beispielsweise geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, verabreicht werden. Solche Salze besitzen größenordnungsmäßig die gleiche Wirkung wie die freien Basen. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung, ein Säureadditionssalz hiervon oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel, enthält. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.The compounds according to the invention can be in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable salts, e.g. suitable ones Acid addition salts and quaternary ammonium salts will. Such salts have the same effect in terms of magnitude like the free bases. The present invention relates accordingly also a pharmaceutical composition containing an inventive Compound, an acid addition salt thereof, or a quaternary ammonium salt thereof, together with a pharmaceutical carrier or diluent, contains. Such compositions can be known per se Way to be made.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Anwendung auf an sich übliche Weise, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten und Kapseln, oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger und Verdünnungsmitteln für die orale Verabreichung umfassen Polyethlyenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Lactose etc., Granuliermittel und den Zerfall beschleunigende Mittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stearinsäure und Gelatine, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Suspensionen können Konservierungsmittel wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie Methylcellulose, Tenside usw., enthalten. Die parenteralen Formen sind zweckmäßigerweise gepufferte, wäßrige Lösungen (pH-Wert zwischen 4 und 5).The compounds according to the invention can be used per se customary manner, especially enterally, preferably orally, for example in In the form of tablets and capsules, or parenterally in the form of injection solutions or suspensions are administered. Suitable pharmaceutical Carriers and diluents for oral administration include polyethylene glycol, Polyvinylpyrrolidone, mannitol, lactose, etc., granulating agents and agents that accelerate disintegration such as starch and alginic acid, Binders such as stearic acid and gelatin, lubricants such as magnesium stearate, Stearic acid and talc. Suspensions can contain preservatives like Ethyl p-hydroxybenzoate, suspending agents such as methyl cellulose, surfactants etc., included. The parenteral forms are appropriately buffered, aqueous solutions (pH between 4 and 5).

Zur Behandlung der Rhinitis sowie zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe, z. B. von Peptiden, ist es zweckmäßig, die erfindungsgemäßen Verbindungen über die Nasenschleimhaut zu verabreichen. To treat rhinitis and to improve nasal absorption other active ingredients, e.g. B. of peptides, it is useful to the invention To administer compounds through the nasal mucosa.

Der nasale Weg verschafft eine einfache und rasch zum Ziel führende Verabreichungsmethode, welche leicht vom Patienten selber durchgeführt werden kann, z. B. durch Verabreichung einer flüssigen nasalen Verabreichungsform, beispielsweise einer nasalen Spray- oder Tropflösung mit Hilfe eines Nasalapplikators, oder durch Einlegen eines mit dem Wirkstoff getränkten gelatineartigen Schwammes, sowie ferner Einblasen der galenischen Form als Pulver in die Nasenlöcher.The nasal route provides a method of administration that is simple and quick to achieve, which can easily be done by the patient himself can e.g. B. by administering a liquid nasal dosage form, for example a nasal spray or drip solution with the help a nasal applicator, or by inserting one with the active ingredient soaked gelatinous sponge, as well as blowing in the galenic Form as a powder in the nostrils.

In der flüssigen nasalen Verabreichungsform sollen die Verbindungen in einem Anteil von 1 bis 30%, vorzugsweise von 5 bis 20%, insbesondere von 10 bis 15% (Gew./Volumen) anwesend sein.In the liquid nasal administration form, the compounds in a proportion of 1 to 30%, preferably from 5 to 20%, in particular from 10 to 15% (w / v) be present.

Zweckmäßigerweise enthalten die für die nasale Verabreichung geeigneten flüssigen Formen Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel.Conveniently contain those suitable for nasal administration liquid forms benzalkonium chloride as a preservative.

Vorzugsweise beträgt der Anteil des Benzalkoniumchlorids in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ca. 0,002 bis ca. 0,02, besonders ca. 0,01% (Gewicht/Volumen) der gesamten Zusammensetzung.The proportion of benzalkonium chloride in the inventive compounds is preferably Compositions approx. 0.002 to approx. 0.02, especially approx. 0.01% (weight / volume) of the total composition.

Als flüssige Verdünnungsmittel oder Träger verwendet man zweckmäßigerweise Wasser (pharmazeutischen Grades). Besonders bevorzugt ist eine wäßrige Salzlösung. Die erfindungsgemäßen flüssigen nasalen Verabreichungsformen werden so formuliert, daß sie eine Verabreichung über den nasalen Weg erlauben. Zu diesem Zweck können sie z. B. auch minimale Mengen weiterer erwünschter Bestandteile oder Excipientien, z. B. zusätzliche Konservierungsmittel, oder z. B. ziliare Stimulatien wie Koffein, enthalten.It is expedient to use liquid diluents or carriers Water (pharmaceutical grade). One is particularly preferred aqueous saline solution. The liquid nasal administration forms of the invention are formulated so that they can be administered via the allow nasal route. For this purpose they can e.g. B. also minimal amounts other desired ingredients or excipients, e.g. B. additional Preservatives, or e.g. B. ciliary stimuli such as caffeine contain.

Die erfindungsgemäßen flüssigen nasalen Verabreichungsformen besitzen vorzugsweise einen pH-Wert von 5,5 bis 6.Have the liquid nasal administration forms of the present invention preferably a pH of 5.5 to 6.

Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen sollten auch eine geeignete Isotonizität und Viskosität besitzen. Vorzugsweise haben sie einen osmotischen Druck von ca. 260 bis ca. 380 mOsm/Liter. Die gewünschte Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hängt von der betreffenden Verabreichungsform ab, z. B. ob nasale Tropfen oder ein nasaler Spray verabreicht werden. Für nasale Tropfen ist eine Viskosität von ca. 2 bis ca. 40 × 10^-³ Pa · S. geeignet. Für nasale Sprays ist eine Viskosität von weniger als 2 × 10^-³ Pa · S. geeignet.The liquid nasal administration forms should also have suitable isotonicity and viscosity. They preferably have an osmotic pressure of about 260 to about 380 mOsm / liter. The desired viscosity of the compositions according to the invention depends on the particular form of administration, e.g. B. whether nasal drops or a nasal spray are administered. For nasal drops a viscosity of about 2 to about 40 × 10 ^- suitable ³ Pa p. For nasal sprays, a viscosity of less than 2 × 10 ^- ³ Pa S. suitable.

Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen können selbstverständlich auch noch weitere Bestandteile, insbesondere übliche pharmazeutisch anwendbare oberflächenaktive Mittel enthalten. In diesem Zusammenhang und als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß die Verwendung oberflächenaktiver Verbindungen bei der nasalen Verabreichung der Verbindungen deren Resorption über die Nasenschleimhaut erhöht und die initiale Bioverfügbarkeit verbessert. In diesem Fall sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole, z. B. der allgemeinen Formel XXXVI,The liquid nasal administration forms can of course also still further constituents, in particular customary pharmaceutically applicable contain surfactants. In this context and as another Aspect of the present invention was found to be the use surface-active compounds in the nasal administration of the compounds their resorption through the nasal mucosa is increased and the initial Improved bioavailability. In this case, non-ionic surfactants are used Agents, for example polyoxyalkylene ethers of higher alcohols, z. B. the general formula XXXVI,

worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z. B. Lauryl- oder Cetylalkohol, oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol bedeuten, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Äther bevorzugt. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, sind Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther (d. h. worin n′ in der o. e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Cholesterylpolyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Äther.wherein RO is the remainder of a higher alcohol, especially a higher alkanol such as e.g. B. lauryl or cetyl alcohol, or an alkylphenol, or a sterol, especially lanosterol, dihydrocholesterol or cholesterol, and mixtures of two or more such ethers are preferred. Preferred polyoxyalkylene ethers which can be used for the present invention are polyoxyethylene and polyoxypropylene ethers (ie, where n ' in the above formula is 2 or 3), especially lauryl, cetyl and cholesteryl polyoxyethylene and polyoxypropylene ethers, and mixtures of two or more of these Ether.

Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung gemäß der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäß bekannten Methoden erhalten werden. Eine große Auswahl solcher Produkte steht kommerziell zur Verfügung und wird z. B. von der Firma Amerchol unter dem Markennamen Solulan(R), von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex(R), Brÿ(R) und Laureth(R) und von der Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogol(R) verkauft.Particularly suitable polyethers for use according to the invention are those in which the mean value of the repeating units in the polyoxyalkylene part (x in the above formula) is between 4 and 75, especially between 8 and 30 and most especially between 16 and 26. The polyethers can be obtained according to known methods. A wide variety of such products are commercially available and are used e.g. B. from Amerchol under the brand name Solulan (R), from KAO Soap, ICI and Atlas under the brand names Emalex (R), Brÿ (R) and Laureth (R) and from Croda under the brand name Cetomacrogol ( R) sold.

Beispiele von Polyoxyalkylenäthern, die zur Verwendung gemäß der Erfindung geeignet sind, z. B. (POE = Polyoxyäthylenäther; POP = Polyoxypropylenäther; x = Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil) sind nachfolgend aufgeführt:Examples of polyoxyalkylene ethers suitable for use according to the invention, e.g. B. (POE = polyoxyethylene ether; POP = polyoxypropylene ether; x = mean value of the repeating units in the POE / POP part) are listed below:

1. Cholesteryl ether:
1.1 Solulan (R) C-24-POE, x = 24

2. Ethers of lanolin alcohols:

2.1 Solulan (R) 16-POE, x = 16

2.2 Solulan (R) 25-POE, x = 25

2.3 Solulan (R) 75-POE, x = 75

2.4 Solulan (R) PB-10-POP, x = 10

2.5 Solulan (R) 98-POE, x = 10 - partially acetylated

2.6 Solulan (R) 97-POE, x = 9 - completely acetylated
3. Lauryl ether:

3.1 Emalex (R) 709 / Laureth (R) 9-POE, x = 9

3.2 Laureth (R) 4 / Brÿ (R) 30-POE, x = 4

3.3 Laureth (R) 23 / Brÿ (R) 35-POE, x = 23
4. Cetyl ether:

4.1 Cetomacrogol (R) -POE, x = 20 to 24

Lanolin alcohols are also known as wool fatty alcohols and are a mixture of cholesterol, dihydrocholesterol and lanosterol. Preferred polyethers for use according to the invention are cholesteryl polyoxyethylene ethers, ie polyethers of the formula XXXVI, where n ' = 2 and RO is a cholesteryl radical, especially those polyethers in which the The number of repeating units in the polyoxyethylene part is 16 to 26, in particular approximately 24. Such polyethers are preferably free from impurities, in particular from other polyoxyalkylene ethers. They preferably contain at least 75%, particularly preferably at least 85% and very particularly preferably at least 90% (by weight) of the pure cholesteryl polyoxyethyl ether. A polyoxyalkylene ether is used, the amount present in the compositions of the invention will depend on the particular surfactant used, the form of administration (e.g., drops or spray), and the effect desired. In general, the amount used will be of the surface-active agent between approx. 2.0 and approx. 200 (preferably up to approx. 100, especially up to approx. 20), particularly between approx. 5 and approx. 30 (preferably up to approx. 15) and very particularly approx. 10 mg / ml. For nasal administration, the liquid nasal administration forms are preferably placed in an applicator provided with a device that enables the composition to be applied to the nasal mucosa, e.g. B. in a nasal spray applicator. Such applicators are known per se and include those which are suitable for the administration of liquid preparations as drops or sprays onto the nasal mucosa. Since the dosage of the compounds according to the invention should be carried out as precisely as possible, the use of spray applicators, in which an exact regulation of the administered amount is possible, is generally preferred. Suitable administration devices are e.g. B. Atomizers such as pump atomizers or spray cans. In the latter case, the applicator will contain a composition according to the invention and a propellant which is suitable for use in a nasal spray applicator. The nebulizer is fitted with a suitable spray device which enables the composition to be applied to the nasal mucosa. Such devices are generally known. The container, e.g. A nasal spray applicator, an amount of the composition suitable for a single nasal dosage or for the administration of multiple dosages e.g. B. is sufficient over a period of several days or weeks. The amount of the individual doses will preferably correspond to the doses mentioned above. Applicators as defined above are preferably spray applicators for nasal use. Preferably, they allow the contained composition to be administered in individual doses of about 0.05 to about 0.15 ml, e.g. About 0.1 ml. The compounds can be made into the following therapeutic compositions. Example 3 Tablets for Oral Administration Tablets containing the ingredients listed below are produced in a manner known per se and used in the indications described. Compound of Example 1 in the form of the hydrochloride | 16.9 mg (corresponds to 15 mg free base) @ Hydroxy propyl cellulose 1.2 mg Cornstarch 12.0 mg Lactose 93.0 mg Silica gel 0.6 mg Magnesium stearate 1.3 mg Tablet weight 125.0 mg Example 4 Capsules for Oral Administration Capsules containing the following ingredients are manufactured in a manner known per se and used in the indications described. Compound of Example 1 in the form of the hydrochloride | 16.9 mg (corresponds to 15 mg base) @ Lactose 29.0 mg Silica gel 1.1 mg Magnesium stearate 3.0 mg Capsule content weight 50.0 mg Similar tablets and capsules containing e.g. B 0.3 or 1 mg of the compound of Example 1, are prepared. Example 5 Injection Solutions for IV Administration An indication solution is prepared in a manner known per se and used in a dose of 10 mg of the active ingredient per day in the indications described. In the injection solutions B and C, the active ingredient can be replaced by the compound of Example 2. Example 6 Capsules for oral administration 5 mg and 15 mg capsules (hereinafter A and B) containing the components listed below are produced in a manner known per se and and in the above indication 2 to 4 ml daily in the case of composition A and once daily in Case of composition B used. Example 7 Nasal composition for the treatment of rhinitis Compound of Example 1 in the form of the hydrochloride | 100 mg Benzalkonium chloride 0.1 mg NaCl (0.9% aq. Solution) 0.6 ml Distilled water 0.4 ml The solution obtained is filtered (e.g. through a 0.2 μm filter) and poured into a nasal spray can or a gelatinous sponge (SPONGOSTAN) is soaked with it. Example 8 Nasal composition for the treatment of rhinitis Indole-3-carboxylic acid 3-α -Trop-6-en-esters | 50 mg Benzalkonium chloride 0.1 mg NaCl (0.9% aqueous solution) 0.83 ml Distilled water 0.17 ml The resulting solution is filtered (e.g. through a 0.2 μm filter) and poured into a nasal spray can or a gelatinous sponge (SPONGOSTAN) is soaked with it. According to the present invention, compounds of the formula I are prepared which are in pharmaceutically acceptable form , for example in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts for use as pharmaceuticals, in particular because of their use as 5-HT₃ antagonists, can be used for the treatment of diseases where the blocking of 5-HT₃- Receptors can be expected to have a beneficial effect, for example as a means against pain, in particular antimigraine agents, as antiarrhythmics, as an agent against gastrointestinal motility and secretion caused by serotonin and as a means to accelerate gastric emptying, but also to treat anxiety, psychiatric disorders such as social Withdrawal symptoms, manic-depressive psychoses, psychoses and other illnesses related to stress, disorders of the waking state such as geriatric diseases, for the treatment of rhinitis, pulmonary embolism, to improve the nasal absorption of other active ingredients and to inhibit cancer treatment with cytostatics, e.g. Vomiting induced with cisplatin. The preferred use is in the field of agents for treating gastrointestinal disorders such as gastric secretion disorders, improving gastric emptying and motility, e.g. B. for the treatment of digestive disorders and gastroesophageal reflux and as an anti-emetic agent, e.g. B. cytostatics, in particular emesis caused by cis-platinum. The present invention also relates to the use of a compound according to the invention, in free form or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts for the production of a pharmaceutical preparation which is used for the treatment of such diseases, where the blocking of 5-HT₃ receptors can be expected to have a beneficial effect, is suitable, for. As mentioned above, including accelerating gastric motility, indigestion, gastroesophageal reflux and vomiting.

Claims

1. Compounds of the formula I 'A'-B'-C'-D' (I) wherein
A 'represents a mono- or bicyclic group, the rings of which contain the highest number of double bonds, wherein, if the group is heterocyclic, it contains one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur
with the proviso that when the monocyclic group is a phenyl ring, the latter bears at least one substituent and that this is different from hydroxy,
B ′ for -CO- or -SO₂-
C ′ for -O-, -NH- or a bond, and
D ′ stands for piperidyl bridged with alkylene, the alkylene bridge member being bonded to 2 ring carbon atoms and additionally containing an epoxy group on adjacent carbon atoms or a double bond between two adjacent carbon atoms,
as well as their acid addition salts and quaternary ammonium salts.

2. Compounds according to claim 1, wherein A 'is a heterocyclic bicyclic radical or in position 2 by oxy, in Position 4 substituted by amino and in position 5 by halogen Means phenyl.

3. Compounds according to claim 1 of the formula I ABCD (I) wherein A is a group of the formulas or means in which the free bond in the groups of the formulas II, IIa, IIb, IIc, IIe and IV can be located on each of the interconnected rings,
XY is -CH = CH-, -O-CH₂- or -N = CH-,
Z is -CH₂-, -NR₃-, -O- or -S-,
R₁ and R₂ independently represent hydrogen, halogen, (C₁ _- ₄) - alkyl, (C₁ _- ₄) alkoxy, hydroxy, amino, (C₁ _- ₄) alkylamino, di (C₁ _- ₄) - alkylamino, mercapto or (C₁ _- ₄) alkylthio and
R'₂ has the same meaning as R₂ or is a free bond
R₃ represents hydrogen, (C₁ _- ₄) alkyl, acyl, (C₃ _- ₅) alkenyl, aryl or aralkyl and
R₄ to R₇ independently of one another are hydrogen, amino, nitro, (C₁ _- ₄) - alkylamino, di (C₁ _- ₄) alkylamino, halogen, (C₁ _- ₄) alkoxy, (C₁ _- ₄) alkyl, oxo- (C₁ _- ₇ ) Alkoxy, (C₁ _- ₄) alkanoylamino, pyrrolyl, sulfamoyl or carbamoyl, with the proviso that a symbol R₄ to R₇ has a meaning other than hydrogen
Alk is (C₁ _- ₄) alkyl
B is -CO- or -SO₂-,
C stands for -O-, -NH- or a bond and
D is a group of the formulas VI or VII wherein R₈ each represents hydrogen, (C₁ _- ₇) alkyl, (C₃ _- ₅) alkenyl or aralkyl,
means as well as their acid addition salts and quaternary ammonium salts.

4. Scopine indole-3-carboxylate in the form of the free base or in the form of pharmaceutical acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts, according to claim 1.

5. Indole-3-carboxylic acid-3- α- trop-6-ene-ester in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts according to claim 1.

6. A process for the preparation of the compounds of the formula I 'as defined in claim 1, in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts, characterized in that a compound of the formula VIII A'-B'-OH (VIII) wherein A 'and B' have a meaning as in claim 1, or a reactive derivative thereof, or a precursor of the acid or the derivative with a compound of the formula IX, HC'-D '(IX) wherein C' and D 'have a meaning as in claim 1, or a precursor of this compound is converted and the compounds obtained are obtained as bases or in the form of their acid addition salts or quaternary ammonium salts.

7. Compounds of formula I 'as defined in claim 1, in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable ones Acid addition salts or quaternary ammonium salts for Use as a pharmaceutical.

8. Pharmaceutical preparations which contain a compound of the formula I ', as defined in claim 1, in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts, along with a pharmaceutical acceptable liquid or solid carriers or diluents contain.