DE3820588A1 - 2',3'-didesoxy-4-thiouridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antivirusmittel - Google Patents
2',3'-didesoxy-4-thiouridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antivirusmittelInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivate und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete antivirale Wirkung
und sind zum Beispiel auch als Wirkstoff gegen AIDS, das eine Viruskrankheit
ist, hervorragend geeignet.
Auf der Suche nach neuen Verbindungen, die eine antivirale Wirkung und eine
geringe Toxizität besitzen, zeigte es sich, daß 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin und seine
Derivate eine ausgezeichnete antivirale Wirkung besitzen und sich zum Beispiel als
Heilmittel gegen AIDS hervorragend eignen.
Die Erfindung betrifft 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivate der folgenden allgemeinen
Formel (I),
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine
Benzoylgruppe, eine Tritylgruppe usw. darstellt, sowie Anti-AIDS-Virusmittel, die
diese Derivate als wirksame Bestandteile enthalten.
Die Erfindung sieht weiterhin vor, ein Verfahren zur Herstellung von 2′,3′-Didesoxy-
4-thiouridin-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel (I′)
(worin R′ eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, Benzoylgruppe, Tritylgruppe
usw. darstellt),
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phosphorpentasulfid mit 2′,3′-Didesoxy-
4-thiouridin-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel (II)
(worin R′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), in Pyridin reagieren läßt,
sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin der folgenden
allgemeinen Formel (I′′)
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-
Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I′)
(worin R′ eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, Benzoylgruppe, Tritylgruppe
usw. darstellt), hydrolysiert.
Die Erfindung sei im folgenden näher unter Bezugnahme auf die beigefügten
Zeichnungen erläutert.
In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine graphische Darstellung des IR-Spektrums der erfindungsgemäßen
Verbindung und
Fig. 2 eine graphische Darstellung des UV-Spektrums der erfindungsgemäßen
Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgendem Verfahren, das
2′,3′-Didesoxyuridin als Ausgangsmaterial benutzt, leicht hergestellt werden.
Bei Gebrauch von 2′,3′-Didesoxyuridin als Ausgangsmaterial wird die Hydroxylgruppe
in der 5′-Position zuerst durch eine geeignete Schutzgruppe wie eine Acetylgruppe,
Benzoylgruppe, Tritylgruppe usw. geschützt und kann anschließend leicht
in das entsprechende 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivat überführt werden,
indem man es mit Phosphorpentasulfid in Pyridin reagieren läßt. Durch Entfernung
der Schutzgruppen aus diesen Derivaten unter Anwendung üblicher Verfahren
erhält man das 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin in hoher Ausbeute.
Wenn man die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien eingesetzten 2′,3′-Didesoxy-
4-thiouridin-Derivate mit Phosphorpentasulfid im Pyridin als Lösungsmittel
reagieren läßt, ist es wünschenswert, daß der Gehalt an Phosphorpentasulfid
nicht weniger als die 0,5-fache Molmenge, vorzugsweise die 1- bis 2-fache
Molmenge in Bezug auf die 2′,3′-Didesoxyuridin-Derivate beträgt. Um die Ausbeute
der Umsetzung weiterhin zu erhöhen, wird vorzugsweise Wasser zum
Reaktionssystem zugesetzt, wobei der Gehalt des zugesetzten Wassers die 0,5-fache
Molmenge bezogen auf den äquivalenten Molgehalt von Phosphorpentasulfid
beträgt. Obwohl die Umsetzung ohne Zugabe von Wasser abläuft, wird die
Reaktionslösung schwärzlich braun und es bilden sich zu diesem Zeitpunkt
teerartige Substanzen, wodurch sich eine verringerte Ausbeute ergibt. Die Umsetzung
wird durch zwei- bis fünfstündiges Sieden am Rückfluß beendet. Nach
dem Ende der Umsetzung, wird die Pyridinlösung durch Abdestillieren von Pyridin
aufkonzentriert, wonach der Rückstand mit Chloroform extrahiert wird. Die
gewünschten 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivate können ohne weiteres mit
einer Ausbeute von nicht weniger als 95% erhalten werden. Anschließend wird
durch Abspalten der Schutzgruppe mit Basen oder Säuren nach einer üblichen
Methode die erfindungsgemäße Verbindung 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin mit hoher
Ausbeute und in einfacher Weise erhalten.
Die nach diesem Verfahren hergestellte erfindungsgemäße Verbindung kann ohne
weiteres nach den herkömmlichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch
Säulenchromatographie, Umkristallisation oder eine Kombination dieser Maßnahme,
gereinigt werden.
Darüber hinaus können die Ausgangsstoffe 2′,3′-Didesoxyuridin oder seine Derivate
leicht aus Uridin, einem zwingenden Bestandteil der Ribonucleinsäure, nach
an sich bekannten Methoden erhalten werden. Zum Beispiel wird Uridin nach der,
in Chem. Pharm. Bull. 18(3), 554-560, 1970 beschriebenen Methode mit
Methansulfonylchlorid in Pyridin als Lösungsmittel behandelt, um es zu 2′,3′,5′-
tri-O-Methansulfonyluridin zu überführen; nach der Umsetzung mit Natriumbenzoat
in Acetamid- oder Dimethylformamid als Lösungsmittel erhält man 2,2′-
Anhydro-1-(5′-O-benzoyl-3′-O-mesyl-β-arabinosyl)-uracil. Dieses setzt man mit
Bromwasserstoff oder Acetylbromid, zu 5′-O-Benzoyl-2′-brom-2′-desoxy-3′-O-
mexyluridin um, das anschließend in einer Wasserstoffatmosphäre mit
Palladium/Kohle- oder Raney-Nickel-Katalysator in Ethanol zu 5′-O-Benzoyl-
2′,3′-didesoxyuridin umgesetzt wird, welches in einer Ausbeute von etwa 60%
(Chem. Pharm. Bull., 18(3), 554-560, 1970) erhalten wird.
Die oben erwähnten und nachfolgenden Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung
werden in der folgenden eingehenden Beschreibung der Erfindung anhand
von Beispielen unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen näher erläutert.
In 50 ml Pyridin werden 3,16 g 5′-Benzoyl-2′,3′-didesoxyuridin und 0,22 g
destilliertes Wasser gelöst. Dann werden 2,67 g Phosphorpentasulfid bei Raumtemperatur
unter Rühren zugegeben und das Gemisch drei Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die durch Abkühlung abgesetzten
festen Bestandteile durch Filtration gesammelt, und mit wenig Pyridin gewaschen.
Das erhaltene Pyridinfiltrat wird bis zur Trockne eingeengt und der
Rückstand mit Chloroform extrahiert, um 3,15 g 5′-Benzoyl-2′,3′-didesoxy-4-
thiouridin (Ausbeute: 95%) abzutrennen.
Dann wird das Material in 40 ml 2%iger methanolischer Natriummethoxidlösung
gelöst und die Lösung eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der
Reaktion wird die erhaltene Flüssigkeit mit Essigsäure neutralisiert, ankonzentriert
und zur Reinigung mit Hilfe der Säulenchromatographie getrennt. Die
daraufhin erhaltenen Kristalle werden wieder durch Umkristallisation in Methanol
gereinigt, wobei man 1,84 g 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin (Ausbeute: 85%) mit
folgenden physikalischen Eigenschaften erhält:
Blaßgelbe nadelförmige Kristalle,
Schmelzpunkt: 121-122°C
Schmelzpunkt: 121-122°C
NMR-Spektrum (DMSO-d6); δ
1,40-2,70 (4H, m, C₂′ und C₃′-H)
3,40-3,80 (2H, m, C₅′-H)
3,80-4,30 (1H, m, C₄′-H)
5,10 (1H, t, C₅′-OH, nach Zugabe von D₂O verschwunden)
5,90 (1H, q, C₁′-H)
6,25 (1H, d, C₅-H)
7,95 (1H, d, C₆-H)
12,60 (1H, bs, N-H, nach Zugabe von D₂O verschwunden)
1,40-2,70 (4H, m, C₂′ und C₃′-H)
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6,25 (1H, d, C₅-H)
7,95 (1H, d, C₆-H)
12,60 (1H, bs, N-H, nach Zugabe von D₂O verschwunden)
Elementaranalyse: C₉H₁₂N₂SO₃
Geschätzt:
C 47,36; H 5,30; N 12,27; S 14,05;
Beobachtet:
C 47,46; H 5,33; N 12,12; S 14,08;
Geschätzt:
C 47,36; H 5,30; N 12,27; S 14,05;
Beobachtet:
C 47,46; H 5,33; N 12,12; S 14,08;
IR(KBr): Siehe Fig. 1
UV(EtOH): Siehe Fig. 2
UV(EtOH): Siehe Fig. 2
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen
Formel (II′) wird nach der Testmethode von Rowe et al (J. W. Virology 1970, 42, 1136)
bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt:
Virus: Moloney-murine-Leukämie-Virus
Zellen: SC-1
Zellen: SC-1
| Antivirale Wirkung | |
| getestete Verbindung | |
| ED₅₀ (µM) | |
| erfindungsgemäße Verbindung | |
| 3,7 | |
| AZT | 0,02 |
| DDC | 4,0 |
Bemerkung:
| ED: | |
| effektive Dosis | |
| µM: | Micromol |
| AZT: | 3′-Azido-3′-desoxythymidin |
| DDC: | 2′,3′-Didesoxycytidin |
Kultivierte Zellen der ersten Generation (Hühnerembryo-Fibroblasten) werden
während etwa 30 Minuten mit RSV infiziert. Diesen werden schrittweise verdünnt
die Proben hinzugefügt, und nach vier bis sieben Tagen wird unter dem Mikroskop
bestimmt, welches Tranformationsstadium der Zellen infolge der RSV-Infektion
gehemmt ist.
| Antivirale Hemmung (auf RSV) | |
| getestete Verbindung | |
| Konzentration (µg/ml) | |
| erfindungsgemäße Verbindung | |
| 5-10 | |
| DDC | 0,5-1,0 |
MT-4-Zellen werden während einer Stunde bei 37°C mit HIV infiziert. Diesen
werden schrittweise verdünnt Proben zugefügt, und nach drei Tagen wird unter
dem Mikroskop festgestellt, welches Transformationsstadium der Zellen infolge der
HIV-Infektion gehemmt wird.
| Antivirale Wirkung (auf HIV) | |
| getestete Verbindung | |
| Konzentration (µg/ml) | |
| erfindungsgemäße Verbindung | |
| 10 | |
| DDC | 1,0 |
Die Tabellen 1 bis 3 zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine
ausgezeichnete antivirale Wirkung ähnlich der von DDC aufweist. Bezogen auf
diese Tatsache ist es offensichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung als
Heilmittel für Viruskrankheiten wie AIDS usw. wirksam ist.
Claims (4)
1. 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine
Benzoylgruppe oder eine Tritylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivaten der
folgenden allgemeinen Formel (I′)
worin R′ eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine
Tritylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2′,3′-Didesoxyuridin-
Derivat der folgenden allgemeinen Formel (II)
worin R′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Phosphorpentasulfid in
Pyridin umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin der folgenden
Formel (I′′)
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivat der
folgenden allgemeinen Formel (I′)
worin R′ eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine
Tritylgruppe bedeutet, hydrolysiert.
4. Antivirusmittel wie Anti-AIDS-Virusmittel, enthaltend ein 2′,3′-Didesoxy-4-
thiouridin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe wie eine Acetylgruppe, eine
Benzoylgruppe oder eine Tritylgruppe bedeutet, als Wirkstoff.
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| J. Med. Chem. 30, S. 862, 1987 * |
| J. Med. Chem.: 33, S. 258, 1990 * |
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