FR2677026A1 - Nucleosides a base modifiee. - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de nucléosides thérapeutiquement actifs, en particulier contre le virus du SIDA dans lesquels la base purique ou pyrimidique est modifiée, et leurs procédés de préparation.
Description
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques consistant dans des dérivés nucléosides modifiés, la présente invention concerne également un procédé de préparation de ces composés ainsi que leur utilisation à titre de médicaments notamment anti-viraux.
Actuellement, on utilise contre la lutte contre le sida l'azido 3' tymidine (AZT). Cependant, l'apparition d'effets secondaires font qu'un traitement à I' AZT ne peut être réellement bénéfique qu'en association avec des agents anti-viraux et/ou des stimulants du système immunitaire.
Par conséquent, aujourd'hui, il est impératif de développer d'autres composés dotés d'une meilleure innocuité, susceptibles d'être associés à 1'AIT ou encore de lui être substitue.
Plus généralement, le but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés thérapeutiquement actifs de dérivés nucléosides thérapeutiquement actifs connus. I1 est en général souhaitable de disposer de nouvelles molécules apparentées à un médicament connu de manière à en faire varier le spectre d'activité ou de toxicité et ainsi disposer d'une gamme de produits de substitution qui peuvent apparaître nécessaires en fonction de la maladie ou du patient à traiter.
En particulier, un but de la présente invention est de fournir des dérivés de 1'AZT ou du composé dénommé CS87 (3'-azido didesoxy uridine) actif contre le virus VIH ou d'une manière générale de tous les nucléosides connus pour présenter une activité sur le virus VIH.
Un autre but est de fournir des dérivés plus actifs ou moins toxiques et présentant donc un meilleur index thérapeutique que les dérivés de nucléosides thérapeutiquement actifs connus.
Pour ce faire, la présente invention fournit de nouveaux composés chimiques consistant dans des nucléosides thérapeutiquement actifs modifiés dans leur partie base, purique ou purimidique, en conservant la partie sucre inchangée.
Plus précisément, la présente invention a pour objet un composé chimique caractérisé en ce qu'ils sont représentés par la formule générale I suivante dans laquelle - Z représente O ou S
- X représente S, N-OR1 avec R1 qui représente un alkyl en C1-C5 éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs hydroxy, halogène ou méthoxy, au quel cas la ligne brisée --- représente une simple liaison et la ligne pointillée ... représente une double liaison, ou - X représente -SR2 avec R2 qui représente un alkyl en C1-C5 éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs hydroxy un halogène ou méthoxy, au quel cas la ligne brisée --- représente une double liaison et la ligne pointillé ... représente une simple liaison, ou - X représente=O, au quel cas Z représente S - Y représente H, un halogène, un radical alkyl ou un radical alcoxy en C1-C7, éventuellement substitués notamment par un ou plusieurs hydroxy, halogène ou méthoxy - C représente le cycle glycosidique d'un dérivé de nucléoside thérapeutiquement actif, notamment d'un dérivé nucléoside antiviral en particulier actif contre le virus du sida, et - Lorsque X représente S, Y représente CH3 et Z = O, alors C est substitué par un groupe N3, CN ou halogène notamment F, de préférence en position 3' du cycle glycosidique.
- X représente S, N-OR1 avec R1 qui représente un alkyl en C1-C5 éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs hydroxy, halogène ou méthoxy, au quel cas la ligne brisée --- représente une simple liaison et la ligne pointillée ... représente une double liaison, ou - X représente -SR2 avec R2 qui représente un alkyl en C1-C5 éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs hydroxy un halogène ou méthoxy, au quel cas la ligne brisée --- représente une double liaison et la ligne pointillé ... représente une simple liaison, ou - X représente=O, au quel cas Z représente S - Y représente H, un halogène, un radical alkyl ou un radical alcoxy en C1-C7, éventuellement substitués notamment par un ou plusieurs hydroxy, halogène ou méthoxy - C représente le cycle glycosidique d'un dérivé de nucléoside thérapeutiquement actif, notamment d'un dérivé nucléoside antiviral en particulier actif contre le virus du sida, et - Lorsque X représente S, Y représente CH3 et Z = O, alors C est substitué par un groupe N3, CN ou halogène notamment F, de préférence en position 3' du cycle glycosidique.
Parmi ces composés on cite plus particulièrement les dérivés d'uridine ou de thymidine pour lequels respectivement Y représente H ou
CH3, et Z représente O.
CH3, et Z représente O.
Le cycle glycosidique de certains dérivés nucléosides connus pour leur activité contre le virus VIH peut être représentée par la formule Il
formule dans laquelle - R3 représente H,-R'3CO, avec R'3 qui représente un radical hydrocarboné en C1-C20 tel qu'un alkyl ou alcoxy, éventuellement substitué notamment par une fonction polaire telle que OH, NH2 ou COOH, en une ou plusieurs positions, - R4 représente N3, CN, un halogène tel que F au quel cas R5 = H, ou - R4 représente un radical méthylidène au quel cas R5 représente N3,
NH-CHO, CN, SCN, un halogène tel que F ou - R4 et R5 forment ensemble une double liaison entre les carbones en position 3' et 2' du cycle glycosidique au quel cas le carbone en position 3' peut éventuellement être substitué par un radical CH2-Nu avec Nu = N3,
NH-CHO, CN, SCN, halogène notamment F.
formule dans laquelle - R3 représente H,-R'3CO, avec R'3 qui représente un radical hydrocarboné en C1-C20 tel qu'un alkyl ou alcoxy, éventuellement substitué notamment par une fonction polaire telle que OH, NH2 ou COOH, en une ou plusieurs positions, - R4 représente N3, CN, un halogène tel que F au quel cas R5 = H, ou - R4 représente un radical méthylidène au quel cas R5 représente N3,
NH-CHO, CN, SCN, un halogène tel que F ou - R4 et R5 forment ensemble une double liaison entre les carbones en position 3' et 2' du cycle glycosidique au quel cas le carbone en position 3' peut éventuellement être substitué par un radical CH2-Nu avec Nu = N3,
NH-CHO, CN, SCN, halogène notamment F.
Certains des dérivés avec une telle partie sucre ont été décrits dans la demande de brevet FR 90 06 251 au nom de la demanderesse.
Les composés les plus étudiés à ce jour, sont cependant ceux pour lequels R3 et R5 représentent H et R4 représente N3, CN ou F de préférence N3.
Les composés préférés selon la présente invention sont ceux pour lesquels a) X = S, Y = H et Z = O ou b) X = N-OCH3, Y = H ou CH3, et Z = O ou c) X = S-CH3, Y = H ou CH3, et Z = O.
A titre illustratif de ces composés, on peut citer les composés suivants la 3 '-azido-2',3 '-didésoxy-béta-D-4-thiouridine la 3 '-azido-2',3 '-didésoxy-béta-D-N-4-méthoxy-5-méthylcytidine la 3'-azido-2',3'-didésoxy-béta-D-N-4-méthoxycytidine la 3'-azido-2',3'-didésoxy-béta-D-4-méthylthiouridine.
D'une manière générale les composés selon l'invention peuvent être préparés par des procédés conventionnels connus de lthomme de l'art.
Ainsi, le plus commodément, les composés selon l'invention peuvent être préparés par un procédé dans lequel on prépare le produit de formule I dont la fonction en position 5' du cycle glycosidique C est une fonction hydroxy protégée par un groupe protecteur tel qu'un groupe benzoyle éventuellement substitué notamment par un groupe methoxy, ou le groupe Trityle, et on le déprotège ou on le fait réagir, le cas échéant, avec un acide carboxylique de formule R'3COOH ou un chlorure de cet acide.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un des procédés A à E suivants dans lesquels le cas échéant, les fonctions réactives de Y,Z et C sont initialement protégées puis déprotégées après la réaction de la fonction X =
* [2,4-bis(4-méthoxyphényl)-l ,3-dithia-2,4-diphosphétane-2,4-disulfurej
Les composés pour lequels Y représente H ou CH3 pourront être obtenus si on le souhaite à partir respectivement de l'uridine ou la thymidine
avec U = Uracyle pour l'uridine et T = Thymine pour la Thymidine
Certains exemples de ces procédés sont fournis dans la description détaillée qui suivra pour préparer les composés 100, 104, 105 et 114.
* [2,4-bis(4-méthoxyphényl)-l ,3-dithia-2,4-diphosphétane-2,4-disulfurej
Les composés pour lequels Y représente H ou CH3 pourront être obtenus si on le souhaite à partir respectivement de l'uridine ou la thymidine
avec U = Uracyle pour l'uridine et T = Thymine pour la Thymidine
Certains exemples de ces procédés sont fournis dans la description détaillée qui suivra pour préparer les composés 100, 104, 105 et 114.
Enfin, la présente invention a pour objet l'utilisation à titre de médicament des composés selon l'invention.
Les composés sont particulièrement intéressants pour leur activité anti-virale, anti-tumorale, et/ou immuno-stimulante selon les cas, et notamment pour leur activité vis-à-vis des rétrovirus dont le virus HIV-I.
D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lumière des exemples qui vont suivre.
Le schéma 1 ci-après représente les voies de synthèse suivies dans les exemples suivants, si l'on souhaite préparer les composés à partir des désoxynucléosides non modifiés sur la base ou la partie sucre comme évoqué précédement.
Exemple 1 2'-désoxy-5'-O-triphénylméthyl-ss-D-4-thiouridine (101)
A une solution de 1,8 g (7,3 mmoles) de 2'-désoxy-ss-D-4-thiouridine 57 dans 32 mL de pyridine anhydre contenant 29 mg de 4-dimEthylaminopyridine (DMAP) on ajoute 1,25 équivalent molaire 2,54 g (9,12 mmoles) de chlorure de triphényl- éthyle, et l'ensemble est porté 1 heure et 30 minutes à reflux33 87. La réaction est suivie par chromatographie sur couche
mince (acétate d'éthyle). Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé dans 150 mL d'un mélange eau et glace, puis le nucléoside est extrait avec 3 x 50 mL de chloroforme. - Les extraits sont regroupés et lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de magnésium, et concentrés à sec. On obtient 4,3 g (100 %) d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie éclair (éther de pétrole, acétate d'éthyle). Après évaporation de la fraction appropriée on isole 2,35 g (4,8 mmoles, 65 %), de cristaux jaunes caractérisés comme suit:
F = 98-100 C; [α]D20= 71,4 (c=0,5, chloroforme);
UV (anol): A(max) = 331 nm (16.900), 242 nm (4.800), 209 nm (26.500)
Spectre de masse (IC, NH): miz = 486, 504 (0,5, M+18), 487 (8,1, M+1), 243 (100, (Ph)3C), 129 (3, B+2H);
R.M.N. 'H (CDCl3):: 5 = 9,4 (signal large, 1 H, N-H), 7,6 (d, 1 H, H-6,
JH-5,H-6= 7,6 Hz), 7,4-7,2 (m, 15 H, H aromatiques), 6,2 (t, 1 H, H-1', J1',2'= 6,1 Hz, J1',2"= 6,0 Hz), 6,1 (dd, 1 H, H-5), 4,6 (m, 1 H, H-3'), 4,0 (m, 1 H, H-4'), 3,6-3,4 (m, 2 H, H-5', H-5"), 2,6-2,4 (m, 1 H, H-2', 12,3 123 Hz) 2,3-2,2 (m, 1 H, H-2").
A une solution de 1,8 g (7,3 mmoles) de 2'-désoxy-ss-D-4-thiouridine 57 dans 32 mL de pyridine anhydre contenant 29 mg de 4-dimEthylaminopyridine (DMAP) on ajoute 1,25 équivalent molaire 2,54 g (9,12 mmoles) de chlorure de triphényl- éthyle, et l'ensemble est porté 1 heure et 30 minutes à reflux33 87. La réaction est suivie par chromatographie sur couche
mince (acétate d'éthyle). Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé dans 150 mL d'un mélange eau et glace, puis le nucléoside est extrait avec 3 x 50 mL de chloroforme. - Les extraits sont regroupés et lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de magnésium, et concentrés à sec. On obtient 4,3 g (100 %) d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie éclair (éther de pétrole, acétate d'éthyle). Après évaporation de la fraction appropriée on isole 2,35 g (4,8 mmoles, 65 %), de cristaux jaunes caractérisés comme suit:
F = 98-100 C; [α]D20= 71,4 (c=0,5, chloroforme);
UV (anol): A(max) = 331 nm (16.900), 242 nm (4.800), 209 nm (26.500)
Spectre de masse (IC, NH): miz = 486, 504 (0,5, M+18), 487 (8,1, M+1), 243 (100, (Ph)3C), 129 (3, B+2H);
R.M.N. 'H (CDCl3):: 5 = 9,4 (signal large, 1 H, N-H), 7,6 (d, 1 H, H-6,
JH-5,H-6= 7,6 Hz), 7,4-7,2 (m, 15 H, H aromatiques), 6,2 (t, 1 H, H-1', J1',2'= 6,1 Hz, J1',2"= 6,0 Hz), 6,1 (dd, 1 H, H-5), 4,6 (m, 1 H, H-3'), 4,0 (m, 1 H, H-4'), 3,6-3,4 (m, 2 H, H-5', H-5"), 2,6-2,4 (m, 1 H, H-2', 12,3 123 Hz) 2,3-2,2 (m, 1 H, H-2").
Analyses calc. pour C28 H26 O4 N2 S: C, 69,13; H, 5,35; N, 5,76.
Trouvées: C, 69,43; H, 5,56; N, 5,35.
Exemple 2 2,3'-anhydro-2'-désoxy-5'-O-triphénylméthyl- > D-4-thiouridine (102)
A une solution de 2,1 g (4,3 mmoles) de 2'-désoxy-5'-O-triphénylméthyl --D-4-thiouridine 101 dans 20 mL de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 1,5 équivalent molaire 1,69-g (6,45 mmoles) de triphénylphosphine (PPh3). Lorsque la solution devient homogène on ajoute très lentement 1,5 équivalent molaire 1,02 mL (6,45 mmoles) de diéthylazodicarboxylate
(pEAD) en solution dans 20 mL de THF. L'ensemble est agité 10 minutes après la fin de l'addition à température ambiantel05. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle).Le milien réactionnel est ensuite concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite et le résidu est directement purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole, acétate d'éthyle). On obtient après évaporation de la fraction appropriée 1,59 g (3,39 mmoles, 78,6 %) d'un dérivé cristallin caractérisé comme suit: F= 135-138SC; [α]D20 = 40 (c=0,5, chloroforme);
UV (éthanol): (maux) = 327 nm (24.840), 265 nm (3.060), 212 nm (31.350), 207 nm (28.850);
Spectre de masse (IC, NH3): m/z= 468, 469 (5,6, M+1), 243 (100, (Ph3)C);
R.M.N. 1H (CDCI3): 8 = 7,67,2 (m, 15 H, H aromatiques), 6,83 (d, 1 H,
H-6, JH-5,H-6= 7,1 Hz), 6,76 (d, 1 H, H-5), 5,54 (d, 1 H, H-1' 3,77 Hz), 5,2 (signal large, 1 H, H-3'), 4,3-4,1 (m, 1 H, H-4'), 3,5-3,3 (m, 2 H, H-5', H-5", J5,= = 10,4 Hz), 2,9 (m, 1 H, H-2'), 2,4 (m, 1 H,
H-2", J2',2"= 13,2 Hz).
A une solution de 2,1 g (4,3 mmoles) de 2'-désoxy-5'-O-triphénylméthyl --D-4-thiouridine 101 dans 20 mL de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 1,5 équivalent molaire 1,69-g (6,45 mmoles) de triphénylphosphine (PPh3). Lorsque la solution devient homogène on ajoute très lentement 1,5 équivalent molaire 1,02 mL (6,45 mmoles) de diéthylazodicarboxylate
(pEAD) en solution dans 20 mL de THF. L'ensemble est agité 10 minutes après la fin de l'addition à température ambiantel05. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle).Le milien réactionnel est ensuite concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite et le résidu est directement purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole, acétate d'éthyle). On obtient après évaporation de la fraction appropriée 1,59 g (3,39 mmoles, 78,6 %) d'un dérivé cristallin caractérisé comme suit: F= 135-138SC; [α]D20 = 40 (c=0,5, chloroforme);
UV (éthanol): (maux) = 327 nm (24.840), 265 nm (3.060), 212 nm (31.350), 207 nm (28.850);
Spectre de masse (IC, NH3): m/z= 468, 469 (5,6, M+1), 243 (100, (Ph3)C);
R.M.N. 1H (CDCI3): 8 = 7,67,2 (m, 15 H, H aromatiques), 6,83 (d, 1 H,
H-6, JH-5,H-6= 7,1 Hz), 6,76 (d, 1 H, H-5), 5,54 (d, 1 H, H-1' 3,77 Hz), 5,2 (signal large, 1 H, H-3'), 4,3-4,1 (m, 1 H, H-4'), 3,5-3,3 (m, 2 H, H-5', H-5", J5,= = 10,4 Hz), 2,9 (m, 1 H, H-2'), 2,4 (m, 1 H,
H-2", J2',2"= 13,2 Hz).
Exemple 3 3'-azido-2',3'-didésoxy-5'-O-triphénylméthyl-ss-D-4-thiouridine (31)
A une solution de 0,468 g (1 mmoles) de 2,3'-anhydro-5'-O-triphénylméthyl -ss-D-4-thiouridine 102 dans 8 mL de diméthyl formamide (DMF), on ajoute 5 équivalents molaires 0,325 g (5 mmoles) d'azoture de sodium (NaN3) et l'ensemble est agité 1 heure et 30 minutes à 140C 105. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle). Le milieu
réactionnel est ensuite hydrolysé dans 5 volumes 40 mL d'eau acidulée avec 1 mmole d'acide chlorhydrique. Le nucléoside est alors extrait avec 2 x 50 mL d'acétate d'éthyle, les extraits sont combinés, lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate dc magnésium, filtrés et
concentrés à sec.On obtient 0,485 g (95 %) d'un dérivé non cristallin
impur en CCM purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
(éther de pétrole, acétate d'éthyle). Après évaporation de la fraction
appropriée on isole 0,135 g (0,26 mmole, 26,5 %) d'un dérivé qui est caractérisé comme suit:
IR: 2100 (N3), 1680-1620 (C=0),3050 et 710 (C-H aromatiques);
Spectre de masse (IC, NH3) = m/z = 511, 530 (0,5,M+18), 512 (2,2, M+1), 243 (100, (Ph3)C), 129 (5,1, B+2H);
R.M.N. 1H (CDCl3): 8 = 9,4 (signal large, 1 H, N-H), 7,8 (d, 1 H, H-6, JH-5,H-6= 7,9 Hz), 7,4-7,2(m, 15 H, H aromatiques), 6,1 (dd, 1 H, H-1',
J1',2'= 6,6 Hz, J1',2"= 6,5 Hz) 6,05 (d, 1 H, H-5), 4,4 (m, 1 H, H-3'), 4,0-3,9 (m, 1 H, H-4'), 3,6-3,3 (m, 2 H, H-5', H-5", J5.= 11,0 Hz), 2,7-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2", J2',2"= 13,7 Hz).
A une solution de 0,468 g (1 mmoles) de 2,3'-anhydro-5'-O-triphénylméthyl -ss-D-4-thiouridine 102 dans 8 mL de diméthyl formamide (DMF), on ajoute 5 équivalents molaires 0,325 g (5 mmoles) d'azoture de sodium (NaN3) et l'ensemble est agité 1 heure et 30 minutes à 140C 105. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle). Le milieu
réactionnel est ensuite hydrolysé dans 5 volumes 40 mL d'eau acidulée avec 1 mmole d'acide chlorhydrique. Le nucléoside est alors extrait avec 2 x 50 mL d'acétate d'éthyle, les extraits sont combinés, lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate dc magnésium, filtrés et
concentrés à sec.On obtient 0,485 g (95 %) d'un dérivé non cristallin
impur en CCM purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
(éther de pétrole, acétate d'éthyle). Après évaporation de la fraction
appropriée on isole 0,135 g (0,26 mmole, 26,5 %) d'un dérivé qui est caractérisé comme suit:
IR: 2100 (N3), 1680-1620 (C=0),3050 et 710 (C-H aromatiques);
Spectre de masse (IC, NH3) = m/z = 511, 530 (0,5,M+18), 512 (2,2, M+1), 243 (100, (Ph3)C), 129 (5,1, B+2H);
R.M.N. 1H (CDCl3): 8 = 9,4 (signal large, 1 H, N-H), 7,8 (d, 1 H, H-6, JH-5,H-6= 7,9 Hz), 7,4-7,2(m, 15 H, H aromatiques), 6,1 (dd, 1 H, H-1',
J1',2'= 6,6 Hz, J1',2"= 6,5 Hz) 6,05 (d, 1 H, H-5), 4,4 (m, 1 H, H-3'), 4,0-3,9 (m, 1 H, H-4'), 3,6-3,3 (m, 2 H, H-5', H-5", J5.= 11,0 Hz), 2,7-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2", J2',2"= 13,7 Hz).
Exemple 4 3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D-4-thiouridine (100)
Dans 10 mL d'une solution d'acide acétique à 80 % on introduit 0,135 g (0,26 mmoles) de 3'-azido-2' ,3'-didésoxy-5'-O- triphénylméthyl-ss-D-4-thiouridine 103.
Dans 10 mL d'une solution d'acide acétique à 80 % on introduit 0,135 g (0,26 mmoles) de 3'-azido-2' ,3'-didésoxy-5'-O- triphénylméthyl-ss-D-4-thiouridine 103.
L'ensemble est porté à reflux 10 minutes$7. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (éther de pétrole, acétate d'éthyle, 2:1). Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec et
Ic résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éther de pétrole, acétate d'éthyle), on isole après évaporation de la fraction appropriée 35,5 mg (0,13 mmoles, 50 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 110-112 C; [α]D20 = 100 (c=0,4, chloroforme);
UV (éthanol): #(max) = 329 nm (19.400), 247 nm (4.400) 202 nm (13.500);
Spectre de masse (IC, NH):: miz = 269, 287 (7,6, M+18), 270 (100, M+1), 129 (6,6, B+2H);
R.M.N. 'H (CDCl3): 3 = 9,4 (signal large, 1 H, N-H), 7,6 (d, 1 H, H-6, JH-5,H-6= 7.5 Hz), 6,4 (d, 1 H, H-5), 6,1 ( 1 H, H-1', J1',2'= 6,2 Hz,
J1',2"= 6,0 Hz), 4,4 (m, 1 H, H-3'), 4,2-3,8 (m, 3 H, H-4', H-5', H-5"), 2,6-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2").
Ic résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éther de pétrole, acétate d'éthyle), on isole après évaporation de la fraction appropriée 35,5 mg (0,13 mmoles, 50 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 110-112 C; [α]D20 = 100 (c=0,4, chloroforme);
UV (éthanol): #(max) = 329 nm (19.400), 247 nm (4.400) 202 nm (13.500);
Spectre de masse (IC, NH):: miz = 269, 287 (7,6, M+18), 270 (100, M+1), 129 (6,6, B+2H);
R.M.N. 'H (CDCl3): 3 = 9,4 (signal large, 1 H, N-H), 7,6 (d, 1 H, H-6, JH-5,H-6= 7.5 Hz), 6,4 (d, 1 H, H-5), 6,1 ( 1 H, H-1', J1',2'= 6,2 Hz,
J1',2"= 6,0 Hz), 4,4 (m, 1 H, H-3'), 4,2-3,8 (m, 3 H, H-4', H-5', H-5"), 2,6-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2").
Exemple 5 3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D-4-méthylthiouridine (104)
A une solution de 60 mg (0,22 mmoles), de 3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D -4-thiouridine 100 dans 5 mL d'acétone anhydre, on ajoute 1,3 équivalent molaire, 40,5 mg (0,29 mmoles), de carbonate dc potassium (K2CO3). L'ensemble est agité 30 minutes à température ambiante, puis on ajoute 2,7 équivalents molaires 38 L (0,6 mmoles) d'iodure de méthyle25. La réaction
est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle).
A une solution de 60 mg (0,22 mmoles), de 3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D -4-thiouridine 100 dans 5 mL d'acétone anhydre, on ajoute 1,3 équivalent molaire, 40,5 mg (0,29 mmoles), de carbonate dc potassium (K2CO3). L'ensemble est agité 30 minutes à température ambiante, puis on ajoute 2,7 équivalents molaires 38 L (0,6 mmoles) d'iodure de méthyle25. La réaction
est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle).
Après 1 heure à température ambiante, le milieu réactionnel est
concentré à sec et le résidu est purifié par chromatographie sur plaques
préparatives de gel de silice (acétate d'éthyle, éther de pétrole, 2:1).
concentré à sec et le résidu est purifié par chromatographie sur plaques
préparatives de gel de silice (acétate d'éthyle, éther de pétrole, 2:1).
On obtient après extraction de la bande appropriée 38 mg (0,13 mmoles,
60 %) d'un dérivé cristallin caractérisé comme suit:
F = 95-97'C;
[α]D20= 94,2* (c=0,35, chloroforme);
UV (éthanol): k(max) = 300 nm (17.300), 278 nm (12.200), 202 nm (15.300)
Spectre de masse (IC, NH3): m/z = 283, 301 (0,3, M+18), 284 (100, M+1),
143 (19,3, B+2H);
Exemple 6
3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D-N-4-méthoxycytidine (105)
On dissout 22 mg (77 ,umoles) de 3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D-4-méthylthiouridine 104 dans 3 mL de pyridine anhydre.
60 %) d'un dérivé cristallin caractérisé comme suit:
F = 95-97'C;
[α]D20= 94,2* (c=0,35, chloroforme);
UV (éthanol): k(max) = 300 nm (17.300), 278 nm (12.200), 202 nm (15.300)
Spectre de masse (IC, NH3): m/z = 283, 301 (0,3, M+18), 284 (100, M+1),
143 (19,3, B+2H);
Exemple 6
3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D-N-4-méthoxycytidine (105)
On dissout 22 mg (77 ,umoles) de 3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D-4-méthylthiouridine 104 dans 3 mL de pyridine anhydre.
Lorsque la solution est homogène on ajoute 20 équivalents molaires (0,129 g 1,54 mmole) de chlorhydrate de méthoxyamine (CEI3ONH3+ Cl et l'ensemble est agité une nuit à température ambiante25.
La réaction est suivie par chromatographie
sur couche mince (acétate d'éthyle, éther de pétrole, 3:1 double élu -tion). Le milieu réactionnel est ensuite concentré à petit volume et le résidu est traité par une partition de 2 x 30 mL de chloroforme, 20 mL d'eau. Les extraits sont regroupés, lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de magnésium et finalement concentrés à sec.On obtient 13 mg (46,8 llmoles, 60 %) d' un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 121-123 C; [α]D20= 53.8 (c=0,5, chloroforme);
IR (KBr): 3500 (O-H), 2100 (N3), 1750-1600 (C=O);
UV (ethanol): X(max) = 276 nm (7.900), 236 nm (13.470), 200 nm (8.520);
Spectre de masse (IC, NH3): m/z = 282, 283 (100, M+1), 141 (27,4, B+2H);
R.M.N. 1H (D2O): 8 = 6,95 (d, 1 H, H-6, JH-5,H-6= 8,3 Hz) 6,0 (t, 1 H,
H-1', J1',2'= 6,8 Hz, J1',2"= 6,7 Hz). 5,55 (d, 1 H, H-5), 4,2-4,1 (m, 1
H, H-3'), 3,8 (m, 1 H, H-4'), 3,7-3,4 (m, 5 H, O-CH3, H-5', H-5",
J5',5"= 12,5 Hz), 2,4-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2").
sur couche mince (acétate d'éthyle, éther de pétrole, 3:1 double élu -tion). Le milieu réactionnel est ensuite concentré à petit volume et le résidu est traité par une partition de 2 x 30 mL de chloroforme, 20 mL d'eau. Les extraits sont regroupés, lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de magnésium et finalement concentrés à sec.On obtient 13 mg (46,8 llmoles, 60 %) d' un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 121-123 C; [α]D20= 53.8 (c=0,5, chloroforme);
IR (KBr): 3500 (O-H), 2100 (N3), 1750-1600 (C=O);
UV (ethanol): X(max) = 276 nm (7.900), 236 nm (13.470), 200 nm (8.520);
Spectre de masse (IC, NH3): m/z = 282, 283 (100, M+1), 141 (27,4, B+2H);
R.M.N. 1H (D2O): 8 = 6,95 (d, 1 H, H-6, JH-5,H-6= 8,3 Hz) 6,0 (t, 1 H,
H-1', J1',2'= 6,8 Hz, J1',2"= 6,7 Hz). 5,55 (d, 1 H, H-5), 4,2-4,1 (m, 1
H, H-3'), 3,8 (m, 1 H, H-4'), 3,7-3,4 (m, 5 H, O-CH3, H-5', H-5",
J5',5"= 12,5 Hz), 2,4-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2").
Analyses calc. pour C10 H14 O4 N6 C, 42,55; H, 4,96; N, 29,78.
Trouvées: C, 42,8; H, 4,70; N, 29,95.
Exemple 7 3'-azido-2',3'-didésoxy-5'-O-benzoyl-ss-D-uridine (ion)
Ce dérivé a été préparé à partir de 6 g (26,3 mmoles) de 2'-désoxyuridine selon la méthode décrite par le docteur J.M
Valéry105. On obtient 5,24 g (14,6 immoles, 92 %) d'un solide qui est caractérisé comme suit:
F = 53-57'C;
[α]D20 = 53,3 (c=1, chloroforme);
IR (KBr): 2100 (N3), 1680-1620 (C=O) 3050 et 710 C-H aromatiques);
UV (éthanol): (maux) = 260 nm (11.800), 230 nm (17.400);
R.M.N. H (CDCl3): a = 9,6 (signal large, 1 H, N-H), 8,0-7,4 (m, 6 H, H aromatiques, H-6), 6,2 (t, 1 H, H-i', J 5,9 Hz, J1',2"= 5,7 Hz), 5,6 (d, 1 H, H-5, JH-5,H-6= 8,0 Hz), 4,7 (m, 2 H, H-S', H-5"), 4,4-4,0 (m, 2 H, H-3', H-4'), 2,8-2,3 (m, 2 H, H-2', H-2").
Ce dérivé a été préparé à partir de 6 g (26,3 mmoles) de 2'-désoxyuridine selon la méthode décrite par le docteur J.M
Valéry105. On obtient 5,24 g (14,6 immoles, 92 %) d'un solide qui est caractérisé comme suit:
F = 53-57'C;
[α]D20 = 53,3 (c=1, chloroforme);
IR (KBr): 2100 (N3), 1680-1620 (C=O) 3050 et 710 C-H aromatiques);
UV (éthanol): (maux) = 260 nm (11.800), 230 nm (17.400);
R.M.N. H (CDCl3): a = 9,6 (signal large, 1 H, N-H), 8,0-7,4 (m, 6 H, H aromatiques, H-6), 6,2 (t, 1 H, H-i', J 5,9 Hz, J1',2"= 5,7 Hz), 5,6 (d, 1 H, H-5, JH-5,H-6= 8,0 Hz), 4,7 (m, 2 H, H-S', H-5"), 4,4-4,0 (m, 2 H, H-3', H-4'), 2,8-2,3 (m, 2 H, H-2', H-2").
Analyses calc. pour C16 H15 05 N5: C, 53,78; H, 4,2; N, 19,6.
Trouvées: C, 53,39; H, 4,17; N, 19,67.
Exemple 8 3'-azido-5'-O-benzoyl-2',3'-didésoxy-ss-D-N-4-méthoxycytidine (110)
A une solution de 1 g (2,8 mmoles) de 3'-azido-2',3'-didésoxy-5'-O-benzoyi-B -D- uridine 108 dans 50 mL d'acétonitrile anhydre on ajoute 1,7 équivalent molaire 570 mg (4,8 mmoles) de carbonate de potassium et 1,2 équivalent molaire 641 mg (3,36- mmoles) de chlorure de p-toluène sulfonyle. L'ensemble est agité 2 heures à 85-90 C . La réaction est suivie par
chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle, toluène, 4:1).Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec puis on ajoute directement 20 équivalents molaires, 4,68 g (56 mmoles) de chlorhydrate de méthoxyamlne en solution dans 50 ml de pyridine préalablement préparée, sans isoler l'intermAiaire tosylé 109 très instable.
A une solution de 1 g (2,8 mmoles) de 3'-azido-2',3'-didésoxy-5'-O-benzoyi-B -D- uridine 108 dans 50 mL d'acétonitrile anhydre on ajoute 1,7 équivalent molaire 570 mg (4,8 mmoles) de carbonate de potassium et 1,2 équivalent molaire 641 mg (3,36- mmoles) de chlorure de p-toluène sulfonyle. L'ensemble est agité 2 heures à 85-90 C . La réaction est suivie par
chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle, toluène, 4:1).Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec puis on ajoute directement 20 équivalents molaires, 4,68 g (56 mmoles) de chlorhydrate de méthoxyamlne en solution dans 50 ml de pyridine préalablement préparée, sans isoler l'intermAiaire tosylé 109 très instable.
L'ensemble est agité 15 minutes à température ambiante. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle, éther de pétrole, 4:1). Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduitc et le résidu est traité par une partition de 2 x 50 mL d'acétate d'éthyle et 30 mL d'eau. Les extraits sont ensuite regroupés, lavés avec 2 x 30 mL d'eau jusqu'à neutralité, séchas sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec. On obtient 1,026 g d'une huile qui est directement purifiée par chromatographie éclair (éther de pétrole, acétate d'éthyle).On isole après évaporation de la fraction appropriée 0,594 g (1,27 mmoles, 55 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 68-70 C; [α]D20= 22 (c=0,5, chloroforme);
IR (KBr): 3050 (C-H aromatiques), 2100 (N3), 1710-1600 (C=O);
UV (éthanol): k(max) = 275 nm (8.200), 230 (21.000);
Spectre de masse (IC, NH): mîz = 386, 387 (100, M+1), 246 (1,5, M-B), 141 (60,2, B+2H);
R.M.N. 1H (CDCl3):: 8 = 9,5 (signal large, 1 H, N-H), 8,0-7,6 (m, 5 H, H aromatiques), 6,8 (d, 1 H, H-6, JH-6,H-5= 8,3 Hz), 6,2 (t, 1 H, H-1', J = 6,5 Hz, J1',2"= 6,4 Hz) 5,45 (dd, 1 H, H-5), 4,6 (m, 2 H, H-5', H-S"), 4,4-4,2 (m, 1 H, H-3'), 4,2-4,1 (m, 1 H, H-4'), 3,8 (s, 3 H, O-CH) 2,6-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2").
F = 68-70 C; [α]D20= 22 (c=0,5, chloroforme);
IR (KBr): 3050 (C-H aromatiques), 2100 (N3), 1710-1600 (C=O);
UV (éthanol): k(max) = 275 nm (8.200), 230 (21.000);
Spectre de masse (IC, NH): mîz = 386, 387 (100, M+1), 246 (1,5, M-B), 141 (60,2, B+2H);
R.M.N. 1H (CDCl3):: 8 = 9,5 (signal large, 1 H, N-H), 8,0-7,6 (m, 5 H, H aromatiques), 6,8 (d, 1 H, H-6, JH-6,H-5= 8,3 Hz), 6,2 (t, 1 H, H-1', J = 6,5 Hz, J1',2"= 6,4 Hz) 5,45 (dd, 1 H, H-5), 4,6 (m, 2 H, H-5', H-S"), 4,4-4,2 (m, 1 H, H-3'), 4,2-4,1 (m, 1 H, H-4'), 3,8 (s, 3 H, O-CH) 2,6-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2").
Analyses calc. pour C17 H18 O5 N6: C, 52,8; H, 4,66; N, 21,76.
Trouvées: C, 52,55; H, 4,6; N, 21,5.
Exemple 9 3'-azido-2',3'-didésoxy- ss-D-N-4-mEthoxycytidine (105)
Le traitement de 0,15 g (0,38 mmole) de 3'-azido-5'-O-benzoyl-2',3'-didésoxy-ss-
D-uridine 110 dans les conditions décrites par Höly45 en solution dans 10 mL méthanol en présence de 1,1 équivalent molaire de méthylate de sodium génère Ie dérivé débenzoylé en 1 heure à température ambiante. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate
d'éthyle, éther de pétrole, 3:1). Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec et le benzoate de méthyle formé est extrait avec 2 x 40 mL de toluène. La phase aqueuse est neutralisée à la résine échangeuse d'ions (H+) et concentrée à sec.On obtient 81 mg (0,29 mmole, 74 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 120-125'C Une purification par chromatographie sur plaques préparatives de silice (acétate d'éthyle, éther de pétrole, 3:1) génère après évaporation de la fraction appropriée 60 mg (0,21 mmole, 54,8 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 121-123 C; [α]D20= 54 (c=0,5, chloroforme); m (KBr): 3500 (O-H), 2100 (N), 1710-1600 (C=O);
Spectre de masse (IC, NH): mtz = 282, 283 (100, M+1), 141 (2714, B+2H);
R.M.N. H (D2O): # = 7,0 (d, 1 H, H-6, JH-5,H-6= 8,3 Hz), 6,0 (t, 1 H,
H-1', J1',2'= J1',2"= 6,7 Hz), 5,6 (d, 1 H, H-5), 4,2 (m, 1 H, H-3'), 3,8 (m, 1 H, H-4'), 3,7-3,5 ( m, 5 H, O-CH3, H-5', H-5", J5',5" = 12,4
Hz), 2,4-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2").
Le traitement de 0,15 g (0,38 mmole) de 3'-azido-5'-O-benzoyl-2',3'-didésoxy-ss-
D-uridine 110 dans les conditions décrites par Höly45 en solution dans 10 mL méthanol en présence de 1,1 équivalent molaire de méthylate de sodium génère Ie dérivé débenzoylé en 1 heure à température ambiante. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate
d'éthyle, éther de pétrole, 3:1). Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec et le benzoate de méthyle formé est extrait avec 2 x 40 mL de toluène. La phase aqueuse est neutralisée à la résine échangeuse d'ions (H+) et concentrée à sec.On obtient 81 mg (0,29 mmole, 74 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 120-125'C Une purification par chromatographie sur plaques préparatives de silice (acétate d'éthyle, éther de pétrole, 3:1) génère après évaporation de la fraction appropriée 60 mg (0,21 mmole, 54,8 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 121-123 C; [α]D20= 54 (c=0,5, chloroforme); m (KBr): 3500 (O-H), 2100 (N), 1710-1600 (C=O);
Spectre de masse (IC, NH): mtz = 282, 283 (100, M+1), 141 (2714, B+2H);
R.M.N. H (D2O): # = 7,0 (d, 1 H, H-6, JH-5,H-6= 8,3 Hz), 6,0 (t, 1 H,
H-1', J1',2'= J1',2"= 6,7 Hz), 5,6 (d, 1 H, H-5), 4,2 (m, 1 H, H-3'), 3,8 (m, 1 H, H-4'), 3,7-3,5 ( m, 5 H, O-CH3, H-5', H-5", J5',5" = 12,4
Hz), 2,4-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2").
Analyses calc. pour C10 H14 O4 N6: C, 42,55; H, 4,96; N, 29,78.
Trouvées: C, 42,75; H, 4,85; N, 29,90.
Exemple 10 3'-azido-5'-O-p-méthoxybenzoyl-ss-D-thymidine (111)
Ce dérivé a été préparé à partir de 0,484 g (2 mmoles) de thymidine 1 selon le protocole décrit par le docteur J-M Valery105
On obtient 0,59 g (1,49 mmoles 90 %) d'un solide qui est caractérisé comme suit:
F = 58-60'C;
Ce dérivé a été préparé à partir de 0,484 g (2 mmoles) de thymidine 1 selon le protocole décrit par le docteur J-M Valery105
On obtient 0,59 g (1,49 mmoles 90 %) d'un solide qui est caractérisé comme suit:
F = 58-60'C;
UV (éthanol): #(max) = 257 nm (22.840), 208 (21.600);
IR (KBr): 2100 (N,), 1700 (C=O);
R.M.N. H (CDCl3): s = 9,36 (signal large, 1 H, N-H), 7,22 (s, 1 H,
H-6), 7,98 et 6,95 (AB, 4 H, J 8,7 Hz), 6,18 (t, 1 H, H-1', 6,5 6,5 Hz), 4,65-4,53 (m, 2 H, H-5', H-5", J5',5"= 12,3 Hz, J5',4'= 3,3 Hz, J5",4'= 3,65 Hz), 4,35 (m, 1 H, H-3'), 4,21 (m, 1 H, H4'), 3,87 (s, 3 H, Ph-OMe), 2,54-2,35 (m, 2 H, H-2',H-2", J2',2"= 13,9 Hz), 1,71 (s, 3 H, CH3-C-5).
IR (KBr): 2100 (N,), 1700 (C=O);
R.M.N. H (CDCl3): s = 9,36 (signal large, 1 H, N-H), 7,22 (s, 1 H,
H-6), 7,98 et 6,95 (AB, 4 H, J 8,7 Hz), 6,18 (t, 1 H, H-1', 6,5 6,5 Hz), 4,65-4,53 (m, 2 H, H-5', H-5", J5',5"= 12,3 Hz, J5',4'= 3,3 Hz, J5",4'= 3,65 Hz), 4,35 (m, 1 H, H-3'), 4,21 (m, 1 H, H4'), 3,87 (s, 3 H, Ph-OMe), 2,54-2,35 (m, 2 H, H-2',H-2", J2',2"= 13,9 Hz), 1,71 (s, 3 H, CH3-C-5).
Analyses calc. pour C18 H19 6 N5: C, 53,87; H, 4,77; N, 17,44.
Trouvées: C, 53,68; H, 4,81; N, 17,22.
Exemple il 3'-azido-2',3'-didésoxy-5'-O-p-méthoxybenzoyl-D-N-4-méthoxy -5-méthylcytidine (113)
Le traitement de 0,2 g (0,5 mmole) de 3'-azido-5'-O-p-méthoxybenzoyl-ss-D-thymidine 111 dans les conditions décrites pour la préparation de 110, avec 1,7 équivalent molaire de carbonate de potassium et 1,4 équivalent molaire de chlorure de p-toluène sulfonyle 2 heures à 85-90 C, génère le dérivé tosylé 112 qui est directement traité par une solution de 20
équivalents molaires de chlorhydrate de méthoxyamine dans la pyridine.
Le traitement de 0,2 g (0,5 mmole) de 3'-azido-5'-O-p-méthoxybenzoyl-ss-D-thymidine 111 dans les conditions décrites pour la préparation de 110, avec 1,7 équivalent molaire de carbonate de potassium et 1,4 équivalent molaire de chlorure de p-toluène sulfonyle 2 heures à 85-90 C, génère le dérivé tosylé 112 qui est directement traité par une solution de 20
équivalents molaires de chlorhydrate de méthoxyamine dans la pyridine.
La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle, éther de pétrole, 1:1, double élution). On obtient après trai -tement 0,18 g (0,42 mmole, 84,2 to) d'un solide qui est purifié par chromatographie éclair (éther de pétrole, acétate d'éthyle).On isole après évaporation de la fraction appropriée 0,143 g (0,33 mmole, 66,5 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit:
F = 99-101*C; [α]D20= 7,2 (c=0,5, chloroforme);
IR (KBr): 2100 (N3), 1690 et 1625 (C=O);
UV (éthanol): k(max) = 257 nm (24.300), 252 nm (23.840), 208 nm (21.600), et un épaulement à 272 nm;
Spectre de masse (IC, NH3): m/z = 430, 431 (100, M+1), 276 (6,0, M-B), 155 (52,6, B+H), 124 (5,6, B-OMe);
R.M.N. H (CDCl3):: s = 8,1 (signal large, 1 H, N-H), 8,0 et 6,95 (2 X id, 2 X 2 H, H aromatiques, Jortho= 8,5 Hz), 6,5 (s, 1 H, H-6), 6,2 (t, 1 H, H-1', J,,= J,.= 6,5 Hz), 4,7-4,5 (m, 2 H, H-5', H-5", 12,2 Hz, J5',4'= 2,85 Hz, J5",4'= 3,1 Hz), 4,3 (m, 1 H, H-3'), 4,2-4,1 (m, 1 H, H-4'), 4,0-3,8 (2 x 1 s, 2 x 3 H, N-OMe, Ph-OMe), 2,5-2,2 (m, 2
H, H-2', H-2", J2',r'= 13,9 Hz), 1,65 (s, 3 H, CH,-C-5).
F = 99-101*C; [α]D20= 7,2 (c=0,5, chloroforme);
IR (KBr): 2100 (N3), 1690 et 1625 (C=O);
UV (éthanol): k(max) = 257 nm (24.300), 252 nm (23.840), 208 nm (21.600), et un épaulement à 272 nm;
Spectre de masse (IC, NH3): m/z = 430, 431 (100, M+1), 276 (6,0, M-B), 155 (52,6, B+H), 124 (5,6, B-OMe);
R.M.N. H (CDCl3):: s = 8,1 (signal large, 1 H, N-H), 8,0 et 6,95 (2 X id, 2 X 2 H, H aromatiques, Jortho= 8,5 Hz), 6,5 (s, 1 H, H-6), 6,2 (t, 1 H, H-1', J,,= J,.= 6,5 Hz), 4,7-4,5 (m, 2 H, H-5', H-5", 12,2 Hz, J5',4'= 2,85 Hz, J5",4'= 3,1 Hz), 4,3 (m, 1 H, H-3'), 4,2-4,1 (m, 1 H, H-4'), 4,0-3,8 (2 x 1 s, 2 x 3 H, N-OMe, Ph-OMe), 2,5-2,2 (m, 2
H, H-2', H-2", J2',r'= 13,9 Hz), 1,65 (s, 3 H, CH,-C-5).
Analyses calc.pour C19 H22 6 N6: C, 53,02; H, 5,11; N, 19,53.
Trouvées: C, 53,21; H, 5,16; N, 19,45.
Exemple 12 3'-azido-2',3'-didésoxy-ss-D-N-4-méthoxy-5-méthylcytidine (114)
Le traitement de 0,143 g (0,33 mmoIes) de 3'-azido-2',3'-didésoxy-5'-O- p méthoxybenzoyl-ss-D-N-4-méthoxy-5-méthyl- cytidine 113 dans les conditions décrites pour la préparation de 10S génère après traitement 57 mg (0,19 moles, 58,2 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit: F = 134-136 C;
[α]D20= 39,5 (c=0,6, chloroforme);
UV (éthanol): # (max) = 272 nm (7.700), 238 nm (10.800);
JR (KBr): 3500 (O-H), 2100 (N3);
Spectre de masse (IC, NH): m/z = 296, 297 (100, M+1), 155 (20,7, B+H), 124 (4,5, B - MeO);
R.M.N. 1H a)2O): s = 6,8 (d, 1 H, H-6), 6,05 (t, 1 H, H-1', J1',2'= 6,7
Hz, J1',2"= 6,6 Hz), 4,8-4,6 (m, i H, H-3'), 4,2 (m, 1 H, H-4'), 3,8-3,6 (m, S H, H-5', H-5", N-OMe), 2,4-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2"), 1,7 (d, 3 H, CH3-C-S, JCH3,H-6=1,05 Hz).
Le traitement de 0,143 g (0,33 mmoIes) de 3'-azido-2',3'-didésoxy-5'-O- p méthoxybenzoyl-ss-D-N-4-méthoxy-5-méthyl- cytidine 113 dans les conditions décrites pour la préparation de 10S génère après traitement 57 mg (0,19 moles, 58,2 %) d'un dérivé cristallin qui est caractérisé comme suit: F = 134-136 C;
[α]D20= 39,5 (c=0,6, chloroforme);
UV (éthanol): # (max) = 272 nm (7.700), 238 nm (10.800);
JR (KBr): 3500 (O-H), 2100 (N3);
Spectre de masse (IC, NH): m/z = 296, 297 (100, M+1), 155 (20,7, B+H), 124 (4,5, B - MeO);
R.M.N. 1H a)2O): s = 6,8 (d, 1 H, H-6), 6,05 (t, 1 H, H-1', J1',2'= 6,7
Hz, J1',2"= 6,6 Hz), 4,8-4,6 (m, i H, H-3'), 4,2 (m, 1 H, H-4'), 3,8-3,6 (m, S H, H-5', H-5", N-OMe), 2,4-2,2 (m, 2 H, H-2', H-2"), 1,7 (d, 3 H, CH3-C-S, JCH3,H-6=1,05 Hz).
Analyses calc. pour C11 H16 O4 N6: C, 44,59; H, 5,45; N, 28,37.
Trouvées: C, 44,77; H, 5,45; N, 28,19.
Exemple 13
Activité anti-HIV
On a testé le composé 3'-azido-2',3'-didésoxy-beta-D-N-4thiouridine (ci-après composé TL 892) dont les données sont réunies dans le tableau ci-après
Conc . DO 540 nm Pourcentages de CPM [3H1
(g/ml) Cellules CEM13 viabilité protection incorp. inhib
infect. témoins lyse R.T. réplic
Activité anti-HIV
On a testé le composé 3'-azido-2',3'-didésoxy-beta-D-N-4thiouridine (ci-après composé TL 892) dont les données sont réunies dans le tableau ci-après
Conc . DO 540 nm Pourcentages de CPM [3H1
(g/ml) Cellules CEM13 viabilité protection incorp. inhib
infect. témoins lyse R.T. réplic
<tb> <SEP> 0 <SEP> 648 <SEP> 891 <SEP> 100% <SEP> 27% <SEP> on <SEP> 31349 <SEP> 0% <SEP>
<tb> <SEP> 0,03 <SEP> 825 <SEP> 917 <SEP> 103% <SEP> 10% <SEP> 66K <SEP> 34017 <SEP> -9%
<tb> <SEP> 0,10 <SEP> 829 <SEP> 911 <SEP> 102% <SEP> 9% <SEP> 69n <SEP> 17439 <SEP> 44% <SEP>
<tb> <SEP> 0,30 <SEP> 824 <SEP> 918 <SEP> 103X <SEP> 10% <SEP> 65% <SEP> 15815 <SEP> 50% <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 889 <SEP> 969 <SEP> 109% <SEP> 8K <SEP> 75% <SEP> 10461 <SEP> 67%
<tb> <SEP> 3 <SEP> 883 <SEP> 968 <SEP> 109% <SEP> 9% <SEP> 73% <SEP> 8666 <SEP> 72%
<tb> <SEP> 10 <SEP> 944 <SEP> 1006 <SEP> 113X <SEP> 6% <SEP> 83X <SEP> 6064 <SEP> 81X <SEP>
<tb> <SEP> 30 <SEP> 1004 <SEP> 999 <SEP> 112K <SEP> - <SEP> 1X <SEP> 101% <SEP> 4019 <SEP> 87%
<tb> <SEP> 100 <SEP> 1131 <SEP> 1179 <SEP> 132X <SEP> 4% <SEP> 91X <SEP> 1759 <SEP> 94%
<tb> AZT <SEP> 1 M <SEP> 1046 <SEP> 1062 <SEP> 119% <SEP> 2% <SEP> 96K <SEP> 2854 <SEP> 91%
<tb>
Légende
Col 1 : concentration du produit.
<tb> <SEP> 0,03 <SEP> 825 <SEP> 917 <SEP> 103% <SEP> 10% <SEP> 66K <SEP> 34017 <SEP> -9%
<tb> <SEP> 0,10 <SEP> 829 <SEP> 911 <SEP> 102% <SEP> 9% <SEP> 69n <SEP> 17439 <SEP> 44% <SEP>
<tb> <SEP> 0,30 <SEP> 824 <SEP> 918 <SEP> 103X <SEP> 10% <SEP> 65% <SEP> 15815 <SEP> 50% <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 889 <SEP> 969 <SEP> 109% <SEP> 8K <SEP> 75% <SEP> 10461 <SEP> 67%
<tb> <SEP> 3 <SEP> 883 <SEP> 968 <SEP> 109% <SEP> 9% <SEP> 73% <SEP> 8666 <SEP> 72%
<tb> <SEP> 10 <SEP> 944 <SEP> 1006 <SEP> 113X <SEP> 6% <SEP> 83X <SEP> 6064 <SEP> 81X <SEP>
<tb> <SEP> 30 <SEP> 1004 <SEP> 999 <SEP> 112K <SEP> - <SEP> 1X <SEP> 101% <SEP> 4019 <SEP> 87%
<tb> <SEP> 100 <SEP> 1131 <SEP> 1179 <SEP> 132X <SEP> 4% <SEP> 91X <SEP> 1759 <SEP> 94%
<tb> AZT <SEP> 1 M <SEP> 1046 <SEP> 1062 <SEP> 119% <SEP> 2% <SEP> 96K <SEP> 2854 <SEP> 91%
<tb>
Légende
Col 1 : concentration du produit.
Col 2 et 3 : DO 540 nm (méthode MTT de mesure de la viabilité cellulaire)
plus la DO est faible, plus on a de lyse cellulaire.
plus la DO est faible, plus on a de lyse cellulaire.
Col 4 : % viabilité des cellules traitées par une dose de produit mais non
infectées (mesure de la tox du composé analysé).
infectées (mesure de la tox du composé analysé).
Col 5 : % de lyse (effet cytopathogène) induite par le virus.
Col 6 : % de protection conféré par le produit testé.
Col 7 : activité transcriptase inverse mesurée dans les surnagrants de
cellules traitées et infectées, 7 jours après l'infection (marqueur)
de réplication virale.
cellules traitées et infectées, 7 jours après l'infection (marqueur)
de réplication virale.
Col 8 : rapport (échantillon traité vs. échantillon témoin) indiquant
l'inhibition de la réplication.
l'inhibition de la réplication.
Un composé est jugé actif lorsqu'il inhibe au moins à 50% la production de transcriptase inverse tout en conférant au moins 50% de protection vis-à-vis de l'effet cytopathogène et inversement.
CC50 : dose d'un produit donnant 50% d'effet cytostatique ou cytotoxique.
EC50 : dose d'un produit donnant 50% d'efficacité vis-à-vis d'un marqueur donné (ici l'inhibition de la réplication virale mesure en production de transcriptase inverse).
IS : indice de sélectivité d'un composé ; rapport CC50/EC50.
On obtient pour le composé TL 892 les valeurs suivantes CC50 > 100
EC50 = 0,3 15 > 300
Par comparaison les valeurs correspondantes pour l'AZT sont
CC50 = 25
EC50 = 0,005
IS = 5000
Ce composé TL 892 présente donc une activité anti-HIV très intéressante.
EC50 = 0,3 15 > 300
Par comparaison les valeurs correspondantes pour l'AZT sont
CC50 = 25
EC50 = 0,005
IS = 5000
Ce composé TL 892 présente donc une activité anti-HIV très intéressante.
Claims (12)
1/ Composés chimiques caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale dans laquelle - Z représente O ou S
- X représente S, N-OR1 avec R1 qui représente un alkyl en Cl-C5 éventuellement substitué, au quel cas la ligne brisée --- représente une simple liaison et la ligne pointillée ... représente une double liaison, ou - X représente -SR2 avec R2 qui représente un alkyl en Cl-C5 éventuellemment substitué au quel cas la ligne brisée --- représente une double liaison et la ligne pointillée ... représente une simple liaison ou - X représente=O, au quel cas Z représente S - Y représente H, un halogène, un radical alkyl ou un radical alcoxy en Cl-C7, éventuellement substitués - C représente le cycle glycosidique d'un dérivé de nucléoside thérapeutiquement actif, notamment d'un dérivé nucléoside antiviral en particulier actif contre le virus du sida, et - Lorsque X représente S, Y représente CH3 et Z représente O alors C est substitué par un groupe N3, CN ou un halogène notamment F, de préférence en position 3' du cycle glycosidique.
2/ Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente H ou CH3 et Z représente O
3/ Composé selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce que C est représenté par la formule Il
laquelle - R3 représente H, -COR'3, avec R'3 qui représente un radical hydrocarbone en C1-C20, éventuellement substitué, - R4 représente N3, CN, un halogène tel que F au quel cas R5 = H - R4 représente un radical méthylidène au quel cas R5 représente N3,
NH-CHO, CN, SCN, un halogène tel que F ou - R4 et R5 forment ensemble une double liaison entre les carbones en position 3' et 2' du cycle glycosidique au quel cas le carbone en position 3' peut éventuellement être substitué par un radical CH2-Nu avec Nu = N3,
NH-CHO, CN, SCN, halogène notamment F
4/ Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R3 et R5 représentent H et R4 représente N3 CN ou F, de préférence N3
5/ Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X = S, Y = H, Z = O
6/ Composé selon l'une des revendications l à 4, caractérisé en ce que . X = N-OCH3
Y Y = H ou CH3 et .Z=O
7/ Composé selon l'une des revendications l à 4, caractérisé en ce que X X = S-CH3 . Y = H ou CH3 et .Z=O
8/ Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de: la 3'-azido-2',3'-didésoxy-béta-D-4-thiouridine la 3 '-azido-2 ',3 '-didésoxy-béta-D-N-4-méthoxy-5-méth ylcytidine la 3'-azido-2',3'-didésoxy-béta-D-N-4-méthoxycytidine, et la 3'-azido-2',3 '-didésoxy-béta-D-4-méthylthiouridine.
9/ Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare le produit de formule I dans lequel la fonction OH en position 5' du cycle glycosidique C est une fonction hydroxy protégée par un groupe protecteur tel que le groupe benzoyle éventuellement substitué notamment par un groupe methoxy, ou le groupe Trityle, et on la déprotège ou on la fait réagir, le cas échéant avec un acide carboxylique de formule R'3COOH
10/ Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications l à 8, caractérisé en ce que il est préparé à partir de l'un des procédés suivants, le cas échéant, les fonctions réactives dans Z, C et Y étant initialement protégées puis déprotégées
11/ Utilisation à titre de médicament des composés selon l'une des revendications l à 8
12/ Utilisation selon la revendication Il, à titre de médicament anti-viral notamment contre le virus du sida.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9106517A FR2677026A1 (fr) | 1991-05-30 | 1991-05-30 | Nucleosides a base modifiee. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9106517A FR2677026A1 (fr) | 1991-05-30 | 1991-05-30 | Nucleosides a base modifiee. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2677026A1 true FR2677026A1 (fr) | 1992-12-04 |
Family
ID=9413279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9106517A Pending FR2677026A1 (fr) | 1991-05-30 | 1991-05-30 | Nucleosides a base modifiee. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2677026A1 (fr) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2126437A1 (fr) * | 1971-02-26 | 1972-10-06 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | |
| EP0217580A2 (fr) * | 1985-09-17 | 1987-04-08 | The Wellcome Foundation Limited | Nucléosides thérapeutiques |
| GB2211185A (en) * | 1987-10-20 | 1989-06-28 | Sanyo Kokusaku Pulp Co | Uridine derivatives and antiviral agents containing them |
| EP0355031A2 (fr) * | 1988-08-17 | 1990-02-21 | MATTHES, Eckart, Dr. | Nucléosides pyrimidiniques substitués, leur procédé de préparation et médicaments les contenant |
-
1991
- 1991-05-30 FR FR9106517A patent/FR2677026A1/fr active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2126437A1 (fr) * | 1971-02-26 | 1972-10-06 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | |
| EP0217580A2 (fr) * | 1985-09-17 | 1987-04-08 | The Wellcome Foundation Limited | Nucléosides thérapeutiques |
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Non-Patent Citations (4)
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|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 114, no. 15, 15 Avril 1991, Columbus, Ohio, US; abstract no. 143933Q, T.SATO ET AL.: 'Preparation of 3'-azido-2',3'-dideoxy-4-thio-pyrimidine Nucleosides and their use as Virucides' page 836 ;colonne R ; * |
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. vol. 15, no. 10, Octobre 1972, WASHINGTON US pages 1061 - 1065; E.H.HAMAMURA ET AL.: 'Preparation of a Number of 5-Butylpyrimidine Nucleosides' * |
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. vol. 31, no. 10, Octobre 1988, WASHINGTON US pages 2040 - 2048; P.HERDEWIJN ET AL.: 'Synthesis and Anti-HIV Activity of Different Sugar-Modified Pyrimidine and Purine Nucleosides.' * |
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. vol. 33, no. 1, Janvier 1990, WASHINGTON US pages 258 - 263; E.PALOMINO ET AL.: 'Synthesis and in Vitro Evaluation of Some Modified 4-Thiopyrimidine Nucleosides for Prevention or Reversal of AIDS-Associated Neurological Disorders' * |
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