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DE3815473C2 - - Google Patents

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DE3815473C2
DE3815473C2 DE19883815473 DE3815473A DE3815473C2 DE 3815473 C2 DE3815473 C2 DE 3815473C2 DE 19883815473 DE19883815473 DE 19883815473 DE 3815473 A DE3815473 A DE 3815473A DE 3815473 C2 DE3815473 C2 DE 3815473C2
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lipid
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liposomes
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Karl Heinz Prof. Dr. Dr. 7413 Gomaringen De Schmidt
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Merz Pharma GmbH and Co KGaA
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Description

Die Erfindung betrifft das im Anspruch 1 angegebene Wirkstoff-System für die Übertragung von lipophilen und/oder amphiphilen Komponenten auf Zielstrukturen oder von diesen auf das Wirkstoff-System, sowie deren Austausch mit den Zielstrukturen. Die Ansprüche 2 bis 7 betreffen Verfahren zur Herstellung des Wirkstoff-Systems und die Ansprüche 8 bis 13 dessen Verwendung. Bei dem erfindungsgemäßen Wirkstoff-System lassen sich je nach Wunsch lipophile und/oder amphiphile Komponenten transportieren, um so die Zusammensetzung von Zielstrukturen gezielt zu verändern und damit ihre Eigenschaften je nach den gestellten Anforderungen zu modifizieren. Dabei wird für den Transport in nur eine Richtung der Begriff "Übertragung", für den in beiden Richtungen der Begriff "Austausch" verwendet. Bei den Zielstrukturen kann es sich um technische Systeme handeln, wie beispielsweise Emulsionen, Mizellen, Liposomen, Aerosole, Mono-, Oligo- oder Multilayer auf Flüssigkeiten oder Festkörpern oder um biologische Systeme, wie beispielsweise Lipoproteine, Vesikel, Organellen, Bakterien, Pilze, Viren, Parasiten, aber auch um pathologische Strukturen, wie beispielsweise Tumorzellen, Ablagerungen im Gewebe, Alterspigmente usw.
Bisher wurde ein Lipidaustausch zwischen verschiedenen Strukturen durch vesikulären Transport, Kollision, Fusion oder im Medium enthaltene monomere Bausteine erreicht.
Diese Prozesse verlaufen jedoch sehr langsam mit Halbwertszeiten von Stunden, so daß eine effiziente und gezielte Modifikation von Lipidstrukturen auf dieser Basis im allgemeinen nicht möglich ist. Neben der langsamen Kinetik ist auch die Tatsache von Bedeutung, daß andere Maßnahmen, wie beispielsweise der Einsatz organischer Lösungsmittel, von Detergentien, hohen Temperaturen usw., häufig die Integrität der Zielstruktur zerstören, keine Spezifität aufweisen und nicht selten unerwünschte Nebenwirkungen haben.
Auch auf der Basis der Fusion größerer Lipidaggregate sind bisher keine technisch praktikablen Systeme zur raschen und gezielten Modifikation von Lipidstrukturen bekannt geworden.
Im Lexikon der Biologie vom Herder Verlag aus dem Jahr 1985, 5. Band, Seite 274 ff., ist unter dem Stichwort Liposomen unter anderem ausgeführt, daß diese physikochemische Eigenschaften aufwiesen, die denen biologischer Membrane sehr ähnlich seien und daß man bei Membranrekonstituierungen Liposomen als Modellmembranen einsetze. So ließen sich biologische Mechanismen, wie beispielsweise Phänomene des aktiven Transports untersuchen. Auf Seite 28 desselben Lexikons ist zur Erzielung der Proteine erläutert, daß diese nach vorgebbaren Kriterien unterteilbar seien, wobei eine Unterteilung nach dem Vorkommen in bestimmten Organen vorgenommen werde, z. B. eine Unterteilung in Membranproteine erfolge.
Derartige Membranproteine sind ihrer Natur nach lipophil und damit nicht wasserlöslich, wohingegen die Proteinkomponente des erfindungsgemäßen Wirkstoffsystems wasserlöslich ist.
In der PCT/US 85/00 621 mit der Veröffentlichungs-Nr. WO 85/04 880 ist eine Fusion aufgezeigt. Unter Fusion versteht man in der Fachsprache der Membranbiophysik die Verschmelzung zweier Membranen. Mittels einer dahingehenden Fusion erfolgt die Übertragung von zahlreichen Molekülen in Form einer bereits vorliegenden Membran, was eine gezielte Modifikation der Zielstruktur auf der molekularen Ebene nicht erlaubt. Mit der in der PCT/US 85/00 621 offenbarten Fusion ist es nicht möglich, Moleküle, die keine Membranen bilden können, beispielsweise Lipidmoleküle zu übertragen. Ferner stellen die in dieser Entgegenhaltung genannten Membranproteine grundsätzlich keine Tranferproteine dar, was schon daraus unmittelbar ersichtlich ist, daß sich Membranproteine - wie der Name sagt - in der Membran befinden. Auch können derartige Membranproteine, wie sie in der Entgegenhaltung beschrieben sind schon wegen ihrer hydrophoben Eigenschaften grundsätzlich keine Lipid-Transfer- Funktion erfüllen.
Bei einem Fusions-System gemäß dieser Entgegenhaltung kommen nur Membranen selbst als Lipid-Komponenten in Frage. Auch ist eine Extraktion von individuellen Lipidmolekülen durch die Fusion absolut unmöglich.
Der Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zugrunde, Systeme für die Übertragung von lipophilen und/oder amphiphilen Komponenten auf unterschiedlichen Zielstrukturen bereitzustellen, um mit ihrer Hilfe die Zusammensetzung, die Eigenschaften oder Funktionen der Zielstrukturen zu verändern. Diese Aufgabe löst ein Wirkstoff-System mit den Merkmalen des Anspruchs 1.
Bei dem erfindungsgemäßen Wirkstoff-System ist ein Transfer angesprochen, bei dem es sich auf dem Gebiet der Membranbiophysik um einen von der Fusion völlig verschiedenen Grundprozeß handelt. Bei dem erfindungsgemäßen Wirkstoff- System ist durch den Transfer von individuellen Einzelmolekülen, beispielsweise durch den Lipidtransfer von Lipidmolekülen eine gezielte Modifikation von Zielstrukturen auf der molekularen Ebene möglich. Derartige Lipidmoleküle, die beispielsweise keine Membran bilden können, können durch die bereits angesprochene Fusion überhaupt nicht übertragen werden, wohl aber mittels dem erfindungsgemäßen Wirkstoff-System. Der erfindungsgemäße Transfer der verschiedenen Lipidspecies auf die Zielstrukturen erfolgt nicht nach den Gesetzen des Zufalls, was wegen der geringen Zahl von individuellen Lipidmolekülen im wäßrigen Medium lange Zeiten bzw. geringe Transferausbeuten bedingen würde, vielmehr wird der Transfer mittels dem erfindungsgemäßen Lipid-Transfer-System durch Transferproteine beschleunigt. Da diese Proteine Bestandteil des Transfer-Systems sind, sind sie als solche in der Lage, den Transfer zu katalysieren. Die Transfer-Proteine, die sich im wäßrigen Medium befinden und in ihrem Innern die Lipidkomponente aufweisen, transportieren diese durch das wäßrige Medium um es auf eine Zielstruktur zu transferieren.
In einem Transfer-System kann der das Transfer-Protein begleitende Lipidvorrat als Emulsion vorliegen, während in einem Fusions-System nur Membranen selbst als Lipidkomponente in Frage kommen. Desweiteren sind Transfer-Proteine für Fusionsprozesse ungeeignete Komponenten. Das dahingehende erfindungsgemäße Transfer-System ist sowohl auf der Lipidseite als auch auf der Proteinseite mit Fusions- Systemen inkompatibel.
Auch erlaubt das Transfer-System eine Extraktion von individuellen Lipidmolekülen.
Für eine Übertragung oder einen Austausch mit den Zielstrukturen finden lipophile oder amphiphile Komponenten Verwendung, wie beispielsweise Lecithin, Sphingomyelin, Cholesterin, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinositol, Ganglioside, Cerebroside, fettlösliche Vitamine und ihre Derivate, Triglyceride usw., welche mit einem oder mehreren Transfer- Proteinen das Wirkstoff-System bilden. Die Lipidkomponente kann dabei in unterschiedlicher Konfiguration vorliegen, wie beispielsweise als Liposom, als Mizelle, als Aerosol, als Emulsion usw.
Für die Übertragung oder den Austausch von den lipophilen oder amphiphilen Komponenten wird das jeweilige Wirkstoff- System mit der Zielstruktur in Kontakt gebracht.
Die mit der Erfindung erzielbaren Vorteile liegen in der gezielten Veränderung von Struktur und Funktion komplexer Assoziate von lipophilen und amphiphilen Komponenten, wie beispielsweise Membranen, Gewebe, Mizellen, Emulsionen, Zellen, Organellen, Bakterien, Viren, Parasiten, Gewebeablagerungen usw.
Quellen für die zur Übertragung oder zum Austausch bestimmten lipophilen oder amphiphilen Komponenten sind dem Fachmann bekannt. Sie sind entweder auf der Basis der Isolierung aus natürlichen Quellen, beispielsweise pflanzlichen oder tierischen Quellen, auf der Basis chemischer Synthese oder auf der Basis biotechnologischer Verfahren aus mikrobiellen Quellen verfügbar.
Quellen für die den Austausch oder die Übertragung der Lipidkomponenten unterstützenden Proteine sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Die Proteine sind mit unterschiedlicher Spezifität durch Isolierung aus natürlichen Quellen, beispielsweise tierischen Geweben, oder durch gentechnologische Synthese verfügbar. Die Isolierung kann beispielsweise nach folgendem Verfahren erfolgen:
  • 1. Gewebeaufschluß
  • 2. Zentrifugation
  • 3. Gewinnung des 100 000 g Überstandes
  • 4. Fällung von Begleitproteinen
    durch Säure
    durch Ammoniumsulfat
  • 5. Dialyse
  • 6. Gelfiltration
  • 7. Ionenaustauschchromatographie
  • 8. Chromatofokussierung.
Je nach Einsatzzweck und Wirkort werden Lipidkomponente und Proteinkomponente zu Wirkstoff-Systemen unterschiedlicher Konfiguration zusammengesetzt, wobei sich die Spezifität aus dem verwendeten Lipid und dem eingesetzten Transfer- Protein ergibt, sowie aus der Richtung der Lipid-Über­ tragung.
Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über mögliche Konfigurationen der Lipidassoziate:
Um Lipidtransfer-Systeme als Aerosole zu erhalten, werden Lipide, Transferproteine in wäßriger Lösung und Zusatzkomponenten emulgiert und zum Aerosol zerstäubt. Um Lipidtransfer-Systeme als Emulsion zu erhalten, werden den Transferproteinen in wäßriger Lösung während der Emulgierung der Lipide Zusätze hinzugefügt. Um Lipidtransfer-Systeme als Mizellen zu erhalten, werden die Lipide als Reinsubstanz einer wäßrigen Transferproteinlösung zugefügt.
Um Lipidtransfer-Systeme als Liposomen zu erhalten, können Detergenzdialyse- oder Extruder- oder Microemulsifier- sowie Hochdruck-Homogenisations- oder Ultraschall-Verfahren zur Anwendung kommen. Bei der Detergenzdialyse wird die getrocknete Mischung aus Lipid/Detergenz in wäßriger Transferproteinlösung aufgenommen und anschließend das Detergenz durch Dialyse entfernt.
Beim Extrudierverfahren wird das Lipid als Reinsubstanz in wäßriger Transferproteinlösung aufgenommen und diese Mischung durch Membranen abnehmender Porengröße gepreßt.
Beim Microemulsifier-Verfahren wird das Lipid als Reinsubstanz in wäßriger Transferproteinlösung aufgenommen und unter hohem Druck rezirkulierend durch eine Interaktionskammer geleitet.
Das erfindungsgemäße Wirkstoff-System kann wie folgt gewonnen werden (Ausführungsbeispiel nachgereicht):
Ein Transfer-Protein geeigneter Spezifität für Phospholipide wird aus Gewebe, beispielsweise Rinderhirn isoliert. Eine wäßrige Lösung des Transfer-Proteins wird mit der geeigneten Lipidkomponente, beispielsweise Phosphatidyl-cholin in 5fachem molarem Überschuß versetzt. Die Mischung wird durch geeignete Techniken, z. B. Hochdruckhomogenisation, Mikrofluidisierung etc. in eine Emulsion überführt. Ein Aliquot dieser Emulsion (bezogen auf den Proteinanteil) wird zu einer wäßrigen Suspension unilamellarer Liposomen zugesetzt und die Transferaktivität durch geeignete Methoden, wie z. B. Fluoreszenztechniken oder Radioaktivität, gemessen. Das standardisierte Transfer- System ist damit anwendungsfähig.
Die Funktion des Lipid-Transfer-Systems beruht darauf, daß die Transferproteinsysteme die Lipidkomponente als Donor zur Übertragung der Lipide auf die verschiedenen Zielstrukturen benutzen. Dabei besteht die Möglichkeit, durch Kombination bestimmter Transferproteine mit entsprechenden Lipidkomponenten, Lipide aus den Zielstrukturen zu extrahieren und auf die Lipidkomponenten zu übertragen. Die Lipidtransferproteinsysteme sorgen in beiden Fällen für einen schnellen Austausch der Lipide zwischen Lipidkomponente und Zielstruktur.
Derartige Lipid-Transfersysteme können für Membranen eingesetzt werden. So kann durch vergleichende Analyse des durch Transferproteine ausgetauschten Lipidanteils und dem Gesamtlipid einer Lipid-Membran eine asymmetrische Verteilung von Lipiden im Bilayer bestimmt werden. Beim Membranlabeling werden mit Hilfe der Lipid-Transfer-Systeme radioaktiv markierte, Fluoreszenz markierte und ESR oder NMR-label markierte Lipide in Membranstrukturen eingebaut.
Durch den Einsatz von Lipid-Transfer-Systemen können asymmetrische Verteilungen von Lipiden in natürlichen oder künstlichen Membranbilayerstrukturen erzeugt werden. Durch Extraktion kann ein spezifischer Aufbau von Lipiden (Membran Engineering) aus natürlichen oder künstlichen Membranen erreicht werden.
Bei der Stabilisierung können Lipid-Transfer-Systeme natürliche und künstliche Zellen, Organellen oder Membranstrukturen, beispielsweise Liposomen, stabilisieren, weil sie Membrandefekte durch Einbau von Lipiden beheben.
Das Wirkstoff-System kann in der Technik zur Aufrechterhaltung bzw. zum Aufbau eines Monolayers auf Werkstoffen, beispielsweise als Gleitfilm, zur Verhinderung einer direkten wäßrigen Benetzung oder zur Verbesserung der Biokompatibilität von Grenzflächen verwendet werden. In der Kosmetik dient das Wirkstoff-System zur Reorganisation funktionsgestörter oder alternder Membranstrukturen (Haut), ebenso in der Dermatologie.
In der Medizin findet das Wirkstoff-System als Medikamententräger (drugcarrier) zur Stabilisierung von Liposomen gegenüber Blutbestandteilen Verwendung. Eine weitere Verwendung in der Medizin besteht darin, daß die Wirkstoff-Systeme zur Herstellung asymmetrischer Liposomen zum gezielten Medikamenteneinsatz (Drug Targeting) verwendet wird. Besonders bedeutsam ist die Verwendung der Wirkstoff-Systeme bei der Behandlung der Arteriosklerose, durch die das Cholesterol extrahiert wird. Hierzu werden cholesterolfreie Liposomen als Lipidkomponente in Verbindung mit Transferproteinen eingesetzt.
Ein weiterer Anwendungsfall der Wirkstoff-Systeme liegt in der Behandlung von Störungen im Lipidstoffwechsel. So können beispielsweise Lipid-Transfer-Systeme zur Regulation der Gallensäure-Synthese eingesetzt werden.
Das Wirkstoff-System kann in verschiedenen Produkten der Technik, Medizin oder Kosmetik enthalten sein. So kann beispielsweise eine Salbe, Creme, Gel oder Spray das Wirkstoff- System aufweisen.
Es liegt auch im Bereich der Erfindung, das Wirkstoff-System als Bestandteil in Produkten jedweder Art zur Beeinflussung ihrer Eigenschaften und/oder ihrer Funktionen zu verwenden.
Die vorstehende Beschreibung beschränkt sich nur auf die Angabe von Merkmalen, die für die beispielsweise Verkörperung der Erfindung wesentlich ist. Soweit daher Merkmale in der Beschreibung offenbart und in den Ansprüchen nicht genannt sind, dienen sie erforderlichenfalls auch zur Bestimmung des Gegenstands der Erfindung.

Claims (13)

1. Wirkstoff-System für die Übertragung von lipophilen und/oder amphiphilen Komponenten auf Zielstrukturen oder von diesen auf das Wirkstoff-System, sowie deren Austausch mit den Zielstrukturen, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Lipidkomponente mit mindestens einem wasserlöslichen Transferprotein das Wirkstoff-System bilden.
2. Verfahren zur Herstellung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Aerosol, dadurch gekennzeichnet, daß Lipide, wasserlösliche Transferproteine in wäßriger Lösung und Zusatzkomponenten emulgiert und zum Aerosol zerstäubt werden.
3. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Emulsion, dadurch gekennzeichnet, daß den wasserlöslichen Transferproteinen in wäßriger Lösung während der Emulgierung der Lipide Zusätze hinzugefügt werden.
4. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Mizellen, dadurch gekennzeichnet, daß Lipide als Reinsubstanz einer wäßrigen Transferproteinlösung zugefügt werden.
5. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Liposomen, dadurch gekennzeichnet, daß eine getrocknete Mischung aus Lipid/Detergenz in wäßriger Transferproteinlösung aufgenommen und anschließend das Detergenz durch Dialyse entfernt wird.
6. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Liposomen, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid als Reinsubstanz in wäßriger Transferproteinlösung aufgenommen und diese Mischung durch Membranen abnehmender Porengröße gepreßt wird.
7. Verfahren zum Herstellen des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1 als Liposomen, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid als Reinsubstanz in wäßriger Transferproteinlösung aufgenommen und unter hohem Druck rezirkulierend durch eine Interaktionskammer geleitet, unter Hochdruck homogenisiert oder mit Ultraschall behandelt wird.
8. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses zur Aufrechterhaltung bzw. zum Aufbau eines Monolayers oder Multilayers auf Werkstoffen dient.
9. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Reorganisation alternder oder funktionsgestörter Membranstrukturen (Haut) dient für dermatologische oder kosmetische Anwendungen.
10. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Stabilisierung von Liposomen als Drugcarrier gegenüber Blutbestandteilen dient.
11. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Herstellung asymmetrischer Liposomen zum Drug Targeting dient.
12. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Extraktion von Cholesterol zur Behandlung der Arteriosklerose dient.
13. Verwendung des Wirkstoff-Systems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von Störungen im Lipidstoffwechsel dient.
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