DE3782661T2

DE3782661T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von krebs.

Info

Publication number: DE3782661T2
Application number: DE8787905260T
Authority: DE
Inventors: Kurt Hellmann
Original assignee: Fidia SpA
Current assignee: Fidia SpA
Priority date: 1986-08-21
Filing date: 1987-08-21
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2007-08-22
Also published as: WO1988001171A1; EP0345251B1; DE3782661D1; EP0345251A1; GB8620361D0; AU611393B2; ATE82128T1; AU7806987A

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Mittel zur Behandlung und Verbesserung verschiedener Krebstypen.
Eine große Zahl an Verbindungen, welche mit erheblichem, vorteilhaftem Effekt zur Behandlung von Krebs verwendet werden können, ist bereits bekannt. Beinahe alle gegenwärtig zur Krebsbehandlung eingesetzten Verbindungen sind jedoch selbst extrem toxisch und können zu äußerst unerwünschten hämatologischen, gastro-intestinalen, neurologischen und anderen Nebenwirkungen führen, insbesondere wenn sie über einen längeren Zeitraum verabreicht werden, wie es üblicherweise bei der Krebsbehandlung erforderlich ist.
Ganglioside sind Glycosphingolipide, welche in hoher Konzentration im zentralen Nervensystem auftreten. Sie bestehen aus Fettsäuren, Sphingosin, Hexosen, Galaktosamin und Sialinsäure. Eine Gangliosidzusammensetzung ist im Handel unter der Bezeichnung "Cronassial®" erhältlich und besitzt folgende Zusammensetzung:
Monosialotetraesosil-gangliosid (GM- 1) 21%
Disialotetraesosil-gangliosid (GD-1a) 40%
Disialotetraesosil-gangliosid (GD-1b) 16%
Trisialotetraesosil-gangliosid (GT-1b) 19%
Cronassial® wurde erfolgreich zur Behandlung
neurologischer und damit assoziierter Erkrankungen eingesetzt.
Da viele der äußerst unerwünschten, mit der Krebstherapie
assoziierten Nebeneffekte neurologischer Natur sind, haben wir die Möglichkeit einer Behandlung mit einigen unterschiedlichen bekannten Verbindungen, welche zur Krebsbehandlung bereits eingesetzt worden sind, gleichzeitig mit einer Behandlung mit Cronassial® untersucht.
Zu den von uns untersuchten Anti-Krebsverbindungen zählen Mitosenderivate, wie Mitomycin C und Porfiromycin; Anthracycline, wie Adriamycin; Mitozantron und Vincristin.
In einer ersten Versuchsreiche wurden diese Anti- Krebsmittel mit und ohne Ganglioside an den folgenden Tumoren getestet; Sarkom S180, Melanom B16, Leukämie L 1210 und Lewis- Lungentumor 3LL. Cronassial® wurde auch separat verabreicht. Wir haben gefunden, daß Cronassial® einen positiven Effekt auf die Aktivität und Toxizität von Adriamycin, Vincristin, Mitomycin C und Mitozantron hat. Da Cronassial® die Toxizität der getesteten Anti-Krebsmittel verringert, ist es möglich, diese in höheren Dosierungen an Patienten zu verabreichen, ohne das Risiko toxischer Nebenwirkungen zu erhöhen.
In einer weiteren Versuchsreiche haben wir Mischungen von Cronassial® mit Vincristin, Adriamycin, Mitomycin C und Mitozantron mit dem Ziel hergestellt, die Verabreichung zu vereinfachen.
Eine weitere Versuchsreihe mit den oben erwähnten Tumoren zeigte jedoch, daß die durch die Verabreichung von Cronassial® in Mischung mit Vincristin, Adriamycin, Mitomycin C und Mitozantron erzielten positiven Effekte signifikant besser waren als die durch Verabreichung von Cronassial® separat von Vincristin, Adriamycin, Mitomycin C und Mitozantron erzielten Ergebnissen.
Vincristin ist ein farbloser kristalliner Feststoff, der sich unter Bildung einer farblosen Lösung löst, wohingegen Mitozantron ein schwarz-blauer Feststoff ist, welcher sich unter Bildung einer dunkelblauen Lösung löst. Wenn Cronassial® zu einer Mitozantronlösung gegeben wird, ist ein deutlicher Wechsel der Farbe der Lösung nach blau/grün zu beobachten. Weitere Versuche zeigten, daß die Farbtiefe einer Mitozantronlösung nicht vom pH-Wert der Lösung abhängig ist.
Demzufolge scheint eine chemische Reaktion oder Veränderung stattzufinden, wenn Cronassial® zu einer Mitozantronlösung gegeben wird und es scheint daher, daß es diese Reaktion oder Veränderung ist, welche die signifikante Verbesserung der vorteilhaften Ergebnisse mit sich bringt, die durch Verabreichung einer Mischung aus Cronassial® und Mitozantron erzielt werden.
Ähnliche Versuche mit Adriamycin zeigten eine Farbverschiebung von rot nach orange/rot und Versuche mit Mitomycin C zeigten eine Farbverschiebung von violett nach blau.
Weil Vincristin in Lösung farblos ist, waren keine sichtbaren Veränderungen zu beobachten, wenn Cronassial® zu einer Vincristinlösung gegeben wurde. Da eine derartige Mischung ebenfalls eine ähnliche signifikante Verbesserung der vorteilhaften Ergebnisse bewirkt, ist die Annahme gerechtfertigt, daß auch hier eine chemische Reaktion oder Veränderung stattfindet.
Auch wenn eine chemische Reaktion oder Veränderung zwischen den getesteten Anti-Krebsmitteln und Cronassial® stattfindet, konnten wir nicht feststellen, ob alle Cronassial® -Bestandteile oder nur ein Teil davon in dieser chemischen Reaktion oder Veränderung teilnehmen.
Die Fig. 1 und 2 der bei liegenden Zeichnungen zeigen das Fluorescenzspektrum von Adriamycin alleine und nach Vermischen mit Cronassial®. Die erheblichen Unterschiede zwischen den beiden Spektren beweisen, daß eine Reaktion zwischen den beiden Komponenten stattgefunden zu haben scheint.
Erfindungsgemäß wird daher ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Krebs zur Verfügung gestellt, welches mindestens ein Anti-Krebsmittel, ausgewählt unter Mitosenderivaten, wie Mitomycin C und Porfiromycin; Anthracyclinen, wie Adriamycin; Vincaalkaloiden, wie Vincristin; und Anthracendionen, wie Mitozantron, in Mischung mit wenigstens einem Gangliosid umfaßt.
Das zur Anwendung kommende Gangliosid kann zum Beispiel in Form des oben beschriebenen "Cronassial®" vorliegen.
Da die in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen Anti- Krebsmittel intravenös in isotonischer Lösung verabreicht werden, liegen die erfindungsgemäßen Mittel vorzugsweise ebenfalls in Form einer zur intravenösen Verabreichung geeigneten isotonischen Lösung vor. Mit anderen Worten, die erfindungsgemäßen Mittel werden in gleicher Weise wie die darin enthaltenen Anti-Krebswirkstoffe hergestellt und verabreicht.
Das Gewichtsverhältnis von Anti-Krebsmittel zu Gangliosid in den erfindungsgemäßen Mitteln kann 1 : 1000, vorzugsweise 1 : 200 und besonders bevorzugt 1 : 40, sein.
Neben der beträchtlichen Verringerung der Toxizität der bekannten Anti-Krebswirkstoffe vermeiden die Mittel eine Variation der Mengen an verabreichtem Wirkstoffkomplex und erhöhen auch stark die Aufnahme nach Verabreichung. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Mittel zu einer Verbesserung der unerwünschten Nebeneffekte führen, aber auch größere Dosen an zu verabreichenden Anti-Krebsmitteln ohne die Gefahr einer Erhöhung der unerwünschten Nebeneffekte ermöglichen.
Diese wird eindeutig durch Fig. 3 der beiliegenden Zeichnungen gezeigt, welche die Aufnahme an Adriamycin bei alleiniger Verabreichung und bei Verabreichung zusammen mit Cronassial® erläutert. Die in Fig. 3 gezeigten Ergebnisse wurden durch einstündige Behandlung von Chinese hamster- Ovarialzellen erhalten und sie zeigen, daß sich der Adriamycin/Cronassial®-Komplex im Vergleich zu Adriamycin alleine unterschiedlich verhält.
Im folgenden wird ein Überblick über die durchgeführten Versuche gegeben:

MATERIALIEN UND METHODEN

TIERE

Akute und chronische Toxizität. Männliche Swiss Schneider- Mäuse mit einem Körpergewicht von 25-30g wurden für diese Versuche verwendet. Die Mäuse wurden üblicherweise in Gruppen von nicht mehr als 8 Tieren in Standardkäfigen gehalten. Futter und Wasser wurden ihnen ad libidum gegeben. Die Tiere wurden in Versuchsräumen unter streng kontrollierten Bedingungen gehalten. Sie wurden täglich gewogen. Für die Bestimmung der akuten Vincristintoxizität bei Küken wurden 48 Stunden alte SPF-Küken verwendet.
Antitumoreffekte. Männliche Swiss Schneider-Mäuse mit einem Körpergewicht von 27g wurden für die Sarkom S180-Versuche verwendet: weibliche C&sub5;&sub7;B1-Mäuse mit einem Körpergewicht von 20g wurden für die B16 Melanom-Versuche verwendet; männliche BDF&sub1;-Mäuse mit einem Körpergewicht von 30g wurden für die L1210 Leukämie-Versuche verwendet; und C&sub5;&sub7;B1-Mäuse mit einem Körpergewicht von 20g wurden für die Lewis-Lungenversuche verwendet.

TUMORE

Sarkom S180.

Dieser Tumor wurde für mehr als 10 Jahre in den gleichen Mäusestamm transplantiert. Die Transplantation erfolgte durch subkutane Inokulation von 0,1 ml eines Tumorbreies, der durch feines Verhacken von lebensfähigem Tumorgewebe und wiederholtem Passieren durch eine 26er Nadel in eine sterile petrischale hergestellt wurde. 0, 1 ml Penicillin (20.000 m/ml) und Streptomycin (20.000 m/ml) sowie Neomycin (5 mg) wurden zu dem Brei gegeben.

Melanom B16.

Dieser Tumor wurde zur Inoculation in einer Weise hergestellt, die identisch mit derjenigen für das S180 Sarkom war.

L1210.

7 Tage nach Inoculation von L1210-Zellen wurde die Milz aus den Tieren entfernt und mit 1 : 100 isotonischer Kochsalzlösung zerhackt. 0,1 ml der Milz und der Leukämie L1210-Zellsuspension wurden dann subkutan in die Flanke jeder BDF&sub1;-Maus injiziert.

Lewis-Lungentumor (3LL).

Dieser Tumor wurde zur Inokulation in einer Weise hergestellt, die identisch mit derjenigen für das S180 Sarkom war.

AKTIVE MATERIALIEN

Vincristin.

Ein Standardvial "Oncovin" (Eli Lilly Co.), enthaltend 1 mg Vincristin, wurde verwendet. Es wurde mit dem entsprechenden Volumen Verdünnungsflüssigkeit zu einer Endkonzentration zubereitet, welche für die Injektion von 0,1 ml/10 g Körpergewicht erforderlich war.

Cronassial®

Eine Lösung dieser Substanz, die eine Mischung aus vier Gangliosiden ist, wurde hergestellt durch Zugabe von sterilem destilliertem Wasser in einem Volumen, das ausreicht, eine Konzentration von 200 mg/kg in einem Volumen von 0,2 ml zu ergeben. Diese Dosis wurde Mäusen von etwa 20g verabreicht.
Mitozantron wurde in entsprechender Weise zubereitet. Es wurde in einem Volumen von 0,2 ml bei intraperitonealer Injektion verabreicht. Wenn jedoch ein anderer Verabreichungsweg gewählt wurde, sind die Volumina in den entsprechenden Tabellen angegeben.

ERGEBNISSE

Akute Toxizität

Große Vincristindosen (d. h. 3,0 mg/kg), welche in einer intravenösen Injektion an Swiss Schneider-Mäuse verabreicht wurden, haben sich am Tag 30 zu 75% als tödlich erwiesen (Tabelle 1).
Die gleiche Behandlung mit 200 mg/kg Cronassial® 6 Stunden vor der Vincristin-Verabreichung führte am Tag 30 zu 87,5% zum Tode.
Es ist ersichtlich, daß Cronassial® unter diesen Bedingungen keinen Schutz vor der akuten Toxizität von Vincristin bietet.
Die Versuche zur akuten Toxizität unter Verwendung von 48 Stunden alten Küken zeigten, daß mit hohen Vincristindosen (6 mg/kg) während der ersten 4 Tage bei 3/4 der Küken keine akuten neurotoxischen Anzeichen zu beobachten waren. Bei einem Küken war Ataxie zu beobachten und eines hatte preterminale Konvulsionen nach 24 Stunden. Alle Küken waren nach 24 Stunden tot. Im Gegensatz dazu starben von den Küken, welche 200 mg/kg Cronassial® gleichzeitig mit dem Vincristin erhielten, nur 2/5 nach 24 Stunden. Nur eines blieb jedoch nach 28 Stunden am Leben.
Mit 4 mg/kg Vincristin überlebten 4/5 Küken 24 Stunden, jedoch nur 1/5 überlebte 28 Stunden. Von den Küken, die zusätzlich 200 mg/kg Cronassial® erhielten, überlebten 3/5 bis 28 Stunden.
Mit 2 mg/kg Vincristin war nur geringe Toxizität zu beobachten und es trat keine Veränderung ein, wenn auch Cronassial® verabreicht wurde.
Es scheint daher, daß die akute lethale Vincristin- Toxizität durch Cronassial® in hohen Dosen reduziert werden kann. Da selbst die größen Vincristin-Dosen keine Neurotoxizität hervorgerufen haben, war es nicht möglich zu beurteilen, ob Cronassial® dies in irgendeiner Weise beeinflußt hat.

Chronische Toxizität

Eine tägliche Verabreichung von 0,8 mg/kg Vincristin für 5 Tage war nahe am LD&sub5;&sub0;. Durch Gaben von 200 mg/kg Cronassial® gleichzeitig mit Vincristin erhöhte sich die Zahl der Überlebenden nach 30 Tagen auf 100%. Beinahe identische Ergebnisse wurden unter Verwendung von 1 mg/kg Vincristin erhalten, auch wenn die Arzneimittel nur 4 Tage verabreicht wurden. Die Gesamtdosis an Vincristin, die in den beiden Experimenten verabreicht wurde (4 mg/kg) war jedoch identisch. Eine Erhöhung der kumulativen Vincristin-Dosis von 4 auf 5 mg/kg erhöhte die Sterblichkeit der Mäuse auf 100%. Bei dieser hohen Toxizität wurde durch Cronassial® ein nur geringer Schutz oder kein Schutz geboten.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt: TABELLE 1 Verringerung der Toxizität von Antitumorwirkstoffen - Cronassial® & Vincristin Toxizität Wirt Wirkstoff Dosis Tage Weg Timing Zahl d. Überl. am 30. Tag % Überlebende am 30. Tag chronisch akut
Schlußfolgerung
(1) Cronnasial® reduziert die akute Vincristin-Toxizität nicht.
(2) Cronassial® reduziert die chronische Vincristin-Toxizität

Antitumoraktivität mit und ohne Cronassial®

Vincristin mit und ohne Cronassial® zeigte beim Test bei einer Reihe von Tumoren, bestehend aus S180, B16 und L1210, daß Cronassial® die Anti-Tumoraktivität von Vincristin, gezeigt durch Inhibierung des Tumorwachstums oder Erhöhung der mittleren Überlebenszeit, nicht beeinträchtigt.
Im Gegenteil, die mit Leukämia L1210 erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Zahl der Todesfälle aufgrund der Toxizität von Vincristin allein reduziert werden kann, wenn es mit Cronassial® verabreicht wird, und daß daher die Effektivität von Vincristin gegen L1210 mit einer mittleren Überlebenszeit von 10,3 Tagen, verglichen mit 7,8 Tagen für Vincristin alleine, gesteigert wird. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 2 und 3 zusammengestellt: TABELLE 2 Wirkung von Cronassial® auf die Antitumoraktivität von Vincristin Tumor Wirt Wirkstoff Dosis Tage Weg Timing Tumorgewicht Mittel Mittlere Überlebenszeit (Tage)
Schlußfolgerung: Cronassial® reduziert die Vincristinaktivität nicht. TABELLE 3 Verringerung der Toxizität - Cronassial® & Vincristin Toxizität Wirt Wirkstoff Dosis Tage Weg Timing Überlebend nach Akut Küken gleichzeitig
Schlußfolgerung:
Cronassial® scheint 48 Stunden alte Küken vor akuter lethaler Vincristin-Toxizität zu schützen.

Verringerung der Toxizität von Mitozantron

Die nachfolgende Tabelle 4 zeigt deutlich, daß es möglich ist, eine Verringerung der Toxizität von Mitozantron durch Cronassial® zu bewirken, daß aber wenigstens 200 mg/kg·2 erforderlich sind, um eine deutliche Erhöhung der Zahl der Überlebenden zu bewirken. Die nachfolgende Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse, die aus einer Reihe von Versuchen erhalten wurden, um die für die Verabreichung einer Kombination von Cronassial® und Mitozantron effektivste Zeit zu bestimmen.

Antitumoraktivität von Mitozantron mit und ohne Cronassial®

L1210

Aus der nachfolgenden Tabelle 5 kann auch entnommen werden, daß eine stetige Verbesserung der mit Mitozantron gegen L1210 erhältlichen Ergebnisse vorliegt, wenn Cronassial® zusammen mit Mitozantron verabreicht wird. Dies ist kein synergistischer Effekt, jedoch ein Effekt, der durch Verringerung der Mitozantrontoxizität die Verabreichung von hohen Mitozantron-dosen gegen L1210 ermöglicht.

Lewis-Lungencarcinom (3LL)

Dieser Tumor bildet Metastasen in den Lungen, wenn man ihn in den Flanken von Mäusen inplantiert. Bei 5-tägiger Behandlung mit 3,0 mg/kg Mitozantron zwischen dem Tag 5 und dem Tag 9 nach der Implantation starben 7/8 Mäuse bis zum Tag 14, so daß keine Bewertung des Effektes von Mitozantron auf dem Primär- oder Sekundär-Tumor vorgenommen werden konnte.
Eine Kombination von Mitozantron und Cronassial® zeigte andererseits, daß am Tag 22 das mittlere Primärtumorgewicht von 4,0 g auf 1,47 g reduziert war und daß die Zahl der Sekundärtumore von einem Mittelwert von 75,1 auf 6,1 verringert war, was einen hoch-signifikanten T/C-Wert von 0,082 ergab.
Die nur mit Cronassial® behandelten Tiere zeigten, im Vergleich mit CMC behandelten Kontrolltieren, keinen Unterschied bei der Zahl der Sekundärtumore oder im Gewicht der Primärtumore. TABELLE 4 Zur Verringerung der Mitozantron-Toxizität benötigte Minimaldosis Cronassial® Toxizität Wirt Wirkstoff Dosis Tage Weg Timing Zahl der Überl. am 30. Tag Überlebends (Mittelwert Tage) Chronisch gleichzeitig
Schlußfolgerung:
200 mg/kg ·2 ist die zur Verminderungder Mitozantron-Toxizität benötigte Minimaldosis Cronassial® TABELLE 5 Wirksamste Verabreichungszeit für eine Kombination von Cronassial® und Mitozantron Tumor Wirt Wirkstoff Dosis Tage Weg Timing Zahl der Überl. am 60. Tag Überlebende (Mittelwert Tage) gleichzeitig Nur Cronassial als Kontrolle in allen obigen Experimenten: Schlußfolgerung: Cronassial wirkt schützend vor Mitozantrone-Toxizität TABELLE 6 Veränderung des Schutzes von Mitozantron-Toxizität durch Cronassial® mit S180 Toxizität Wirt Wirkstoff Dosis Tage Weg Timing Zahl der Überl. am 30. Tag Überlebende (Mittelwert Tage) Chronisch gleichzeitig
Schlußfolgerung:
Die Anwesenheit von S180 hat keinen Einfluß auf die von Cronassial® verursachte Verringerung der Mitozantron-Toxizität

Analyse des Mechanismus der Toxizitätsverringerung durch Cronassial®

Alle durchgeführten Tests zeigen, daß die Toxizität von Vincristin und Mitozantron durch Cronassial® deutlich reduziert wird.
Für eine Analyse des Mechanismus des Schutzes vor Toxizität durch Cronassial® ist der erste Schritt ein klares Verständnis der Toxizität, welche durch die von Cronassial® beeinflußten Arzneimittel induziert wird.
Die drei durch Vincristin beeinflußten Hauptsysteme sind hämatologischer, gastro-intestinaler und bei einigen Arten neurologischer Natur. Es ist äußerst schwierig, die beim Menschen zu beobachtende Neurotoxizität bei anderen Arten außer bei Katzen und Hühnern, zu reproduzieren und es ist daher unwahrscheinlich, daß irgendeine Verringerung der Vincristin-Neurotoxizität durch Cronassial® in unseren Versuchen zu beobachten gewesen wäre.
Da jedoch nur ein geringer Effekt auf die akute Toxizität bei Mäusen, aber ein deutlicher Effekt auf die chronische Toxizität zu beobachten war, ist es wahrscheinlich, daß dies die Beobachtungen beim Menschen widerspiegelt, weil Vincristin selten akute toxische Effekte auf das ZNS oder ANS hervorruft, wohingegen die üblicherweise in der Klinik auftretende Neurotoxizität von einer chronischen Behandlung her rührt.
Die Reduktion der Vincristintoxizität durch Cronassial® die wir beobachtet haben, entspricht daher, auf der Zeitskala, der in der Klinik beobachteten.
Die in den nachfolgenden Tabellen 7, 8 und 9 zusammengestellten Ergebnisse scheinen es in bezug auf Mitozantron unwahrscheinlich zu machen, daß die Tiere, welche nicht überlebt haben, aus hämatologischen Gründen gestorben sind. Es ist daher unwahrscheinlich, daß ein Schutz dieses Systems, selbst wenn er aufgetreten sein sollte, eine Rolle bei der Verringerung der Toxizität von Mitozantron durch Cronassial® gespielt hat. TABELLE 7 Mittlere Werte für die einzelnen Tiere RBC · 10¹²/l Tag Kontrollen Mitozantron & Cronassial®
ND = Nicht durchgeführt
Das Blut wurde durch Herzpunktion erhalten -0,2 ml Blut wurden in eine Sequestrenflasche gegeben. Eine Blutkörperchenzählung wurde mit einem Coulter Counter durchgeführt. TABELLE 8 Mittlere Werte für die einzelnen Tiere Plättchen·10&sup9;/l Tag Kontrollen Mitozantron & Cronassial®
ND = Nicht durchgeführt
Das Blut wurde durch Herzpunktion erhalten -0,2 ml Blut wurden in eine Sequestrenflasche gegeben. Eine Blutkörperchenzählung wurde mit einem Coulter Counter durchgeführt. TABELLE 9 Mittlere Werte für die einzelnen Tiere WBC·10¹²/l Tag Kontrollen Mitozantron & Cronassial®
ND = Nicht durchgeführt
Das Blut wurde durch Herzpunktion erhalten -0,2 ml Blut wurden in eine Sequestrenflasche gegeben. Eine Blutkörperchenzählung wurde mit einem Coulter Counter durchgeführt.
Eine weitere Versuchsreihe wurde durchgeführt, um die effektivste Zeit zur Verabreichung von Mitozantron und Cronassial® aufzuzeigen und die Verringerung der Toxizität zu bestimmen. Die in den Tabellen 10 und 11 dargestellten Ergebnisse zeigen deutlich, daß, im Vergleich zu einer separaten, aber gleichzeitigen Verabreichung, eine beträchtliche Verbesserung vorliegt, wenn Cronassial® und Mitozantron vor der Injektion miteinander vermischt werden. TABELLE 10 Verringerung der Mitozantron-Toxizität durch Cronassial® Tumor Wirt Geschl. Behandlung Tage Weg Timing Dosiszahl Dosis Zahl der Überl. am 30. Tag Überlebende (Mittelwert Tage) als 1 Injektion gemischt
Ähnliche Versuche wurden unter Verwendung einer Kombination von Cronassial® mit Adriamycin und Mitomycin C durchgeführt. Die mit Adriamycin erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 11-14 und die mit Mitomycin C erhaltenen Ergebnisse in Tabelle 15 zusammengestellt.
In diesen Tabellen bedeutet MST die mittlere Überlebenszeit und T/C bedeutet behandelte Tiere/Kontrolltiere. TABELLE 11 Wirkstoff Dosis Zahl d. Tiere pro Gruppe Todesfälle Toxizität Überlebende MST T/C Bemerkungen
BDF-Mäuse, mit L1210 s.c. inokuliert. Alle Wirkstoffe oder Kontrollösungen wurden i.p.in einer Menge von 0,2 ml verabreicht.
Alle Wirkstoffe wurden am Tag 1, 2, 3 verabreicht. TABELLE 12 Wirkstoff Dosis Zahl d. Tiere pro Gruppe Todesfälle Toxizität Überlebende MST T/C Bemerkungen
BDF-Mäuse, mit L1210 s.c. inokuliert. Alle Wirkstoffe oder Kontrollösungen wurden i.p. in einer Menge von 0,2 ml verabreicht.
Alle Wirkstoffe wurden am Tag 1, 2, 3 verabreicht. TABELLE 13 Wirkstoff Dosis Zahl d. Tiere pro Gruppe Todesfälle Toxizität Überlebende MST T/C Bemerkungen
BDF-Mäuse, mit L1210 s.c. inokuliert. Alle Wirkstoffe oder Kontrollösungen wurden i.p. in einer Mengevon 0,2 ml verabreicht.
Alle Wirkstoffe wurden am Tag 1, 2, 3 verabreicht. TABELLE 14 Wirkstoff: ADR + CRN Tumor: 3LL Zweck: Metastasen Wirkstoff Dosis Zahl d. Tiere pro Gruppe (mittl. Gewicht) (mittl. Zahl) Überlebende MST T/C Bemerkungen Kontr. Experiment wurde am 21. Tag beendet ADR Alle Tiere, die nur mit ADR behandelt wurden, starben bis zum 17. Tag
C57B1-Mäuse, mit Lewis-Lungen-Carcinom (3LL.) s.c. inokuliert.
Alle Wirkstoffe oder Kontrollösungen wurden i.p. in einer Menge von 0,2 ml verabreicht.
Alle Wirkstoffe wurden an den Tagen 6-10 verabreicht. TABELLE 15 Wirkstoff: Mitomycin C (MMC) Tumor: L1210 Zweck: CRN Schutz von MMC-Toxizität Wirkstoff Dosis Zahl d. Tiere pro Gruppe Todesfälle Toxizität Überlebende MST T/C Bemerkungen
BDF-Mäuse, mit L1210s.c. inokuliert. Alle Wirkstoffe oder Kontrollösungen wurden i.p. in einer Menge von 0,2 ml verabreicht.
Alle Wirkstoffe wurden am Tag 1, 2, 3 verabreicht.

Claims

1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Krebs, umfassend mindestens einen Anti-Krebs-Wirkstoff, ausgewählt unter Mitosenderivaten, Anthracyclinen, Vinca-Alkaloiden und Antracendionen, in Mischung mit mindestens einem Gangliosid.

2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, worin der Anti- Krebs-Wirkstoff ausgewählt ist unter Mitomycin C, Porfiromycin, Adriamycin, Vincristin und Mitozantron.

3. pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, worin der Gangliosidteil

Monosialotetraesosil-Gangliosid (GM-1) und/oder

Disialotetraesosil-Gangliosid (GD-1a) und/oder

Disialotetraesosil-Gangliosid (GD-1b) und/oder

Trisialotetraesosil-Gangliosid (GT-1b) ist.

4. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend einen Komplex oder ein Reaktionsprodukt des Anti-Krebs-Wirkstoffes und des Gangliosids.

5. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer isotonischen Lösung zur intravenösen Verabreichung.

6. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis des Anti-Krebswirkstoffes zu dem Gangliosid 1 : 1000, vorzugsweise 1 : 200 und bevorzugter 1 : 40 ist.