DE3780819T2 - Quaternaere derivate von noroxymorphon zur behandlung von uebelkeit und erbrechen. - Google Patents
Quaternaere derivate von noroxymorphon zur behandlung von uebelkeit und erbrechen.Info
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Description
- Die Verabreichung therapeutischer Dosen von Morphium und anderen klinisch nützlichen Schmerzbetäubungsmitteln wird oft von unangenehmen Nebenwirkungen auf den Gastrointestinaltrakt begleitet. Zum Beispiel können Morphium und verwandte Opiate wie Meperidin und Methadon die intestinale Mobilität hemmen, indem sie Kontraktionen des glatten Dünndarmringmuskels verursachen.
- Morphium und verwandte Betäubungsmittel können auch Nausea und erhöhte Mobilitat des Gastrointestinaltrakts herbeiführen, die Emesis oder Erbrechen zur Folge haben. Diese Nebenwirkungen werden durch direkte Stimulation der Chemorezeptor-Auslösezone für Emesis im markpostremen Bereich verursacht. (Goodman und Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", S. 502 [6. Ausgabe 1980]). Studien haben gezeigt, daß Morphium und andere Betäubungsmittel bei Hunden Emesis verursachen. Zum Beispiel berichteten Wang und Glaviano, JPET 111:329-334 (9143), daß die intravenöse Verabreichung von 0,5 mg/kg Morphium an 12 Hunde bei 9 Hunden innerhalb eines Durchschnitts von 2,4 Minuten Emesis zur Folge hatte. (Mg/kg bezieht sich auf Milligramm Morphium pro Kilogramm Körpergewicht.) Als 1,0 mg/kg Morphium an 13 Hunde intramuskulär verabreicht wurde, erbrachen sich 12 von ihnen innerhalb einer durchschnittlichen Zeit von 3,5 Minuten.
- Das US-Patent Nr. 4.176.186 (Goldberg u.a.) offenbarte die Behandlung intestinaler Immobilitat im Zusammenhang mit der Verwendung von Schmerzbetäubungsmitteln durch die Verabreichung quartärer Derivate von Noroxymorphon. Es ist nun gefunden worden, daß dieselben Verbindungen auch für die, sowohl prophylaktische als auch therapeutische, Behandlung der Nausea und des Erbrechens im Zusammenhang mit der Verabreichung dieser Drogen von Nutzen sind.
- Gemäß der Erfindung können daher Nausea und Erbrechen bei Warmblütern, die Morphium und verwandte Opiate, Meperidin, Methadon erhalten, verhindert oder gelindert werden durch die Verabreichung von Methylnaltrexon oder anderen quartären Derivaten von Noroxymorphon, die dargestellt werden durch die Formel:
- wobei
- R Allyl oder ein verwandtes Radikal wie Chlorallyl, Cyclopropyl-methyl oder Propargyl ist und
- X das Anion einer Säure ist, insbesondere ein Chlorid, Bromid, Iodid oder Methylsulfatanion.
- Diese Verbindungen werden dem tierischen Lebewesen entweder vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung des Schmerzbetäubungsmittels verabreicht. Sie können entweder enteral oder parenteral verabreicht werden. Es ist keine Beeinträchitgung der analgetischen Aktivität der Opiate beobachtet worden.
- Soweit hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Morphium" auf jedes Schmerzbetäubungsmittel, sofern der Sinn der Verwendung nichts anderes anzeigt.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung quartärer Derivate von Noroxymorphon zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Linderung von Nausea und Erbrechen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Morphium an Warmblüter. Die verwendbaren Verbindungen werden dargestellt durch die Formel:
- wobei
- R Allyl oder ein verwandtes Radikal wie Chlorallyl, Cyclopropyl-methyl oder Propargyl ist und
- X das Anion einer Säure ist, insbesondere ein Chlorid, Bromid, Iodid oder Methylsulfatanion.
- Die Verbindungen werden, wie im US-Patent Nr. 4.176.186 beschrieben, synthetisiert. Ein besonders bevorzugtes Noroxymorphon-Derivat ist Methylnaltrexon, jedoch sind auch andere durch die obige Formel dargestellte Verbindungen geeignet.
- Methylnaltrexon oder andere Noroxymorphon-Derivate können dem Patienten entweder enteral oder parenteral verabreicht werden. Jedoch ist ein bevorzugtes Verfahren der Verabreichung die Injektion. Nausea und Emesis können sogar schon nach einer einzigen Dosis Morphium folgen, im Gegensatz zu intestinaler Immobilität, die normalerweise die Folge eines chronischen wiederholten Gebrauchs der Droge ist. Folglich ist beabsichtigt, daß dem Patienten eine Injektion von Methylnaltrexon vor der Operation oder einem anderen Anlaß bei dem Morphium verwendet wird, um akute Schmerzen zu behandeln, gegeben wird.
- Wie durch die folgenden Kontrollen und Beispiele erläutert, zeigen unsere Studien, daß Methylnaltrexon Emesis verhindert, wenn es entweder gemeinsam mit dem Morphium verabreicht wird oder bevor das Morphium verabreicht wird. Man ist der Ansicht, daß Methylnaltrexon oder andere quartäre Noroxymorphon-Derivate bis zu zwei Stunden vor der Verabreichung von Morphium verabreicht werden können, aber dieser Zeitraum ist variabel. In unseren Studien wurde Methylnaltrexon intramuskulär mit Hilfe einer Spritze verabreicht. Methylnaltrexon kann auch enteral oder parenteral mit anderen Mitteln verabreicht werden. Es wurde gefunden, daß es in Dosierungen im Bereich von 0.05 mg/kg bis 1,0 mg/kg für jedes 1 mg/kg verabreichtes Morphium wirksam ist. Es wurde gefunden, daß es bei Verabreichung in derselben Spritze wie Morphium wirksam ist, und auch wenn es bis zu einer Stunde vor der Verabreichung von Morphium verabreicht wird.
- Die Wirkung von Methylnaltrexon bei der Umkehrung der Emesis-Wirkungen von Morphium wird hierin erläutert. Die Einheit mg/kg bezieht sich auf die je Kilogramm Körpergewicht verabreichten Milligramm Substanz.
- Ein mg/kg Morphium wurde fünf Hunden intramuskulär verabreicht. Vier Hunde erbrachen sich. In jedem Fall trat das Erbrechen innerhalb von vier Minuten auf. An einem anderen Tag wurde denselben fünf Hunden dieselbe Dosis Morphium in derselben Spritze mit 1 mg/kg Methylnaltrexon verabreicht. Keiner der Hunde erbrach sich.
- Sechs Hunden wurden intramuskuläre Dosen von 1 mg/kg Morphium gegeben. Alle sechs Hunde erbrachen sich. An einem weiteren Tag wurde dieselbe Dosis Morphium mit 0,5 mg/kg Methylnaltrexon kombiniert und in derselben Spritze denselben Hunden verabreicht. Keiner der Hunde erbrach sich.
- Ein mg/kg Morphium wurde intramuskulär an drei Hunde verabreicht. Alle drei Hunde erbrachen sich. An einem weiteren Tag wurde das Morphium mit 0,25 mg/kg Methylnaltrexon kombiniert und in derselben Spritze verabreicht. Keiner der Hunde erbrach sich.
- Methylnaltrexon wurde zwei Hunden vor der Verabreichung von 1 mg/kg Morphium verabreicht. An einen Hund wurden 0,5 mg/kg Methylnaltrexon 15 Minuten vor dem Morphium intramuskulär verabreicht. Kein Erbrechen erfolgte. An den zweiten Hund wurde die gleiche Dosis Methylnaltrexon 30 Minuten vor der Verabreichung von Morphium verabreicht. Kein Erbrechen erfolgte.
- 0,05 mg/kg Methylnaltrexon wurde vier Hunden eine Minute vor der Verabreichung von 1,0 mg/kg Morphium intravenös verabreicht. Kein Erbrechen erfolgte bei irgendeinem der Hunde. An einem anderen Tag wurde denselben Tieren 1,0 mg/kg Morphium ohne die Verabreichung von Methylnaltrexon gegeben. Alle vier Hunde erbrachen sich.
- Es wurde gefunden, daß die Verabreichung von Methylnaltrexon allein keine wahrnehmbare Wirkung in den Tieren erzeugt. Frühere Studien mit größeren Dosen von Methylnaltrexon haben gezeigt, daß Methylnaltrexon im Gegensatz zu dem nichtquartären Naltrexon Entzugssysteme bei morphiumtoleranten Hunden nicht beschleunigt. Russel u.a., "Eur. J. Pharmacol." 78:255-261 (1982). Es wurde nicht gefunden, daß Methylnaltrexon die analgetische Aktivität von Morphium oder Betäubungsmitteln beeinträchtigt.
Claims (7)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
wobei
R Allyl oder ein verwandtes Radikal z.B. Chlorallyl,
Cyclopropyl-methyl oder Propargyl ist und
X das Anion einer Säure ist, z.B. ein Chlorid,
Bromid, Iodid oder Methylsulfatanion, zur Herstellung eines
Medikaments zur Verhinderung oder Linderung von Nausea und
Emesis im Zusammenhang mit der Verwendung von
Schmerzbetäubungsmitteln bei Warmblütern.
2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Medikament in einer
Einheitsdosisform zur Verabreichung in einer Menge zwischen
0,05 mg/kg und 1,0 mg/kg hergestellt wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der das
Medikament in einer Form zur Verabreichung an das tierische
Lebewesen auf enteralem Wege oder durch Injektion hergestellt
wird.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der das
Medikament in einer Form zur Verabreichung an das tierische
Lebewesen auf parenteralem Wege hergestellt wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die
Verbindung dem Schmerzbetäubungsmittel zur Herstellung des
Medikaments beigemischt wird.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die
Verbindung Methylnaltrexon ist.
7. Verwendung von Methylnaltrexon zur Herstellung eines
Medikaments zur Verhinderung oder Linderung von Nausea und
Emesis im Zusammenhang mit der Verwendung von
Schmerzbetäubungsmitteln bei Warmblütern zur Verabreichung z.B. auf
parenteralem Wege an ein tierisches Lebewesen, das dazu neigt,
bei Verabreichung von Schmerzbetäubungsmitteln Nausea oder
Emesis zu zeigen.
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Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8003794B2 (en) | 2005-05-25 | 2011-08-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | (S)-N-methylnaltrexone |
| US8247425B2 (en) | 2008-09-30 | 2012-08-21 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| US8338446B2 (en) | 2007-03-29 | 2012-12-25 | Wyeth Llc | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
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| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8546418B2 (en) | 2007-03-29 | 2013-10-01 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| US8552025B2 (en) | 2003-04-08 | 2013-10-08 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Stable methylnaltrexone preparation |
| US9102680B2 (en) | 2007-03-29 | 2015-08-11 | Wyeth Llc | Crystal forms of (R)-N-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
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Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6274591B1 (en) * | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
| WO2004029059A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Euro-Celtique S.A. | N-substituted hydromorphones and the use thereof |
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Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1202148A (en) * | 1968-03-06 | 1970-08-12 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions |
| US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
| US4466968A (en) * | 1980-11-24 | 1984-08-21 | Dermall, Ltd. | Method for prophylaxis or treatment of emesis and nausea |
| WO1983003197A1 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-29 | Univ Rockefeller | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
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1987
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-
1992
- 1992-09-30 GR GR920402167T patent/GR3005834T3/el unknown
Cited By (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8552025B2 (en) | 2003-04-08 | 2013-10-08 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Stable methylnaltrexone preparation |
| US10376584B2 (en) | 2003-04-08 | 2019-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical formulations of methylnaltrexone |
| US9669096B2 (en) | 2003-04-08 | 2017-06-06 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical formulations of methylnaltrexone |
| US9662390B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US9717725B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-08-01 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| US9675602B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-06-13 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8916581B2 (en) | 2005-05-25 | 2014-12-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | (S)-N-methylnaltrexone |
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