DE3780726T2 - Verfahren und zwischenverbindungen fuer n-(s-3-alkyl-heptanoyl)-d-gamma-glutamyl-glycyl-d-alanine. - Google Patents
Verfahren und zwischenverbindungen fuer n-(s-3-alkyl-heptanoyl)-d-gamma-glutamyl-glycyl-d-alanine.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung immunregulatorischer Mittel der Formel
- worin R Methyl oder Ethyl ist; und R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff sind, oder einer der Substituenten R&sup4; und R&sup5; ist Wasserstoff und der andere ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub6;-C&sub8;)Cycloalkylmethyl; auf ein Verfahren und Zwischenstufen für die Herstellung van trans- -3-Alkyl-4-heptensäuren (VIb, unten) der absoluten stereochemischen Formel
- wo R wie oben definiert ist, die sich als Zwischenstufen bei der Synthese der Verbindung der Formel (I) eignen; und auf immunregulatorische Mittel (oder Vorläufer) der absoluten stereochemischen Formel
- worin R wie oben definiert ist und R² und R³ beide Wasserstoff (IIIa) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben bedeuten oder R² und R³ jeweils unabhängig (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub6;-C&sub8;)Cycloalkylmethyl oder Benzyl (IIIb) bedeuten.
- Optisch reine -3-Methylheptansäure wurde ursprünglich aus dem entsprechenden Racemat in unspezifizierter Ausbeute durch mehrfache Kristallisationen des Chininsalzes bei -15ºC hergestellt [Levene et al, J.Biol.Chem., 95, S. 1-24, 1932, auf Seite 18, dort 2-n-Butylbuttersäure- 4 genannt]. Optisch aktive 3-Methylheptansäure wurde anschließend nach zahlreichen anderen Verfahren hergestellt [Soai et al, J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1985, S. 469-470; Oppolzer et al, Helv.Chim.Acta 68, S. 212-215 (1985); Ohno et al, US-PS 4 564 620 (1986); Mori et al, Synthesis 1982, S. 752-753: Oppolzer et al, Helv,Chim.Acta 64, S. 2808-2811 (1981); Mukaiyama et al, Chem.Lett. 1981, S. 913-916; Posner et al, J.Am.Chem.Soc. 103, S. 2886-2888 (1981); Mukaiyama et al, Bull.Chem.Soc.Japan, 51, S. 3368-3372 (1978); Meyers et al, J.Am.Chem.Soc. 98, S. 2290-2294 (1976)] und EP-A- 0060640, Beispiel 80); diese Herstellungen leiden jedoch allgemein an einem oder mehreren Nachteilen (mindestens 50 % an unerwünschtem Nebenprodukt werden durch die endgültigen Verfahrensstufen geführt; das Säureprodukt ist nicht optisch rein; die Verwendung organometallischer Reagenzien, die in großem Umfang schwer zu handhaben sind, ist notwendig; die Gesamtausbeuten sind gering; und/oder die notwendigen Reagenzien sind nicht leicht verfügbar).
- Die derzeit verwendete asymmetrische Epoxidation (die sog. Sharpless-Auftrennung) wurde bereits berichtet (Katsuki und Sharpless, J.Am.Chem.Soc. 102, S. 5974-5976, 1980; Sharpless et al, Pure Appl.Chem. 55, S. 589-604, (1983)) ebenso wie die stereospezifische Claisen-Kondensation (Chan et al, US-PS 4 045 475).
- Das relativ neue Gebiet der Immunpharmakologie und insbesondere der Teil desselben, der sich mit Immunmodulation bzw. -abstimmung beschäftigt, entwickelt sich ständig mit hoher Geschwindigkeit weiter. Es sind viele verschiedene, natürlich vorkommende Verbindungen untersucht worden einschließlich des Tetrapeptids Tuftsin, das chemisch als N²[l-(N²-L-Threonyl-L-lysyl)-L-prolyl]-L-arginin bekannt ist. Große Aufmerksamkeit hat sich auf synthetische Peptidoglycanderivate, insbesondere die als Muramyldipeptide bekannten, gerichtet.
- Die immunregulatorischen Mittel der Formel (I), die im allgemeinen als amorphe Lyophilisate vorliegen, wenn R&sup4;=R&sup5;=H ist, und ihr Verwendungsverfahren wurden bereits in der anhängigen EP-A-0227306, eingereicht am 21. Nov. 1986, beschrieben.
- Andere immunstimulanzpeptide sind in zahlreichen Patentschriften beschrieben worden:
- L-Alanyl-α-glutarsäure-N-acyldipeptide in DE-PS 3 024 355, veröffentlicht am 15. Jan. 1981;
- Tetra- und Pentapeptide, die D-Alanyl-L-glutamyl-teile oder L- Alanyl-D-glutamyl-teile enthalten, in GB-PS 2 053 231, veröffentlicht am 4. Feb. 1981, bzw. DE-PS 3 024 281, veröffentlicht am 8. Jan. 1981;
- N-Acyl-alanyl-γ-D-glutamyl-tripeptid-derivate, in welchen die C-endständige Aminosäure Lysin oder Diaminopimelinsäure ist, in DE-PS 3 024 369, veröffentlicht am 15. Jan. 1981;
- Lactoyl-tetrapeptide, bestehend aus N-Lactylalanyl-, Glutamyl-, Diaminopimelyl- und Carboxymethylamino-komponenten, in EP- 11283, veröffentlicht am 23. Mai 1980;
- Polypeptide mit der Formel (A)
- worin Ra Wasserstoff oder Acyl ist; Rb i.a. Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxymethyl, Benzyl ist; Rc und Rd jeweils Wasserstoff, Carboxy, -CONRgRh sind, worin Rg Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert, ist und Rh Monodicarboxyniederalkyl ist; Re ist Wasserstoff oder Carboxy, mit der Bedingung, daß - wenn einer der Substituenten Rd und Re Wasserstoff ist - der andere Carboxy oder -CONRgRh ist; Rf ist Wasserstoff; m ist = 1 bis 3, und n ist = 0 bis 2, und Derivate derselben, in welchen die Carboxy- und Aminogruppen geschützt sind, werden in US-PS 4 311 640 und 4 322 341; den EP-Anmeldungen 25 482; 50 856; 51812; 53 388; 55 846 und 57 419 beschrieben; und Peptide, ähnlich denen der obigen Formel (A), in welchen jedoch R&sup4; einen basischen Aminosäureteil (Ives et al, US-PS 4 565 653, EP-Anmeldung 157 572) oder eine heterocyclische Aminosäure (Ives, EP-Anmeldung 178 845) bildet.
- Kitaura et al, J.Med.Chem., 25, 335-337 (1982) berichten N²- (γ-D-Glutamyl)-meso-2(L),2(D)-diaminopimelinsäure als die Minimalstruktur, die fähig ist, ein biologisches Ansprechen hervorzubringen, wie es für die Verbindung der Formel (A) charakteristisch ist, in welcher n = 1 ist; Ra ist CH&sub3;CH(OH)-CO-; Rb ist CH&sub3;; jedes Rc und Re ist -COOH; R&sup4; ist -CONHCH&sub2;COOH; und Rf ist H. Diese Verbindung der Formel (A) ist als FK-156 bekannt.
- Wir haben nun wirksame Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen -3-Alkyl-4-heptensäuren (VIb, unten) mit hoher optischer Reinheit in ausgezeichneter Gesamtausbeute gefunden, wobei organometallische Reagenzien und die vergeudende Nebenproduktion des -Enantiomers spät in der Synthese vermieden werden. Die Anfangsstufe ist eine Auftrennung vom Sharpless-Typ eines trans-4-Alken- 3-ols der Formel
- worin R wie oben definiert ist. Im einzelnen erfolgt diese Stufe durch Reaktion des Racemates der Formel (IV) mit t-Butylhydroperoxid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von Titantetraisopropoxid und L-(+)-Diisopropyltartrat in ausreichender Menge, um das -Enantiomer zu oxidieren und das gewünschte nicht-umgesetzte -Enantiomer der absoluten stereochemischen Formel (V) zurückzuhalten.
- In der zweiten Stufe wird die Verbindung der Formel (V) stereospezifisch mit einem Tri[(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl]orthoacetat kondensiert, und die Allyl-enolether-zwischenstufe wird ohne Isolierung in Gegenwart einer Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Bildung eines (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl- -3-alkyl-4-heptenoates der absoluten stereochemischen Formel (VIa) umgelagert.
- (VIa) X = OR¹; R¹ = (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl
- (VIb) X = OH
- (VIc) X = Cl
- (VId) X = H
- Bei einer Alternative wird der Ester dann zu einer trans- -3- Alkyl-4-heptensäure (VIb) hydrolysiert.
- Bei einer weiteren Alternative wird das aufgetrennte trans-4- Alken-3-ol der Formel (V) durch die Einwirkung von Ethylvinylether in Gegenwart von Quecksilber-II-acetat-[Hg(OAc)&sub2;]-Katalysator in den Allylvinylether (IX) umgewandelt. Der Allylvinylether wird dann durch Erhitzen in ein -3-Alkyl-4-heptenal der Formel (VId) umgelagert, das seinerseits z.B. mit Jones-Reagenz (Chromsäureanhydrid in verdünnter Mineralsäure) unter Bildung der obigen R-3-Alkyl-4-heptensäure oxidiert wird
- Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines immunregulatorischen Mittels der Formel (I), das die Stufen umfaßt der
- (a) Kupplung einer aktivierten Form der -3-Alkyl-4- heptensäure (z.B. des Säurechlorids VIc) mit einer Verbindung der Formel
- worin R&sup6; und R&sup7; beide Benzyl sind, oder einer der Substituenten R&sup6; und R&sup7; ist Benzyl und der andere ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub6;-C&sub8;)Cycloalkylmethyl, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Bildung einer Zwischenstufenverbindung der obigen Formel (IIIb), in welcher R² und R³ den vorliegenden Substituenten R&sup6; und R&sup7; entsprechen; und
- (b) Hydrierung der genannten Zwischenstufenverbindung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit gleichzeitiger Reduktion der Doppelbindung und Hydrogenolyse der Benzylgruppe oder -gruppen.
- Schließlich richtet sich die vorliegende Erfindung auf immunregulatorische Mittel und/oder Verbindung-(I)-vorläufer der obigen Formel (III). Eine Verbindung der Formel (IIIa), d.h. R²=R³= Wasserstoff, erhält man durch übliche Esterhydrolyse einer Diesterverbindung der Formel (IIIb).
- Die hier verwendete Bezeichnung "reaktionsinertes Lösungsmittel" bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das auf Ausgangsmaterialien, Zwischenstufen oder Produkte nicht in einer Weise einwirkt, die die Ausbeute an gewünschtem Produkt nachteilig beeinflußt.
- Die bevorzugte Bedeutung von R¹ ist Ethyl. Die bevorzugten Säurekatalysatoren sind Lewis-Säuren (z.B. trockenes HCl, AlCl&sub3;). Obgleich die vorliegende Erfindung nicht derartig beschränkt ist, ist die bevorzugte Quelle von racemischem trans-4-Hexen-3-ol oder trans-4-Hepten-3-ol über die Reaktion eines Ethyl-Grignard-Reagenz mit Crotonaldehyd bzw. 2-Pentenal.
- Die vorliegende Erfindung ist leicht durchzuführen. -trans- 4-Alken-3-ol (V) erhält man durch die Technik der asymmetrischen Epoxidation, der sog. Sharpless-Auftrennung (Literaturstellen oben zitiert). Gemäß dieser Technik wird das unerwünschte -trans-2-Hexen-4-ol im Racemat (IV) selektiv mit t-Butylhydroperoxid (mindestens 0,5 Mol, jedoch definitiv weniger als 1 Mol pro Mol des racemischen Hexenols) in Gegenwart eines molaren Überschusses an L-(+)-Diisopropyltartrat und praktisch eines molaren Äquivalents an Titantetraisopropoxid umgesetzt. Die Reaktion erfolgt unter wasserfreien Bedingungen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei verminderter Temperatur, gewöhnlich im Bereich von -20 bis -80ºC. Das gewünschte nicht-umgesetzte -trans-2-Alken-4-ol (V) wird nach Standard-Methoden, wie Destillation oder Chromatographie, isoliert. Aufgrund der relativ hohen Flüchtigkeit des gewünschten Produktes werden niedrig siedende Lösungsmittel, wie Pentan und Ether, für eine solche Chromatographie bevorzugt.
- Die nächste Stufe ist eine Kondensation/Claisen-Umlagerung des -trans-4-Alken-3-ols (V) und eines (C&sub1;-C&sub3;)Trialkylorthoacetates unter Bildung eines (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl- -3-alkyl-4-heptenoates (VIa). Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden, es wird jedoch bevorzugt, die Reaktion einfach in einem Überschuß des Orthoacetatesters, gewöhnlich bei erhöhter Temperatur (z.B. bei 120-160ºC), durchzuführen. Wenn Triethylorthoacetat (Kp. 142ºC) das Reagenz ist, wird zweckmäßig Rückflußtemperatur angewendet. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Säurekatalysators. Säuren, wie Propionsäure, Pivalinsäure, 2,4-Dinitrophenol, trockenes HCl und AlCl&sub3;, sind wirksam. Die bevorzugten Katalysatoren sind Lewis- Säuren. Am meisten bevorzugt wird AlCl&sub3;.
- Bei einer Alternative wird der erhaltene Ester der Formel (VIa) durch übliche Methoden unter Bildung der entsprechenden ungesättigten Säure der Formel (VIb) hydrolysiert.
- Gegebenenfalls wird die ungesättigte Säure (VIb) in aktivierter Form [z.B. als das Säurechlorid der Formel (VIc), als übliches gemischtes Anhydrid oder aktiviert durch ein übliches dehydratisierendes Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid] in üblicher Weise mit der Verbindung der Formel
- gekuppelt, in welcher R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub6;-C&sub8;)Cycloalkylmethyl oder Benzyl sind, um eine immunregulatorische Diesterverbindung der Formel (IIIb) zu bilden. Die letztere wird nach üblichen Methoden zur immunregulatorischen Disäureverbindung der Formel (IIIa) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben hydrolysiert.
- Alternativ wird die Verbindung der Formel (IIIb), wenn R² und/oder R³ Benzyl ist, unter Bildung einer immunregulatorischen Verbindung der Formel (I) hydriert. Bei dieser Hydrierung wird sowohl die Doppelbindung mit Wasserstoff gesättigt, und die Benzylgruppe(n) wird (werden) hydriert. Die Hydrierung erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel über einem Hydrierungskatalysator, z.B. Nickel oder ein Edelmetall; mit Träger (z.B. Raney-Nickel, Pd/C) oder ohne Träger (z.B. RhCl&sub3;). Lösungsmittel, Temperatur und Druck sind nicht kritisch. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, niedrige Alkohole, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, und Ester, wie Ethylacetat. Vorzugsweise wird Umgebungstemperatur ohne Kühlen angewendet, selbst, wenn die Reaktion etwas exotherm ist, was die Kosten für Erhitzen oder Kühlen vermeidet. Der Druck ist nicht kritisch, liegt jedoch vorzugsweise unter 7 at, um eine kostspielige Hochdruckanlage zu vermeiden. Eine Hydrierung über Pd/C bei Drucken, die das 3- bis 6-Fache von atmosphärischem Druck betragen, sind für die vorliegenden Umwandlungen besonders gut geeignet.
- Bei einer weiteren Alternative der vorliegenden Erfindung wird das -trans-4-Alken-3-ol (V) durch Einwirkung von Ethylvinylether in Gegenwart von Hg(OAc)&sub2; als Katalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem Überschuß des Ethylvinylethers) bei einer Temperatur im Bereich von 25-40ºC, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur des Ethylvinylethers (Kp. 36ºC) in den entsprechenden Vinylether der Formel (IX) umgewandelt. Der erhaltene Vinylether (IX) wird, gewöhnlich in einem hochsiedenden lipophilen reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Xylole oder Decalin, notwendigenfalls unter Druck, auf 140 bis 200ºC erhitzt, um ihn stereospezifisch in den ungesättigten Aldehyd der Formel (VId) umzulagern. Zur Erzielung der ungesättigten Säure der Formel (VIb) wird der Aldehyd leicht oxidiert, zweckmäßig mit sog. Jones-Reagenz, einer wässrigen Lösung von H&sub2;CrO&sub3;, gebildet aus CrO&sub3; und einer starken Säure. Typischerweise wird Jones-Reagenz hergestellt aus einem Überschuß an konzentriertem H&sub2;SO&sub4; und CrO&sub3; mit etwa 1:1 (Gew.) Wasser und dann mit Wasser auf die gewünschte Konzentration, z.B. etwa 3m, verdünnt. Zur Bildung der ungesättigten Säure (VIb) wird der ungesättigte Aldehyd (VId), gewöhnlich in Lösung in einem mit Wasser mischbaren reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, mit mindestens einem molaren Äquivalent an Jones-Reagenz umgesetzt. Die Temperatur ist nicht kritisch, z.B. sind gewöhnlich 0-50ºC zufriedenstellend, wobei Umgebungstemperatur, z.B. 17-27ºC, am zweckmäßigsten ist.
- Die kristalline Form der Verbindung der Formel (I), worin R Methyl ist und R&sup4;=R&sup5;= Wasserstoff ist, erhält man durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einer Kombination organischer Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind Aceton, Acetonitril/Ethanol und Tetrahydrofuran/Ether. Das bevorzugte Lösungsmittel bezüglich Produktgewinnung ist Acetonitril/Ethanol, bezüglich Produktreinheit wird jedoch Aceton bevorzugt. Diese neue Form hat definitive Vorteile der Stabilität gegenüber dem bekannten amorphen Lyophilisat. Sie läßt sich viel leichter handhaben, weil sie dichter und wesentlich weniger elektrostatisch ist, was die Herstellung anspruchsvollerer Dosierungsformen erlaubt.
- Die pharmazeutisch annehmbaren mono- und dibasischen Salze der Verbindung der Formel (I) oder (IIIa) erhält man gewöhnlich, indem man eine Lösung, vorzugsweise eine wässrige Lösung der Säure mit einer Base, wie NaOH, KOH, Na&sub2;CO&sub3; oder ein Amin, in den angemessenen stöchiometrischen Verhältnissen behandelt. Die Salze werden durch Einengen oder Ausfällung isoliert.
- Die erfindungsgemäßen Produkte der Formel (I) oder (III) eignen sich als medizinische Mittel für Säuger, einschließlich den Menschen, für die klinische und therapeutische Behandlung von Erkrankungen, die durch verschiedene pathogene Mikroorganismen, insbesondere gram-negative Bakterien, verursacht werden. Sie eignen sich auch als Immunstimulanzien bei Säugern, einschließlich den Menschen, die ein erhöhtes Infektionsrisiko aufgrund vorhandener oder klinisch induzierter Immunsuppression haben.
- Das Testverfahren verwendet normale oder immunkompromittierte männliche C&sub3;H/HeN Mäuse aus dem Charles River Züchtungslaboratorium. Die Mäuse werden vor der Verwendung 5 Tage akklimatisiert und dann entweder subkutan (s.c.) oder oral (p.o.) mit verschiedenen Verdünnungen (100, 10, 1 und 0,1 mg/kg) an Testverbindung oder Placebo (pyrogenfreie Kochsalzlösung) unter Verwendung eines Volumens von 0,2 ml behandelt. Die Behandlungsanordnung war abhängig vom verwendeten infektiösen Organismus: 24 und 0 h vor Reizung für Klebsiella pneumoniae in normalen Mäusen; und 3, 2 und 1 Tag(e) vor Reizung für Escherichia coli oder Staph. aureus in immunkompromittierten Mäusen. Die Reizung wird intramuskulär (i.m.) in die Hüfte im Fall von K. pneumoniae oder intraperitoneal (i.p.) im Fall von E. coli und Staph. aureus verabreicht. Für die Reizung wurde ein Volumen von 0,2 ml verwendet. Die Mortalität wurde im Fall von K. pneumoniae nach 7 Tagen und im Fall der Reizung mit den beiden anderen Mikroorganismen nach 3 Tagen aufgezeichnet.
- K. pneumoniae, E. coli oder Staph. aureus: die Kultur wurde für Reinheit aus gefrorenem Blutvorrat auf Hirn-Herz-Infusion-Agar (= BHI = brain heart infusion) gestreift. Von der 18-h-Boden- Kultur wurden 3 Kolonien gewählt und in 9 ml BHI-Brühe gegeben. Die Brühenkultur wurde 2 h bei 37ºC auf einer Rotationsschüttelvorrichtung gezüchtet, worauf 0,2 ml auf die Oberfläche von verschiedenen geneigten BHI-Agar-Böden gestreift wurde. Nach 18 h Inkubation bei 37ºC wurden die Böden mit BHI-Brühe gewaschen, die Kulturdichte wurde mittels Spektrometer (spectronic 20) eingestellt und die entsprechende Verdünnung erfolgte, um ein LD&sub9;&sub0;-Reizungsniveau in normalen Mäusen zu erzielen.
- Bei Verwendung als Antiinfektions- oder Immunstimulanzmittel beim Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) oder (III) zweckmäßig auf oralem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Weg, im allgemeinen in Form von Zusammensetzungen, die in der pharmazeutischen Praxis üblich sind, verabreicht. Sie können z.B. in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Körnern verabreicht werden, die Streckmittel, wie z.B. Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw., enthalten. Sie können in Kapseln in Mischung mit den gleichen oder äquivalenten Streckmitteln verabreicht werden. Sie können auch in Form von oralen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verabreicht werden, die Aroma- und Färbemittel enthalten können. Zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel sind Tabletten oder Kapseln, die von etwa 50 bis etwa 500 mg der aktiven Komponente enthalten, für die meisten Zwecke geeignet.
- Der Arzt bestimmt die Dosis, die für einen individuellen Patieten am zweckmäßigsten ist; und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des besonderen Patienten und dem Verabreichungsweg. Ein bevorzugter Bereich der oralen Dosis beträgt von etwa 1,0 bis etwa. 300 mg/kg/d in einer einzigen oder unterteilten Dosierung. Die bevorzugte parenterale Dosis beträgt von etwa 1,0 bis etwa 100 mg/kg/d, wobei der stärker bevorzugte Bereich von etwa 1,0 bis etwa 20 mg/kg/d beträgt.
- Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung. Die Beispiele 4 bis 6, 8, 10 (Teile A, B und C), 14, 15(a), 16(a), 17(a), 19(a) und 20(a) sind Vergleichsbeispiele, die nicht unter die beanspruchte Erfindung fallen, jedoch bestimmte in den nachfolgenden Beispielen verwendete Herstellungsverfahren veranschaulichen.
- In einen 500-ml-Dreihals-rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer, Septum, Thermometer und N&sub2;-Einlaß versehen war, wurden 270 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 7,2 g Molekularsiebe vom Typ 4A gegeben. Ti[OCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub4; (10,7 ml, 0,036 Mol) wurden mittels Spritze zugefügt, und die Mischung wurde auf -66ºC abgekühlt; an diesem Punkt wurde L-(+)-Diisopropyltartrat (10,1 g, 0,043 Mol), zwecks Verminderung seiner Viskosität mit 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, durch eine Kanüle zugegeben und mit 5 ml zusätzlichem CH&sub2;Cl&sub2; eingewaschen. Die Temperatur stieg auf -62ºC; an diesem Punkt wurde racemisches trans-2-Hexen-4-ol (3,60 g, 0,036 Mol) zugefügt und mit 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; eingewaschen. Nach 8 min langem Rühren im Aceton/Trockeneis-Bad fiel die Temperatur auf -68ºC; an diesem Punkt wurde t-Butylhydroperoxid (7,18 ml von 3m in Toluol, 0,022 Mol) mittels Spritze zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf -35ºC erwärmt und 18 h in einem Gefrierschrank bei dieser Temperatur gehalten. Die kalte Mischung wurde dann unter Verwendung von geriffeltem Filterpapier unter Rühren in eine Mischung aus 540 ml Aceton und 11 ml H&sub2;0, die auf -20ºC abgekühlt worden war, filtriert. Die Mischung wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 h gerührt. Die Mischung wurde über Diatomeenerde mit CH&sub2;Cl&sub2;-Wäsche filtriert. Das kombinierte Filtrat und Waschmaterial wurde ohne Wärme zu einem Öl (17,62 g) gestrippt. Ein zu starkes Strippen wurde vermieden, da das gewünschte Produkt recht flüchtig ist. Das Öl wurde an 176 g Kieselgel unter Verwendung von 4:1 Hexan:Isopropylether als Eluens chromatographiert, wobei durch tlc überwacht wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter Verwendung einer kurzen, mit Glasspiralen gefüllten Säule, die mit einem variablen Abzugskopf versehen war, entfernt. Die bis zu einer Kopftemperatur von 69,5ºC (an diesem Punkt begann die Kopftemperatur zu fallen) siedenden Lösungsmittel wurden dadurch entfernt und hinterließen ein praktisch reines Titelprodukt als Topfrückstand; tlc Rf 0,25 (3:1 Hexan:Ether). Bei einer Wiederholung dieses Versuches wurde stärker flüchtiger 4:1 Pentan:Ether als Eluens verwendet, um so die Lösungsmittelentfernung zu beschleunigen und den Produktverlust durch Strippen auf einem Minimum zu halten.
- Das Produkt des vorherigen Beispiels (0,4 g), Triethylorthoacetat (3 ml) und Pivalinsäure wurden 2,5 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und die gesamte Reaktionsmischung wurde zweimal an Kieselgel, anfänglich mit 6:1 Hexan:Ether als Eluens, unter Bildung von 0,45 g Produkt und dann mit 7:1 Hexan:Ether als Eluens unter Bildung des gereinigten Titelproduktes, 0,35 g, chromatographiert; ir (Film) 2960, 1736, 1456, 1367, 1334, 1280, 1232, 1172, 1028, 962, 840 cm&supmin;¹.
- Alternativ wurden Pentan/Ether-Säulenfraktionen, die das reine -trans-2-Hexen-4-ol enthielten, direkt mit dem anfänglich aus der Reaktionsmischung destillierten Pentan und Ether in diese Stufe eingeführt.
- Propionsäure wurde mit praktisch demselben Ergebnis anstelle von Pivalinsäure verwendet. Trockenes HCl und 2,4-Dinitrophenol wurden ebenfalls mit Erfolg als Säurekatalysator verwendet, aber AlCl&sub3;, wie es im nächsten Beispiel verwendet wird, ist der bevorzugte Katalysator.
- In einen 35-ml-Kolben, der mit einem magnetischen Rührer und Soxhlet-Extraktionsvorrichtung, die im Rohr Molekularsiebe vom Typ 4A enthielt, versehen war, wurde das Produkt des vorherigen Beispiels (1,5 g, 0,015 Mol) gegeben. Triethylorthoacetat (9 ml, 0,049 Mol) und dann AlCl&sub3; (0,12 g, 0,009 Mol) wurden zugefügt, und die Mischung wurde über der Soxhlet-Extraktionsvorrichtung 2 h unter Rückfluß erhitzt; zu diesem Zeitpunkt zeigte tlc, daß die Umwandlung des Zwischenstufen-ethyl- -3-methyl-4-hexenoates beendet war; tlc Rf 0,75 (4:1 Hexan:Ethylacetat), Rf 0,85 (15:5:2 Hexan:Ether: Essigsäure).
- Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit 15 ml 2n NaOH und 12 ml CH&sub3;OH verdünnt und 27 h bei Umgebungstemperatur gerührt; zu diesem Zeitpunkt zeigte tlc, daß die Hydrolyse beendet war. Die Reaktionsmischung wurde von Methanol befreit, mit 12 ml H&sub2;0 verdünnt und mit 3 x 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Das kombinierte CHCl&sub2; wurde mit 1 x 25 ml 2n NaOH zurückgewaschen. Die wässsrige Schicht und das Rückwaschmaterial wurden kombiniert, der pH wurde mit konzentriertem HCl auf 1 eingestellt, und es wurde mit 3 x CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die letztgenannten organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO&sub4; getrocknet und gestrippt und lieferten das Titelprodukt als Öl, 1,28 g (60 %); tlc Rf 0,65 (15:5:2 Hexan:Ether:Essigsäure); ¹H-nmr (CDCl&sub3;) δ (ppm) 9,4 (s, 1H), -CO&sub2; ), 5,5 (m, 2H, -C =C -), 3,0-1,6 (m, 5H), 1,3-0,8 (m, 6H); ir (Film) 3400-2400, 2960, 2925, 2860, 1708, 1458, 1410, 1380, 1295, 1228, 1190, 1152, 1100, 930 cm&supmin;¹.
- Das Esterprodukt des vorherigen Beispiels (0,24 g) wurde mit 25 ml CH&sub3;OH und 11,5 ml 1n NaOH kombiniert. Die Mischung wurde 3,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt; zu diesem Zeitpunkt zeigte tlc, daß die Hydrolyse beendet war. Die Mischung wurde mit 2 x 35 ml Ether extrahiert, mit konz. HCl auf pH 2 eingestellt und mit 3 x 25 ml Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden kombiniert, getrocknet und gestrippt und lieferten das Titelprodukt, 0,20 g, das mit dem Produkt von Methode A identisch ist.
- Das Produkt von Beispiel 2 (0,20 g) wurde in 40 ml Ethylacetat über 0,20 g 5 % Pd/C (50 % wassernaß) unter 4 at Wasserstoffdruck 3 h in einer Parr-Hydrierungsvorrichtung hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren über Diatomeenerde zurückgewonnen. Das Titelprodukt wurde durch Befreien des Filtrates vom Lösungsmittel gewonnen.
- Das Produkt von Beispiel 3 (0,20 g) in 40 ml Ethylacetat wurde über 0,2 g 5 % Pd/C, 50 % wassernaß, in einer Parr-Hydrierungsvorrichtung unter 4 at Wasserstoffdruck 3 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren über Diatomeenerde zurückgewonnen, und das Titelprodukt wurde durch Strippen des Filtrates zu einem Öl, 0,2 g, gewonnen. Gegebenenfalls erhält man das gereinigte Titelprodukt durch Destillation unter Hochvakuum; Kp. 77-79ºC/0,2 mm; ¹H-nmr (CDCl&sub3;) δ (ppm): 12,0 (s, -COO ), 1,0 (d, -C &sub3;), 0,6-2,8 (m, restliche 13H); ir (Film) 3400-2400, 2960, 2925, 2860, 1708, 1458, 1410, 1380, 1295, 1228, 1190, 1152, 1100, 930 cm&supmin;¹ ; [α]25D = -6,41º (=1 % in CH&sub3;OH); n22,5D = 1,427.
- Das Produkt des vorherigen Beispiels wird gemäß Methode B von Beispiel 3 zum Titelprodukt hydrolysiert.
- Das Säureprodukt des vorherigen Beispiels (8,5 g, 0,062 Mol) wurde in 18 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Oxalylchlorid (5,36 ml, 7,80 g, 0,0614 Mol) wurde in die Lösung gemischt und die Mischung 4 h stehen gelassen; zu diesem Zeitpunkt war die Reaktion beendet, was sich durch das Fehlen von weiterer Gasfreisetzung zeigte. Diese Lösung des Säurechlorids wurde unmittelbar direkt in Beispiel 8, Methode C, verwendet. Alternativ wurde das Säurechlorid durch Abstrippen des Lösungsmittels zur Verwendung in Methode A von Beispiel 8 isoliert und gegebenenfalls durch Destillation weiter gereinigt, Kp. 45º/1,5 mm.
- Das Säureprodukt von Beispiel 3 (0,747 g, 5 mMol) wird durch die Methode des vorherigen Beispiels in eine CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung des Titelproduktes umgewandelt und direkt im folgenden Beispiel 9 verwendet. Alternativ wird die Reaktionsmischung zur Bildung des Titelproduktes gestrippt, das gegebenenfalls bei vermindertem Druck destilliert wird.
- Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,03 mMol) D-γ-Gutamyl(α-benzylester)- glycyl-D-alanin-benzylester-hydrochlorid (Zubereitung 4) und 616 mg (6,09 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurden 660 mg (4,06 mMol) -3-Methylheptanoylchlorid zugefügt und die Reaktionsmischung 80 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 2,5 % Salzsäure, Wasser, 10 % Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben und unter Stickstoff zur Bildung des Titelproduktes filtriert, das insgesamt direkt in Beispiel 10, Methode A, verwendet wurde.
- Das Produkt der Zubereitung 4 (0,75 g, 1,53 mMol), 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; und Triethylamin (0,212 ml, 1,53 mMol) wurden kombiniert und unter N&sub2; gerührt. -3-Methylheptansäure (Beispiel 5; 0,20 g, 1,39 mMol) in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2; und dann Dicyclohexylcarbodiimid (0,286 g, 1,37 mMol) wurden zugefügt, und die Mischung wurde 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde gestrippt, der Rückstand in 10 ml Ethylacetat aufgenommen und die Lösung nacheinander mit 5 ml 2,5 % HCl, 5 ml H&sub2;0, 5 ml 10 % K&sub2;CO&sub3; und 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, um 71 mg (88 %) des Titelproduktes zu ergeben.
- In einem mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und N&sub2;-Einlaß versehenen 500-ml-Vierhals-rundkolben wurde das Produkt aus Zubereitung 4 (32,8 g, 0,059 Mol) in 175 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und auf 0-5ºC abgekühlt. Unter Aufrechterhaltung dieses Temperaturbereiches wurde Triethylamin (24,7 ml, 17,9 g, 0,177 Mol, 3 Äquivalente) als langsamer Strom innerhalb von 15 min zugefügt. Das Eis-Wasser-Bad wurde aufrechterhalten, und der gesamte Ansatz von -3-Methylheptanoylchlorid in CH&sub2;Cl&sub2; aus Beispiel 6 wurde innerhalb von 15 min, als die Temperatur auf 21ºC ansteig, zugefügt. Das Rühren im Eis-Wasser-Bad wurde 45 min fortgesetzt; zu diesem Zeitpunkt wurde die gelatinöse Mischung zum Rühren zu dick. Die gelatinöse Masse wurde aufgebrochen und mit 125 ml 10 % HCl und 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 2 x 125 ml H&sub2;0, 2 x 125 ml 10 % K&sub2;CO&sub3; und 1 x 125 ml H&sub2;0 gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu 82,3 g feuchten weißen Feststoffen gestrippt. Diese Feststoffe wurden in 500 ml heißem Ethylacetat aufgenommen. Beim langsamen Abkühlen auf Umgebungstemperatur kristallisierte das Titelprodukt stark, und die Mischung wurde mit weiteren 40 ml Ethylacetat verdünnt, um ein leichtes Rühren aufrechtzuerhalten. Das gereinigte Titelprodukt wurde durch Filtration gewonnen und bei 40ºC vakuumgetrocknet, 31,1 g (90,5 %).
- ¹H-nmr (CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,4-8,1 (m, 3H), 7,15 (s, 10H), 5,1 (s, 4H), 4,4-4,2 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,1-1,7 (m, 6H), 1,4-1,1 (m, 10H), 0,92-0,8 (in, 6H).
- Gemäß Methode C des vorherigen Beispiels wird das Produkt aus Zubereitung 4 (2,77 g, 5 mMol) mit dem gesamten Ansatz des Säurechlorids in CH&sub2;Cl&sub2; aus Beispiel 7 gekuppelt. Das Produkt wird durch Strippen der gewaschenen und getrockneten organischen Schicht und wiederholtes Lösen des Rückstandes in Ethylacetat und erneutes Strippen gewonnen.
- Das gesamte Produkt von Methode A des Beispiels 8 wurde in 65 ml Methanol gelöst. Palladiumhydroxid (250 mg) wurde zur Lösung zugefügt und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre 3 h bei 4 at geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und lyophilisiert und ergab das gewünschte Produkt.
- Das NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) zeigt Absorption bei 8,27-8,03 (m, 3H), 4,32-4,1 (m, 2H), 3,72 (d, J=6Hz, 2H), 2,22 (t, J=8Hz, 2H), 2,27-1,68 (m, 6H), 1,42-1,0 (m, 10H) und 0,94-0,8 (m, 6H).
- Bei Durchführung mit einer abgewogenen Menge des Titelprodukts von Beispiel 8 (0,50 g) unter Verwendung von 90 mg 20 % Pd(OH)&sub2;/C (31 % wassernaß) in 25 ml CH&sub3;OH ergab diese Methode 0,24 g desselben flaumigen elektrostatischen Titelproduktes; ir (Nujol Mull) 3300, 2940, 1740, 1650, 1540, 1468 und 1380 cm&supmin;¹; alle mit Ausnahme der letzten beiden Spitzen waren breit und schlecht aufgelöst.
- Das Produkt der Methode C von Beispiel 8 (30,8 g) wurde in 300 ml abs. Ethanol in einem 2-1-Autoklaven aufgeschlämmt. 5 % Pd/C (1,54 g, 50 % wassernaß) wurde zugefügt und die Mischung 1 h beim 4-fachen atmosphärischen Druck hydriert; zu diesem Zeitpunkt war die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wurde durch Filtration, zuerst über Papier, dann über 0,45 um Nylon-Millipore-Sieb, unter Verwendung von 100 bis 150 ml Ethanol zur Übertragung und Wäsche zurückgewonnen. Das kombinierte Filtrat und die Waschlaugen wurden zu einem feuchten weißen Feststoff gestrippt, der in 150 ml einer heißen 1:10- Mischung aus abs. Ethanol und Acetonitril gelöst, durch heiße Filtration geklärt, auf 35 ml eingekocht und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, granuliert und zum kristallinen, dichten, nicht-elektrostatischen Titelprodukt, 20,1 g (94 %), filtriert wurde, das durch sein ir (Nujol Mull) charakterisiert wurde, welches hauptsächliche, gut aufgelöste, scharfe Spitzen bei 3340, 3300, 2900, 2836, 1725, 1650, 1628, 1580, 1532, 1455, 1410, 1370, 1280, 1240, 1216 und 1175 cm&supmin;¹ umfaßt.
- Das kristalline Produkt (9,4 g), hergestellt nach der unmittelbar vorhergehenden Methode B, wurde durch 1-stündiges Erhitzen unter Rückfluß in 1000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Spur des Produktes von Methode B geimpft, um die Kristallisation einzuleiten. Nach 6-stündigem Rühren wurde weiteres gereinigtes Titelprodukt durch Filtration mit minimaler Acetonwäsche gewonnen und unter Vakuum bei 35ºC getrocknet; 7,25 g, mit ir-Spitzen, die mit denen der Acetonitril/Ethanol-Kristalle von Methode B identisch sind.
- Das Produkt des vorherigen Beispiels (0,50 g) wurde mit 0,026 g 5 % Pd/C (50 % wassernaß) in 125 ml abs. Ethanol in einem Parr- Hydrierungskolben kombiniert. Die Mischung wurde unter 4-fachem atmosphärischem Wasserstoffdruck 2,5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration zurückgewonnen und das Filtrat gestrippt, um das Titelprodukt als klebrige Feststoffe zu ergeben, die nach den unmittelbar vorhergehenden Methoden kristallisiert wurden.
- Das Produkt von Beispiel 9 (1 g) wird in 5 ml CH&sub3;OH gelöst. In NaOH (2,50 ml) wird zugefügt und die Mischung 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das CH&sub3;OH wird abgestrippt und der wässrige Rückstand mit 7,5 ml H&sub2;0 verdünnt, mit 2 x 7,5 ml Ethylacetat extrahiert und mit 1n HCl auf pH 3,0 angesäuert. Das angesäuerte wässrige Material wird kontinuierlich mit frischem Ethylacetat extrahiert und der Extrakt gestrippt und liefert das Titelprodukt, das gemäß Methode A von Beispiel 10 in ein Lyophilisat umgewandelt wird.
- Nach der Methode von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von -20ºC in allen Stufen während der Kombination der Reagenzien, wurde das Titelprodukt von Zubereitung 5 (10 g, 0,088 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Nachdem alle Reagenzien kombiniert waren, wurde die Mischung 1,5 h bei -20ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, durch tropfenweise Zugabe von 25 ml H&sub2;0 und dann 6 ml 30 % NaOH (mit NaCl gesättigt) abgeschreckt. Die abgeschreckte Mischung wurde 20 min gerührt, mit 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 x 50 ml frischem CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem restlichen Volumen von 50 ml destilliert, das an Kieselgel unter Verwendung von Pentan und dann 4:1 Pentan: Ether als Eluens chromatographiert wurde. Die eine weniger polare Verunreinigung enthaltenden Anfangsfraktionen wurden verworfen. Reine Produktfraktionen mit Rf 0,3 (4:1 Pentan:Ether) wurden kombiniert und gestrippt und ergaben das Titelprodukt als klare, farblose Flüssigkeit, 5,7 g.
- Gemäß Methode A von Beispiel 3, wobei jedoch Ether anstelle von CH&sub2;Cl&sub2; bei der Isolierung verwendet wurde, wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (5,7 g, 0,05 Mol) mit Ethylorthoacetat kondensiert, umgelagert und verseift und ergab das vorliegende Titelprodukt als Öl, 1,4 g; tlc Rf 0,4 (2:1 Hexan:Ether). Der Zwischenstufen-ethylester zeigte Rf 0,25 im selben tlc- System.
- Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (1,4 g) wurde in 20 ml CH&sub3;OH über 0,1 g 5 % Pd(OH)&sub2;/C beim 4-fachen atmosphärischen Druck 1 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration zurückgewonnen. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand destilliert und ergab das Titelprodukt, 1,0 g; Kp. 76-77ºC/0,4 Torr; [α]25D -1,6º (C=2 % in CH&sub3;OH).
- a) Unter trockenem N&sub2; wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (1,0 g, 0,00633 Mol) in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Oxalylchlorid (0,547 ml, 0,00627 Mol) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 1 h gerührt; zu diesem Zeitpunkt hatte die Gasfreisetzung aufgehört. Die erhaltene Lösung des Titelproduktes wurde unter einem N&sub2;-Strom auf 7 ml eingeengt und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
- b) Nach demselben Verfahren wird die ungesättigte Säure von Beispiel 13 in eine Lösung aus R-3-Ethyl-4-heptenoylchlorid umgewandelt.
- a) Das Titelprodukt aus Zubereitung 4 (1,1 g, 0,00222 Mol) wurde in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; und Triethylamin (0,935 ml, 0,00666 Mol) gelöst. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung von -3-Ethylheptanoylchlorid (2,3 ml, 0,00211 Mol) des vorhergehenden Beispiels wurde zugefügt und die Mischung unter N&sub2; 0,75 h gerührt, nacheinander mit 20-ml-Anteilen von 10 % HCl, H&sub2;0, 10 % K&sub2;CO&sub3; und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, zu einem festen Rückstand gestrippt, mit Ether zerrieben und durch Filtration gewonnen, 0,8 g. Letzterer wurde in Ethylacetat aufgenommen, erneut wie oben gewaschen und erneut zu einem zweiten Feststoff gestrippt, 0,7 g, der an Kieselgel unter Verwendung von 97:3 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH als Eluens chromatographiert wurde und das gereinigte Titelprodukt lieferte, 467 mg.
- b) Nach demselben Verfahren wird 3-Ethyl-4-heptenoylchlorid mit dem Titelprodukt von Zubereitung 4 unter Bildung des N-( -3- Ethyl-4-heptenoyl )-D-γ-glutamyl-(α-benzylester)-glycyl-D-alanin- benzylesters gekuppelt.
- a) Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (467 mg) wurde nach der Methode von Beispiel 14 hydriert. Nach Rückgewinnung des Katalysators wurde das Filtrat zu einem Schaum gestrippt, in H&sub2;0 aufgenommen, filtriert und zum Titelprodukt, 238 mg, lyophilisiert.
- ¹H-nmr (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 8,20-8,00 (m, 3H), 4,24-4,16 (m, 2H), 3,74-3,60 (m, 2H), 2,18 (t, J=7, 2H), 2,02 (d, J=7, 2H), 2,02- 1,60 (m, 3H), 1,26 (d, J=6, 3H), 1,26-1,08 (m, 8H), 0,92-0,74 (m, 6H).
- b) Nach demselben Verfahren wurde das ungesättigte Produkt des vorhergehenden Beispiels in dasselbe Produkt umgewandelt.
- Das ungesättigte Produkt von Beispiel 16 wurde nach der Methode von Beispiel 11 in das vorliegende Titelprodukt hydrolysiert.
- a) Nach den Methoden von Beispiel 17 kuppelten -3-Ethylheptanoylchlorid von Beispiel 16 und D-γ-Glutamyl-(α-benzylester)-glycyl- D-alanin-butylester (1,0 g, 0,00222 Mol) unter Bildung des vorliegenden Titelproduktes; es wurde in ähnlicher Weise isoliert und gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,7 g.
- ¹H-nmr (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 8,22 (d, J=7, 1H), 8,12-8,00 (m, 2H), 4,40-4,16 (m, 2H), 4,08-3,95 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 2H), 2,18 (t, J=6, 2H), 2,02 (d, J=6, 2H), 2,04-1,62 (m, 3H), 1,60-1,46 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 15H), 0,90-0,75 (m, 9H).
- b) Nach demselben Verfahren wird -3-Ethyl-4-heptenoylchlorid in N-( -3-Ethyl-4-heptenoyl)-D-γ-glutamyl-(α-benzylester)-glycyl- D-alanin-butylester umgewandelt.
- a) Nach der Methode von Beispiel 14 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels unter Bildung des vorliegenden Titelproduktes hydriert. Nach der Rückgewinnung des Katalysators wurde das Filtrat zu Feststoffen gestrippt, die durch Zerreiben mit Ether und Filtration gewonnen wurden, 256 mg, F. 130-131ºC.
- b) Nach derselben Methode wird das ungesättigte Produkt des vorhergehenden Beispiels in dasselbe Produkt umgewandelt.
- Eine Lösung des -trans-4-Hepten-3-ols von Beispiel 12 (3,0 g) in 300 ml trockenem Ethylvinylether wird unter Rückfluß erhitzt, wobei eine Reihe von 5 Hg(OAc)&sub2;-Zugaben (jeweils 2 g, in Abständen von 2 h) erfolgt. Nach weiteren 18 h unter Rückfluß wird die klare Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0,5 ml Eisessig behandelt und 3 h gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Ether verdünnt, in 200 ml 5 % KOH-Lösung gegossen und 3 Mal mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte werden dann über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und gestrippt und ergeben den Allylvinylether, -trans-0-Vinyl-4-hepten-3-ol.
- Eine Lösung dieses Allylvinylethers (2,3 g) in 20 ml Decalin wird 10,5 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und direkt in eine Säule aus Kieselgel gegeben. Nach einer Hexanspülung zur Entfernung des Decalins wird das Titelprodukt durch Elution der Säule mit Ether und Strippen gewonnen.
- Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (100 mg) wird in 4 ml Aceton gelöst und auf 0-5ºC abgekühlt. In einem getrennten Kolben wird CrO&sub3; (72,1 g, 0,72 Mol) mit 50 ml H&sub2;0 gemischt und bei 0-5ºC gerührt, es werden 62,1 ml konz. H&sub2;SO&sub4; langsam zugefügt, und die Mischung wird mit H&sub2;0 auf 250 ml verdünnt und liefert eine 2,88m Lösung von H&sub2;CrO&sub4; (Jones Reagenz). Die letztgenannte Lösung (1 ml) wird portionsweise innerhalb von 1 h zur obigen Acetonlösung zugefügt. Die Temperatur steigt und wird während der Zugabe des Reagenz auf 17-25ºC gehalten. Die Mischung wird erneut auf 6ºC abgekühlt, es werden 70 ml 2-Propanol innerhalb von 10 min zugefügt (währenddessen die Temperatur auf 20ºC ansteigen gelassen wird), und dann wird unter Vakuum zu einem Öl konzentriert, zu dem unter Rühren 8 ml 2,5n NaOH innerhalb von 50 min zugefügt werden, wobei die Temperatur auf 22±5ºC gehalten wird. Die Mischung wird erhitzt und über Diatomeenerde mit heißer 2,5n NaOH- Wäsche filtriert. Das kombinierte Filtrat und Waschmaterial werden mit 3 x 300 ml Isopropylether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit 200 ml 2n NaOH zurückextrahiert. Die kombinierten wässrigen Schichten werden durch langsame Zugabe von 0,5 ml konz. HCl auf pH 1,0 angesäuert und das Produkt in 3 x 300 ml frischen Isopropylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden kombiniert und gestrippt und ergeben das Titelprodukt als Öl.
- In einen mit Rührer, Zugabetrichter, Thermometer und Stickstoffeinlaß versehenen 3-1-Vierhalskolben wurden 400ml THF gegeben. Das THF wurde auf -70ºC abgekühlt und Ethylmagnesiumbromid (600 ml von 2m in THF, 1,2 Mol) zugefügt. Während die Temperatur bei -70 bis -60ºC gehalten wurde, wurde Crotonaldehyd (78 ml, 0,94 Mol) innerhalb von 7 min zugefügt. Nach 20 min langem Rühren bei -70ºC und dann 1-stündigem Rühren, während sich die Mischung allmählich auf -20ºC erwärmte, wurde die Mischung erneut auf -70ºC abgekühlt und vorsichtig mit 200 ml gesättigtein NH&sub4;Cl (anfängliches Schäumen) abgeschreckt, auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit 200 ml CH&sub3;COOH und 100 ml H&sub2;0 verdünnt. Das System aus 2 Schichten wurde mit NaCl gesättigt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 x 500 ml Ether extrahiert. Die ursprüngliche organische Schicht und die Etherextrakte wurden kombiniert, mit 4 x 250 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, gestrippt, und der Rückstand wurde bei atmosphärischem Druck destilliert, 69 g; Siedepunkt 133-137ºC; ¹H-nmr (CDCl&sub3;) δ (ppm): 5,53 (komplexes m, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 1,71 (d, 3H), 1,43 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
- Zu einer kalten (0ºC) Lösung aus 100 ml Methylenchlorid, enthaltend 10 g (57 mMol) N-t-Butyloxy-carbonylglycin, 20 g (57 mMol) D-Alanin-benzylester-p-toluolsulfonsäuresalz und 5,77 g (57 mMol) Triethylamin, wurden 12,3 g (60 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 18 h wurde die Mischung filtirert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst und die organische Schicht mit 2,5-%ig. Salzsäure, Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum erhaltenen Öl wurden 200 ml Dioxan, mit Chlorwasserstoff gesättigt, zugefügt. Nach 30 min wurden 400 ml Diethylether zugegeben, und das Produkt wurde unter Stickstoff filtriert, 10,9 g (70 % Ausbeute).
- Zu 1500 ml Methylenchlorid, enthaltend 50 g (143 mMol) N-t-Butoxycarbonyl-D-γ-glutaminsäure-α-benzylester und 17,3 g (150 mMol) N-Hydroxysuccinamid, wurden 30,9 g (15 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben und die Feststoffe unter Stickstoff filtriert, 43,7 g (68 % Ausbeute).
- Eine Lösung, enthaltend 4,3 g (9,45 mMol) N-t-Butoxycarbonyl-D- γ-glutamyl-(α-benzylester)-hydrosuccinamid-ester, 2,71 g (9,92 mMol) Glycyl-D-alanin-benzylester-hydrochlorid und 1,0 g (9,92 mMol) Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid, wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit 2,5- %ig. Salzsäure, Wasser, 10-%ig. Kaliumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Dioxan, mit Chlorwasserstoff gesättigt, behandelt und 2 h gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand mit Diethylether zerrieben. Die Feststoffe wurden unter Stickstoff filtriert, 3,41 g (73 % Ausbeute).
- Nach derselben Methode wurden das Produkt der vorhergehenden Zubereitung und Glycyl-D-alanin-butylester in den D-(-Glutamyl- (α-benzylester)-glycyl-D-alanin-butylester umgewandelt.
- Nach der Methode von Zubereitung 1, wobei jedoch gewöhnlicher Ether als Lösungsmittel verwendet wurde, wurde 2-Pentenal (25 g, 0,30 Mol) zum destillierten Titelprodukt, 25,6 g, Siedepunkt 145-150ºC, umgewandelt.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von R-3-Methyl-4-heptensäure
oder R-3-Ethyl-4-heptensäure, das die Stufen umfaßt der:
(a) Umsetzung von racemischem trans-4-Hexen-3-ol oder
trans-4-Hepten-3-ol mit mindestens 0,5 molaren Äquivalenten
jedoch weniger als einem molaren Äquivalent
t-Butylhydroperoxid in Gegenwart von einem molaren Äquivalent
Titantetraisopropoxid und einem molaren Überschuß L-(+
)-Diisopropyltartrat bei einer Temperatur von -20º bis -80ºC, um so das
S-Enantiomer zu oxidieren und nicht umgesetztes trans-R-4-
Hexen-3-ol oder trans-R-4-Hepten-3-ol zurückzuhalten, und
Isolierung des trans-R-4-Hexen-3-ols oder trans-R-4-Hepten-
3-ols,
(b) Kondensation des trans-R-4-Hexen-3-ols oder trans-
R-4-Hepten-3-ols mit einem Tri[(C&sub1;-C&sub3;)alkyl]orthoacetat in
Gegenwart einer Säure zur Bildung eines (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl-R-3-
methyl-4-heptenoat- oder -R-3-ethyl-4-heptenoatesters und
(c) Hydrolyse des (C&sub1;-C&sub3;)Alkylesters zur Bildung der R-
3-Methyl-4-heptensäure oder R-3-Ethyl-4-heptensäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die
(C&sub1;-C&sub3;)Alkylgruppen jeweils Ethyl sind und die Säure AlCl&sub3; ist.
3. Verfahren zur Herstellung von R-3-Methyl-4-heptensäure
oder R-3-Ethyl-4-heptensäure, das die Stufen umfaßt der:
(a) Umsetzung von racemischem trans-4-Hexen-3-ol oder
trans-4-Hepten-3-ol mit mindestens 0,5 molaren Äquivalenten
jedoch weniger als einem molaren Äquivalent
t-Butylhydroperoxid in Gegenwart von einem molaren Äquivalent
Titantetraisopropoxid
und einem molaren Überschuß L-(+
)-Diisopropyltartrat bei einer Temperatur von -20º bis -80ºC, um so das
S-Enantiomer zu oxidieren und nicht umgesetztes trans-R-4-Hexen-3-ol
oder trans-R-4-Hepten-3-ol zurückzuhalten, und Isolierung des
trans-R-4-Hexen-3-ols oder trans-R-4-Hepten-3-ols;
(b) Umsetzung des trans-R-4-Hexen-3-ols oder trans-R-4-
Hepten-3-ols mit Ethylvinylether in Gegenwart von Hg(CH&sub3;CO&sub2;)&sub2;
zur Bildung des entsprechenden O-Vinylethers;
(c) Umlagerung des O-Vinylethers durch Erhitzen in einem
reaktionsinerten Lösungsmittel zur Bildung von R-3-Methyl-4-
heptenal oder R-3-Ethyl-4-heptenal und
(d) Oxidation des 4-Heptenals mit Chromsäureanhydrid in
verdünnter Mineralsäure zur Bildung der
R-3-Methyl-4-heptensäure oder R-3-Ethyl-4-heptensäure.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Mineralsäure
Schwefelsäure ist.
5. Verfahren für eine Verbindung mit der absoluten
stereochemischen Formel
worin R Methyl oder Ethyl ist und R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff
sind oder einer der Substituenten R&sup4; und R&sup5; ist Wasserstoff und
der andere ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub6;-C&sub8;)Cycloalkylmethyl,
das die Stufen umfaßt der
(a) Kupplung einer aktivierten Form von R-trans-3-Methyl-4-
heptensäure oder R-trans-3-Ethyl-4-heptensäure
mit einer Verbindung der absoluten stereochemischen Formel
worin R&sup6; und R&sup7; jeweils Benzyl sind oder einer der Substituenten
R&sup6; und R&sup7; ist Benzyl und der andere ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder
(C&sub6;-C&sub8;)Cycloalkylmethyl, zur Bildung einer Verbindung der absoluten
stereochemischen Formel
und
(b) Hydrierung der Verbindung der Formel (IIIc) zur Bildung der
Verbindung der Formel (I) mit gleichzeitiger Reduktion der
Doppelbindung und Hydrogenolyse der Benzylestergruppe(n).
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die aktivierte Form der
Säure das Säurechlorid ist, R&sup6; und R&sup7; beide Benzyl sind und R&sup4;
und R&sup5; beide Wasserstoff sind.
7. Verbindung mit der absoluten stereochemischen Formel
worin R Methyl oder Ethyl ist und R² und R³ jeweils Wasserstoff
sind oder R² und R³ sind unabhängig (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl,
(C&sub6;-C&sub8;)Cycloalkylmethyl oder Benzyl, oder ein pharmazeutisch annehmbares
kationisches Salz derselben, wenn R² und R³ Wasserstoff sind.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R² und R³ jeweils
Wasserstoff sind.
9. Kristalline Verbindung mit der absoluten stereochemischen
Formel
die eine größere Dichte und eine geringere Empfindlichkeit gegen
statische Elektrizität hat als die amorphe Form.
10. R-trans-4-Hexen-3-ol oder R-trans-4-Hepten-3-ol.
11. Verbindung mit der absoluten stereochemischen Formel
worin R Methyl oder Ethyl ist, X Wasserstoff, OR¹, OH oder Cl
ist und R¹ (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl ist.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin X OH oder Cl ist.
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