DE3779500T2

DE3779500T2 - Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.

Info

Publication number: DE3779500T2
Application number: DE8787107979T
Authority: DE
Inventors: Paolo Chiesi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1986-06-10
Filing date: 1987-06-02
Publication date: 1993-01-21
Anticipated expiration: 2007-06-03
Also published as: PT85055A; EP0252290B1; EP0252290A2; AU7405387A; AU605154B2; HUT43952A; NZ220631A; KR890001533A; US4826875A; EP0252290A3; KR880000092A; JPS6327428A; ES2042520T3; GR880300058T1; KR950002150B1; ATE76747T1; JP2572768B2; PT85055B; CA1303509C; DE252290T1

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung, die Levodopa-Methylester allein oder kombiniert mit anderen aktiven Wirkstoffen enthalten.
Die Parkinsonsche Erkrankung ist charaktierisiert durch ein progressive Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen Leitungen im Gehirn.
Biochemische Untersuchungen, die in den sechziger Jahren durchgeführt wurden, führten zur Entdeckung der fundamentalen Rolle, die das Defizit der Neurotransmittoren, und insbesondere von Dopamin, bei der Pathogenese dieser Erkrankung spielt.
Dieser bedeutende Fortschritt beim Verständnis der neurochemischen Basis der Pathologie führte zu einer drastischen Veränderung der pharmakologischen Beeinflussung der Erkrankung und führte zur Einführung der Therapie eines unmittelbaren biologischen Vorläufers von Dopamin, (-)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin, gewöhnlich bekannt als Levodopa.
Die Verwendung von Levodopa führte zu einer dramatischen Verbesserung der Behandlung des Parkinsonismus und stellt nach wie vor die Behandlung der Wahl für diese Erkrankung dar.
Die chronische Behandlung per os, führt jedoch häufig zu einer fortschreitenden Verschlechterung der therapeutischen Wirkung und zum Einsetzen von ernsten unerwünschten Effekten, einschließlich abnormaler unfreiwilliger Bewegungen, der "end-of-dose Verschlechterung", wenn die Wirksamkeit auf 3 - 4 Stunden begrenzt ist, und des "on-off" Phänomens - ausgeprägter, sehr abrupter, fast unmittelbarer Veränderungen des Unfähigkeits-Niveaus.
Pharmakokinetische Faktoren, wie die Variabilität der Plasmakonzentration und die Überlagerung mit der Intestinalabsorption von Levodopa, durch Konkurrenz mit Proteinen und Aminosäuren, scheinen eine primäre Rolle beim Ursprung der späten Komplikationen der Levodopa- Therapie, insbesondere bei den "on-off"-Fluktuationen, zu spielen.
Alternative Therapien mit dopaminergen Arzneimitteln wie Bromocriptin, geben keine aktuellen Verbesserungen bei der Verhinderung oder Verringerung von Reaktions-Fluktuationen.
Die Bedeutung der Pharmakokinetik von Levodopa für die fluktuierende klinische Reaktion wurde durch Studien bestärkt, bei denen die Levodopa- Plasmagehalte durch Verabreichung des Arzneimittels durch konstante intravenöse Infusion stabilisiert wurden. Unter diesen Bedingungen kann eine stabile klinische Reaktion stundenlang aufrechterhalten werden.
Levodopa selbst ist jedoch nicht zur langzeitigen systemischen Anwendung geeignet, da es gering löslich ist und daher nur in großen Lösungsmittel- Volumina verabreicht werden kann.
Levodpa-Methylester ist zwar seht langer Zeit bekannt, wurde jedoch niemals in der Humantherapie verwendet, obwohl seit 1965 Hanson L.C.F. und Ultley J.D. an mit Reserpin behandelten Katzen durch Messung der Catecholamingehalte und Bewertung des Verhaltens bei der konditionierten Vermeidungs-Reaktion zeigten, daß Levodopa-Methylester die gleichen Effekte wie Levodopa bewirkt (Phsychopharmacologia 8; 140 - 144, 1965).
In der letzten Zeit haben andere experimentelle Schemata bestätigt, daß Levodopa-Methylester so aktiv wie die Ausgangsverbindung ist, so daß er als geeigneter Kandidat für die chronische Infusion an Parkinson-Patienten vorgeschlagen wurde (Cooper D.R. et al, Clin. Neuropharmacol. 7 (1), 89 - 98, 1984).
Niall Quinn et al beschreibt in Neurology, Nr. 34, September 1984, Seiten 1131 -1136, die Behandlung von Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung mit Levodopa, verabreicht durch kontinuierliche intravenöse Infusion.
Die FR-A-2 290 912 beschreibt gastroresistente Tabletten oder Kapseln, die LDME enthalten, wohingegen FR-A-2 085 735 die Kombination von L-Dopa oder Derivaten mit L-Tyrosin oder Derivaten beschreibt. Rektale Formulierungen, die LDME umfassen, werden in US-A-4 663 349 beschrieben.
Es wurde jetzt gefunden, daß Levodopa-Methylester, im folgenden als LDME bezeichnet, als aktiver Wirkstoff spezieller pharmazeutischer Zusammensetzungen mit überraschenden therapeutischen Effekten verwendet werden kann.
Ein Hauptziel der Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die LDME enthalten, zur Behandlung jeglicher Art von Parkinsonismus und der damit verwandten neurologischen Syndrome.
Derartige Zusammensetzungen können auf oralem oder sublingualem Wege verabreicht werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung liegen in flüssiger Form vor.
LDME kann tatsächlich, dank seiner hohen löslichkeit, erfolgreich zur Herstellung wäßriger pharmazeutischer Zusammensetzungen in den gewünschten Konzentrationen und in geringen Verabreichungsvolumina verwendet werden.
Die Dosiseinheit kann bei 100 bis 1000 mg des aktiven Wirkstoffs liegen.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können durch Auflösen von LDME in einem geeigneten wäßrigen Medium hergestellt werden.
Die Lösung kann auch ein Konservierungsmittel mit anti-oxidativer, chelierender oder anti-bakterieller Wirkung enthalten, wobei Beispiele für derartige Additive Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Citrate und p- Hydroxybenzoate sind.
Andere Additive, wie Puffer, viskositätssteuernde Mittel, Zucker, Colösungsmittel und geschmacksgebende Mittel können zu den Formulierungen gefügt werden.
Alternativ können die Zusammensetzungen hergestellt werden aus pulverisierten oder granulierten Gemischen, die mit Wasser zum Zeitpunkt der Verwendung rekonstituiert werden.
Diese Zusammensetzungen in der Form von Monodosierungen oder Multidosierungen können den aktiven Bestandteil in Konzentrationen bis zu mg/ml enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen, wie vorstehend beschrieben, können auf oralem oder sublingualem Wege verabreicht werden.
Der sublingulae Weg zur Verabreichung von LDME erwies sich als rational und wirksam und ergibt beträchtliche Vorteile:
- raschere und verläßlichere Absorption als aus dem Gastrointestinaltrakt;
- Umgehung der Leberzirkulation;
- Möglichkeit der Verwendung bei gastroresektierten Patienten oder im allgemeinen bei Patienten mit beeinträchtigter Absorption.
Ein weiteres sehr geeignetes System zur Verabreichung von LDME ist die buccale Freisetzung durch kleine Tabletten, die an der Oberfläche der oralen Mucosa haften und im Verlauf der Zeit konstante Arzneimittelmengen freisetzen, wodurch beständige Plasmaspiegel sichergestellt und dementsprechend fluktuierende klinische Reaktionen vermieden werden.
Um die therapeutische Wirkung zu verbessern kann LDME auch vorteilhaft in Kombination mit anderen Wirksubstanzen verwendet werden, die ausgewählt werden aus peripheren Decarboxylaseinhibitoren, wie Carbidopa oder Benserazid, oder selektiven MAO-B-Inhibitoren, wie Deprenyl.
Die kombinierten Systeme:
a) LDME + Decarboxylaseinhibitoren;
b) LDME + MAO-B-Inhibitor;
c) LDME + Decarboxylaseinhibitor + MAO-Inhibitor,
erlauben eine beträchtliche Verringerung der LDM-Dosis, die zur Steuerung der Erkrankung nötig ist und ermöglichen daher verringerte Nebenwirkungen bei verlängerter und verstärkter Wirksamkeit und bei einer rascheren pharmakologischen Reaktion.
Um die Anwendung des therapeutischen Schemas und Dosierungsschemas geeigneter für einen speziellen pathologischen Zustand zu machen, können LDME und die vorstehend genannten Wirkstoffe getrennt verabreicht werden.
Alternativ können dem Patienten therapeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktive Wirkstoffe sowohl LDME als auch einen peripheren Decarboxylaseinhibitor und/oder einen MAO-B-Inhibitor oder gegebenenfalls beide davon enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur sublingualen Verabreichung können als Wirkstoff LDME in einer Dosiseinheit im Bereich von 100 bis 300 mg, kombiniert mit Benserazid in einem Verhältnis von 2 : 1 bis 5 : 1 oder in Kombination mit Carbidopa in einem Verhältnis von 4 : 1 bis 10 : 1 enthalten, und sie können unvorbereitet in Kombination mit oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als Wirkstoff Deprenyl in einer Menge von 5 mg pro Dosiseinheit, enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen können LDME in einer Konzentration im Bereich von 50 bis 400 mg/ml in Kombination mit Benserazid ein Verhältnis von 2 : 1 bis 10 : 1 oder mit Carbidopa in einem Verhältnis von 4 : 1 bis 20 : 1 oder mit Deprenyl in einem Verhältnis von 20 : 1 bis 100 : 1 oder auch in Kombination mit Benserazid und Deprenyl in Verhältnissen von 2 : 1 : 0,1 bzw. 10 : 1 : 0,1 mit Carbidopa und Deprenyl in Verhältnissen von jeweils 4 : 1 : 0,2 bis 20 : 1 : 0,2, enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine unmittelbare Freisetzung von Wirkstoffen sicherstellen oder sie können so formuliert sein, daß sie eine geplante und schrittweise Freisetzung der Komponenten ermöglichen.
Die folgenden Beispiele dienen zur genaueren Erläuterung der Erfindung.

LDME als aktiven Bestandteil enthaltende Zusammensetzungen.

Beispiel 1

Fertige, durch Tropfen verabreichbare Lösung.

Levodopamethylester 250 mg
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,35 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,15 mg
Saccharin-Natrium 10 mg
Orangengeschmack 0,002 ml
Zitronensäure.H&sub2;O 20 mg
Trinatriumcitrat-dihydrat 31,5 mg
gereinigtes Wasser q.s. auf 1 ml
Die Lösung von Beispiel 1 kann gegebenenfalls ein Antioxidans wie Natriummetabisulfit in einer Menge von 1,5 mg; einen Zucker, wie Saccharose in einer Menge von 100 mg; ein Colösungsmittel, wie Glycerin, in einer Menge von 20 mg, enthalten.

Beispiel 2

Pulverzusammensetzung zur Wiederaufbereitung bei der Verwendung

Levodopamethylester.HCl 2.500 mg
Trinatriumcitrat-dihydrat 50 mg
Saccharin-Natrium 100 mg
Saccharose 1.000 mg
geschmacksgebendes Pulver q.s.
zur Aufbereitung mit Wasser 10 ml

Beispiel 3

Tabletten für die sublinguale Verabreichung

Levodopamethylester 200 mg
Gummi arabicum 10 mg
Lactose 90 mg
Ammoniumglycyrrhizinat 20 mg
Saccharin-Natrium 10 mg
geschmacksgebendes Mittel 13 mg
Magnesiumstearat 7 mg
LDME in Kombination mit anderen Wirkstoffen enthaltende Zusammensetzungen

Beispiel 4

Fertige, durch Tropfen zu verabreichende Lösung.

Levodopamethylester.HCl 250 mg
Levodeprenyl (HCl) 2,5 mg
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,35 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,15 mg
Saccharin-Natrium 10 mg
Orangengeschmack 0,002 ml
Zitronensäure.H&sub2;O 20 mg
Trinatriumcitrat-dihydrat 31,5 mg
gereinigtes Wasser q.s. auf 1 ml
Bezüglich des vorstehenden Beispiels 4 können unter Verwendung ahnlicher Adjuvantien in den angegebenen Mengen Zusammensetzungen hergestellt werden, die als aktive Bestandteile LDME in Kombination mit peripheren Decarboxylaseinhibitoren und/oder MAO-Inhibitoren in den nachstehend angegebenen Mengen enthalten.

Beispiel 5

Fertige, durch Tropfen zu verabreichende Lösung

Levodopamethylester.HCl 100 mg
Benserazid.HCl 19 mg

Beispiel 6

Fertige, durch Tropfen zu verabreichende Lösung

Levodopamethylester.HCl 100 mg
Carbidopa.HCl 9,5 mg

Beispiel 7

Fertige, durch Tropfen zu verabreichende Lösung

Levodopamethylester 100 mg
Levodeprenyl.HCl 1 mg
Benserazid.HCl 11,4 mg

Beispiel 8

Fertige, durch Tropfen zu verabreichende Lösung

Levodopamethylester.HCl 100 mg
Levodeprenyl.HCl 1 mg
Carbidopa.HCl 5,74 mg
Die pharmazeutische Zusammensetzung des vorstehenden Beispiels 1 wurde oral an Parkinson-Patienten mit dem on-off-Phänomen verabreicht, um die Bioverfüglichkeit und den klinischen Effekt von LDME in dieser Formulierung im Vergleich mit Levodopa zu bewerten.
Wie vorstehend veranschaulicht, wechseln Patienten mit dem on-off- Phänomen zwischen Perioden, bei denen die Parkinson-Merkmale relativ stark sind und Intervallen, bei denen der Parkinsonismus stark, wenn nicht völlig durch unfreiwillige Bewegungen ersetzt ist.
Die Ergebnisse waren sehr überraschend.
Die Absorption von LDME erfolgte tatsächlich sehr rasch, wobei das Konzentrationsmaximum 40 - 45 Minuten nach der Verabreichung erreicht wurde.
Tabelle 1 zeigt die einzelnen Daten der Levodopa-Plasmaspiegel zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung von LDME bzw. Levodopa an zwei Patienten. Tabelle 1 Levodopa-Flasmaspiegel nach einzelner oraler Verabreichung von entsprechenden Dosierungen des Wirkstoffs (200 mg) LDME bzw. Levodopa an zwei Patienten. Zeit in Minuten Plasmaspiegel (ug/ml) Patient
Die rasche Erzielung hoher Levodopa-Konzentration in den systemischen Kreisläufen nach der Verabreichung von LDME ergibt einen sehr frühen Einsatz des therapeutischen Effekts, der etwa 20 - 30 Minuten nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung von Beispiel 1 eintritt.
Darüber hinaus war die Dauer der als "on"-Periode bezeichneten Wirkung mit LDME länger als im Vergleich mit Levodopa.
Ein weiterer Vorteil, der mit der therapeutischen Wirkung von LDME einhergeht und bei diesen ersten Untersuchungen zutage trat, liegt darin, daß das Arzneimittel in dieser Zusammensetzung und auf diesem Verabreichungswege keine Dyskinesien zum Zeitpunkt des Auftretens der Mobilität ("on"-Phase) bei den Patienten mit dem "Langzeitsyndrom" induziert, einem Phänomen, das bei etwa der Hälfte der Parkinson-Patienten auftritt, die 3 - 5 Jahre oder länger behandelt wurden.
Die durch sublinguale Verabreichung der Zusammensetzung nach Beispiel 1 erzielten Ergebnisse waren noch überraschender.
Auf diesem Wege erfolgt die Absorption des Wirkprinzips tatsächlich noch rascher, das Einsetzen des therapeutischen Effekts erfolgt früher und andauernder (Tabelle 2). Tabelle 2 Therapeutische Effekte bei idiopathischen Parkinson-Patienten mit dem "on-off"-Phänomen, bestimmt als beginnender "on"-Zeitpunkt und Dauer der "on"-Periode. Vergleich zwischen zwei Behandlungsarten: I. Sublinguale Verabreichung von 200 mg LDME + orale Verabreichung von 25 mg Carbidopa. II. orale Verabreichung von 275 mg Sinemet (250 mg Levodopa + 25 mg Carbidopa). Patient Nr. Behandlung 200 mg LDME sublingual + 25 mg Carbidopa oral 25 mg Sinemet "on"-Beginn (Minuten) "on"-Dauer (Minuten)
LDME zeigte sich, insbesondere bei bestimmten Verabreichungs-Formen und -Wegen, wie oral in flüssiger Form oder sublingual, als wertvolle therapeutische Alternative für die Behandlung der Parkinson-Erkrankung, aufgrund der speziellen Vorteile im Vergleich mit Levodopa.
Der sublinguale Verabreichungsweg, der das gastrointestinale System umgeht, kann die bevorzugte Behandlungsart für Patienten mit gastrointestinalen Problemen werden.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Levodopamethylester (LMDE) als aktiven Bestandteil, in einem flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zur oralen Verabreichung gelöst, oder in Form von Tabletten zur sublingualen Verabreichung.

2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, enthaltend den aktiven Bestandteil in einer Konzentration von 50-400 mg/ml.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend LDME in Kombination mit anderen aktiven Wirkstoffen ausgewählt aus Dopaminagonisten, Anticholinergica, Antidepressiva, peripheren Decarboxylaseinhibitoren, MAO-B Inhibitoren oder deren Kombination.

4. Zusammensetzungen nach Anspruch 3, enthaltend Levodopamethylester in einer Einheitsdosis im Bereich von 100 bis 300 mg in Kombination mit Benserazid oder Carbidopum oder Deprenyl in einem Verhältnis von jeweils 2:1 bis 5:1; 4:1 bis 10:1; 20:1 bis 100:1 oder deren Kombination.

5. Zusammensetzungen nach Anspruch 3, als Lösungen in einem flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zur oralen Verabreichung, enthaltend Levodopamethylester ester in einem Konzentrationsbereich von 50 bis 400 mg/ml in Kombination mit Benserazid oder Carbidopum oder Deprenyl in einem Verhältnis zwischen jeweils 2:1 und 10:1; 4:1 und 20:1; 20:1 bis 100:1 oder deren Kombination.