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DE3752380T2 - Diagnose und Behandlung von Entzündung - Google Patents

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DE3752380T2
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inflammation
immunoglobulin
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inflammatory
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General Hospital Corp
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Substanzen, die bei der Diagnostik von Entzündungsstellen in einem Individuum eingesetzt werden sollen.
  • Eine Entzündung tritt als Folge von Gewebsschäden auf. Dieser Gewebsschaden kann aus dem Eindringen von Mikroben, aus Autoimmunprozessen, Gewebsinfektion, Transplantatabstoßung oder solch schmerzhaften oder zerstörerischen äußeren Einflüssen wie Wärme, Kälte, Strahlungsenergie, elektrischen oder chemischen Reizen oder mechanischen Traumen resultieren. Welche Ursache dies auch immer hat oder wo die Körperstelle liegt, so ähneln sich die Entzündungsreaktionen doch sehr; sie bestehen aus einem komplizierten Satz von funktionellen und zellulären Regelungsvorgängen, einschließlich Mikrozirkulation, Flüssigkeitsverschiebungen und Entzündungszellen (Leukozyten). Wenn ein Gewebsschaden auftritt, werden lösliche chemische Substanzen erzeugt, die die Entzündungsreaktion in Gang setzen. Die Entzündungsreaktion besteht aus einer komplexen Folge von Ereignissen, die zusammenfassend folgendermaßen beschrieben werden kann:
    • 1. Lokaler Anstieg der Durchblutung mit Erweiterung der Kapillaren und eröhter Durchlässigkeit für die flüssigen Blutkomponenten.
    • 2. Lokale Exsudation von Flüssigkeit am Schädigungsort, einschließlich der Proteine des Plasmas, die normalerweise aus Kapillaren mit einer sehr niedrigen Geschwindigkeit austreten.
    • 3. Exsudation von Leukozyten aus den Kapillaren in den Entzündungsort. Dieses Exsudat besteht anfänglich in erster Linie aus polymorphkernigen Leukozyten, gefolgt von Monozyten, Lymphozyten und Plasmazellen. Diese Leukozyten erzeugen eine große Palette von Mediatoren, die das Ausmaß und die Dauer der Entzündungsreaktion lenken, und besitzen eine Reihe von Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, die für die Reaktion auf den Wirt der chemischen Mediatoren und Proteine als Teil der Entzündungsflüssigkeit zur Verfügung stehen. Solche Leukozytenrezeptor-Mediator- oder Proteinwechselwirkungen sind wichtig für die Steuerung der Leukozytenfunktion am Entzündungsort.
  • Die Identifizierung und Charakterisierung der Entzündungsorte sind wichtige Elemente der medizinischen und veterinärmedizinischen Praxis. Wenn die Entzündung infektiöse Ursachen hat, ist es häufig notwendig, nach „verborgenen Entzündungsorten" bei Individuen zu suchen, die sich mit so unspezifischen klinischen Symptome wie Fieber und Gewichtsverlust melden.
  • Analog ist bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten, wie z.B. rheumatoider Arthritis oder Transplantatabstoßung als Ursachen der Entzündung, die Identifizierung des Ortes/der Orte und des Ausmaßes der Entzündung und ihrer Änderungen unter der Therapie ein wichtiger Bestandteil der medizinischen und veterinärmedizinischen Praxis. Es ist dann nicht überraschend, dass große Anstrengungen aufgewendet und viele Verfahren entwickelt wurden in dem Bemühen, den Ort/die Orte und das Ausmaß des Entzündungsprozesses festzustellen. Zu diesen Verfahren gehören die konventionellen Röntgenverfahren, axiale Computertomographie (CAT-Scanning) und eine Reihe von Radionuklidscans. (Sutton, A Textbook of Radiology and Imaging, 3. Ausgabe, Churchill Livingston, 1980; Clinical Nuclear Medicine, Maysey et al., Hrsg., W.B. Sanders, 1983). Beispiele von bereits genutzten Radionuklidscans sind:
    • 1. 67Gallium, das bei Injektion in ein Tier oder einen Menschen an das Plasma-Protein-Transferrin bindet und die Tendenz zeigt, sich an Orten einer chronischen Entzündung anzusammeln.
    • 2. 111Indium-markierte endogene Granulozyten, die bei erneuter Injektion in den Wirt sich bevorzugt am Ort der Entzündung ansammeln.
    • 3. Radioaktiv markierte Chelate, die in die extrazelluläre Flüssigkeit eindringen und sich möglicherweise dann an Orten ansammeln, an denen Flüssigkeit auftritt und die mit der Entzündung verbunden sind.
    • 4. Thallium-Scan oder so genanntes Erste-Passage-Radionuklidangiogramm zur Beurteilung von Bereichen mit erhöhtem Blutdurchfluss.
  • Alle diese Verfahren können bei Gelegenheit nützliche Informationen liefern, sind aber wegen sowohl falsch-positiver als auch falsch-negativer Ergebnisse nicht angemessen. Ein empfindlicheres und spezifischeres Mittel zur Abgrenzung der anatomischen Lage von Orten mit Entzündung, besonders eines, das fortlaufend ausgeführt werden könnte, um die Reaktion auf die Therapie einzuschätzen, wäre sehr wünschenswert.
  • GB 2004464 beschreibt die Verwendung von radioaktiv markiertem Serumalbumin bei der quantitativen Messung der entzündungshemmenden Wirkung von Medikamenten. EP 0178125 beschreibt bifunktionelle Haftmittel, die zum Zusammenfügen von Radionuklid-Metallionen mit biologisch nützlichen Molekülen, einschließlich Antikörper-Fab-Fragmenten, dienen. US 4315906 beschreibt eine Zubereitung, die affinitätsgereinigtes, biologisch aktives, kälteunlösliches Globulin mit einer spezifischen Opsonaktivität von mindestens 1.000 Einheiten pro mg kälteunlösliches Globulinprotein enthält. US 4522918 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Antikörpern aus Hybridomkulturen, die eine Reaktionsfähigkeit bei menschlichem Brustkrebs besitzen. US 4634586 beschreibt ein radioimmunbildgebendes Leukozyten-Reagens, das ein immunreaktives, nicht leukozytenzerstörendes Konjugat eines Antileukozyten-Antikörpers und ein Gammastrahlen emittierendes radioaktives Metallchelat enthält. WO 87/04351 beschreibt ein Verfahren zur Feststellung eines Entzündungsortes in einem Individuum durch Verabreichen einer diagnostisch wirksamen Menge von nachweisbar markiertem Immunglobulin oder eines Fragmentes desselben an das Individuum, wobei sich das Immunglobulin im wesentlichen an einem Ort ansammelt, wenn der Ort eine Entzündung aufweist. EP 0137457 beschreibt Konjugate von zielsuchenden biologisch aktiven Molekülen und Metallothionein, bei dem das gesamte Metall oder ein Teil desselben im Metallothionein sich für diagnostische oder therapeutische Anwendungen eignet. US 4472371 beschreibt markierte Antikörper gegen tumor-assoziierte Antihumanantigene, z.B. menschliches karzinoembryonales Antigen (CEA). EP 0154550 beschreibt monoklonale Antikörper, die sich an Pankreaskarzinome mit Ursprung in einem Duktuskarzinom binden können, nicht jedoch an Pankreaskarzinom von endokrinem Ursprung, oder regenerative oder normale Pankreaszellen oder Pankreatitiszellen. WO 88/02028 beschreibt einen monoklonalen Antikörper gegen ein penizillinbindendes Protein. WO 86/03754 beschreibt gegen Pseudomonas aeruginosa gerichtete menschliche monoklonale Antikörper, die das Lipopolysaccharid von P. aeruginosa erkennen. WO 87/06616 beschreibt monoklonale Antikörper gegen das Genus Bacteroides. WO 86/02363 beschreibt monoklonale Antikörper gegen das Genus Bacillus. GB 2109407 beschreibt einen monoklonalen Antikörper gegen ein tumor-assoziiertes Antigen, an das ein metallisches Radionuklid, direkt oder über einen mit dem Antikörper konjugierten Chelatbildner, gebunden ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Substanzen zur Anwendung in einer im wesentlichen nicht invasiven Methode zur Diagnostik von Entzündungsorten.
  • Die vorliegenden Erfinder haben entdeckt, dass Immunglobuline bei Kontakt mit entzündeten und nicht entzündeten Orten in einem Individuum die Neigung besitzen, sich an den entzündeten Orten anzusammeln. Weiterhin wurde überraschenderweise entdeckt, dass die Ansammlung am Ort der Entzündung nicht von der Epitopspezifität des verwendeten Immunglobulins abhängt. Dieser Effekt, die Konzentration des Immunglobulins am Ort der Entzündung und seine Verwendung bei der Bilderzeugung in der Diagnostik sind bisher nicht erkannt worden. Mit anderen Worten können unspezifische Immunglobuline oder Mischungen derselben verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich also auf die Herstellung von Substanzen zur Verwendung bei der Lokalisierung eines Entzündungsortes in einem Individuum, wobei die Substanz ein nachweisbar markiertes Immunglobulin oder ein Fragment desselben enthält, wobei das Immunglobulin sich im wesentlichen am Ort ansammelt, wenn der Ort eine Entzündung aufweist.
  • Entsprechend einer ersten Erscheinungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines oder mehrerer monoklonaler Antikörper bei der Herstellung eines nachweisbar markierten bildgebenden Mittels für die Diagnose einer Entzündung bereitgestellt, wobei der oder die Antikörper sich im wesentlichen an Entzündungsorten ansammeln, wobei es aber keine wesentliche Fab-Bindung an die Antigenepitope an den vorerwähnten Entzündungsorten gibt.
  • Entsprechend einer zweiten Erscheinungsform der Erfindung wird die Verwendung eines oder mehrerer Fc-Fragmente monoklonaler Antikörper bereitgestellt, die sich an Entzündungsorten bei der Herstellung eines nachweisbar markierten bildgebenden Mittels zur Diagnose einer Entzündung ansammeln, wobei die vorerwähnten Fc-Fragmente monoklonaler Antikörper im wesentlichen keine epitopische Spezifität für die vorerwähnten entzündeten Orte besitzen.
  • Das Immunglobulin besitzt vorzugsweise die Eigenschaft, in hohem Maße sich bei fehlender Entzündung des Ortes nicht am vorerwähnten Ort anzusammeln.
  • Die nachweisbare Markierung kann ein radioaktives Isotop (wie z.B. 99mTc, 123I, 131I, 111In, 97Ru, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 72As, 89Zr und 201T1) oder eine paramagnetische Markierung (wie z.B, 157Gd, 55Mn, 162Dy, 52Cr und 56Fe) sein. Wenn die Markierung paramagnetischer Art ist, kann sie mittels Magnetresonanz-Bilderzeugung oder Positronemissionstomographie festgestellt werden.
  • Das markierte Immunglobulin kann parenteral, zum Beispiel durch intradermale, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion, verabreicht werden. Alternativ oder zusätzlich dazu kann es durch allmähliche Perfusion verabreicht werden, zum Beispiel mit intravenösen oder peristaltischen Mitteln.
  • Die bilderzeugenden Mittel, die in Übereinstimmung mit der ersten oder zweiten Erscheinungsform der Erfindung hergestellt werden, werden zur Feststellung der zu Grunde liegenden Ursache einer entzündlichen Reaktion in vivo in einem Individuum verwendet, die folgendes umfasst:
    • a.) Verabreichung einer diagnostisch wirksamen Menge des ersten markierten Immunglobulins oder Fragmentes an das vorerwähnte Individuum
    • b.) Bilderzeugung von dem vorerwähnten Individuum zur Feststellung des Vorhandenseins eines Entzündungsortes
    • c.) Weitere Verabreichung des zweiten markierten Antikörpers oder Fragmentes auf der Grundlage des Vorhandenseins eines wie in Schritt b) nachgewiesenen Entzündungsortes
    • d.) Bilderzeugung von dem vorerwähnten Individuum zur Feststellung des nachweisbar markierten spezifischen Antikörpers oder Fragmentes desselben, der/das an die zu Grunde liegende Ursache der Entzündung am Entzündungsort gebunden ist.
  • Die zu Grunde liegende Ursache der Entzündungsreaktion kann therapeutisch mit einem geeigneten Mittel behandelt werden. Die Behandlung kann einen therapeutisch markierten Antikörper nutzen, der spezifisch für die zu Grunde liegende Ursache der Entzündungsreaktion ist und an das vorerwähnte Mittel gebunden ist. Der spezifische Antikörper kann monoklonal abgeleitet sein. Das Mittel kann ein Medikament, ein Lectin (wie z.B. die Alphakette von Ricin), ein Toxin (wie z.B. Diphtherintoxin) oder ein radioaktives Isotop (wie z.B. 125I, 131I, 90Y, 67Cu, 217Bi, 211At, 212Pb, 47Sc oder 109Pd) sein.
  • Das Individuum kann ein Mensch sein. Die Entzündung kann das Ergebnis einer mikrobiellen Infektion, einer Virusinfektion, eines Traumas, eines Autoimmunprozesses oder eines Tumors sein.
  • Das Mittel kann ein antimikrobielles, wie z.B. ein antibakterielles, fungizides, antivirales oder antiparasitisches Mittel sein.
  • BESCHREIBUNG DER BEISPIELHAFTEN ZEICHNUNGEN
  • Vergleichsfigur 1: Bilderzeugung von der Entzündung mit radioaktiv markierten Präparaten.
  • Vergleichende Ergebnisse der Bilderzeugung von drei Tieren mit Entzündung auf Grund der Injektion von lebensfähigen Bakterien in den linken Oberschenkel. Jedem Tier wurde eine Mischung von drei radioaktiv markierten Präparaten injiziert, die Bilderzeugung erfolgte zu verschiedenen Zeiten.
  • Vergleichsfigur 2: Bilderzeugung von der Entzündung mit radioaktiv markierten Präparaten.
  • Vergleichende Ergebnisse der Bilderzeugung von drei Tieren mit Entzündung auf Grund der Injektion von lebensfähigen Bakterien in den linken Oberschenkel. Jedem Tier wurde eine Mischung von drei radioaktiv markierten Präparaten injiziert, die Bilderzeugung erfolgte zu verschiedenen Zeiten.
  • 1: Bilderzeugung von der Entzündung mit unspezifischem Mäuse-Immunglobulin. Dieses Bild zeigt die Kinetik von radioaktiv markiertem Immunglobulin in zwei Tieren mit Entzündungsorten im linken Oberschenkel auf Grund der Injektion von lebensfähigen Bakterien. Obwohl der Entzündungsort 24 und 48 Stunden nach der Injektion deutlich nachweisbar ist, lässt sich der Ort 160 Stunden nach der Injektion nicht mehr feststellen.
  • 2: Bilderzeugung von der Entzündung bei einem menschlichen Patienten Immunglobulin-Scan eines menschlichen Patienten, der die Lokalisation eines mykotischen Aneurysmas in einem Oberschenkeltransplantat zeigt.
  • 3: Bilderzeugung von der Entzündung bei einem menschlichen Patienten Immunglobulin-Scan eines menschlichen Patienten, der einen Divertikelabszess zeigt.
  • 4: Bilderzeugung von der Entzündung bei einem menschlichen Patienten Immunglobulin-Scans vor und nach der Behandlung eines menschlichen Patienten mit Enteritis, der das Fehlen der Entzündung nach der Behandlung zeigt.
  • 5: Bilderzeugung von der Entzündung bei einem menschlichen Patienten Diagnose des Entzündungsortes in der Leiste eines menschlichen Patienten durch Bilderzeugungsverfahren mit radioaktiv markiertem Immunglobulin.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die Begriffe „Entzündung" oder „entzündeter Ort" werden zur Bezeichnung von Zuständen verwendet, die in einem Individuum auf Grund von Gewebsschäden auftreten, unabhängig von der zu Grunde liegenden Ursache oder Ätiologie. Der Begriff wird ausführlicher oben in Hintergrund der Erfindung beschrieben.
  • Der Begriff „Individuum" soll sowohl Tiere als auch Menschen einschließen.
  • Die Immunglobuline der Erfindung werden monoklonal abgeleitet, wobei entscheidend ist, dass die Epitopspezifität des verwendeten Immunglobulins unwichtig dafür ist, dass es am Entzündungsort lokalisiert werden kann.
  • Monoklonale Immunglobuline, die sich gemäß der Methode der Erfindung verwenden lassen, können mit Hilfe der Hybridomfusionsmethode hergestellt werden (Kohler et al., European Journal of Immunology 6:292, 1976) oder können aus bekannten sezernierenden Myelom-Zelllinien abgeleitet werden, wie zum Beispiel denen aus Sammlungen, z.B. der Amerikanischen Typkultursammlung, zur Verfügung stehenden. Für die Wirksamkeit der Methode wird für die monoklonale Herstellung von Immunglobulin wird keine Antigen- oder Epitopspezifität benötigt. Folglich können monoklonale Antikörper beliebiger Spezifität verwendet werden.
  • Bei der Feststellung eines in vivo-Entzündungsortes in einem Individuum wird das nachweisbar markierte Immunglobulin vorteilhafterweise in einer Dosis verabreicht, die diagnostisch wirksam ist. Der Begriff „diagnostisch wirksam" bedeutet, dass die Menge an verabreichtem nachweisbar markiertem Immunglobulin ausreicht, um den Entzündungsort feststellen zu können, wenn sie mit dem Hintergrundsignal verglichen wird.
  • Allgemein gesagt, ändert sich die Dosierung von nachweisbar markiertem Immunglobulin für die Diagnostik je nach Faktoren, wie z.B. Alter, Zustand, Geschlecht und Ausmaß der Krankheit im Patienten, Kontraindikationen, falls vorhanden, und anderen Variablen, die vom jeweiligen Arzt eingestellt werden müssen. Die Dosierung kann zwischen 0,01 mg/kg und 2.000 mg/kg liegen, vorzugsweise zwischen 0,1 mg/kg und 1.000 mg/kg.
  • Der Begriff „Immunglobulin oder ein Fragment desselben", wie in dieser Erfindung verwendet, schließt intakte Moleküle sowie Fragmente derselben ein, wie z.B. das Fc-Fragment, das in der Lage ist, sich am Entzündungsort anzusammeln.
  • Analog dazu soll der Begriff „Fc-Anteil oder Teil desselben", wie in dieser Erfindung verwendet, intakte Fc-Fragmente sowie Teile des Fc-Fragmentes einschließen, die in der Lage sind, sich am Entzündungsort anzusammeln.
  • Der Begriff „diagnostisch markiert" bedeutet, dass am Immunglobulin eine diagnostisch feststellbare Markierung haftet.
  • Es gibt viele verschiedene Markierungen und Methoden des Markierens, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Beispiele für die Arten von Markierungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind u.a. radioaktive Isotope und paramagnetische Isotope. Fachleute auf dem Gebiet kennen andere geeignete Markierungen zur Bindung an die in der Erfindung verwendeten Immunglobuline oder können solche mittels routinemäßiger Versuchsdurchführung in Erfahrung bringen. Darüberhinaus kann die Bindung dieser Markierungen an das Immunglobulin mittels Standardverfahren erreicht werden, die bei Fachleuten auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind.
  • Für die diagnostische in vivo-Bilderzeugung stellt die Art des zur Verfügung stehenden Nachweisinstrumentes einen wichtigen Faktor bei der Auswahl eines gegebenen Radionuklids dar. Das gewählte Radionuklid muss eine Art von Zerfall aufweisen, die mit der gegebenen Instrumentenart feststellbar ist. Im allgemeinen kann jede herkömmliche Methode zur diagnostischen Sichtbarmachung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
  • Ein weiterer wichtiger Faktor bei der Auswahl eines Radionuklids für die in vivo-Diagnose ist, dass die Halbwertszeit eines Radionuklids ausreichend lang ist, so dass es zum Zeitpunkt der maximalen Aufnahme durch das Ziel immer noch nachweisbar ist, aber kurz genug, um die schädliche Strahlung auf den Wirt zu minimieren. Im Idealfall weist das für die in vivo-Bilderzeugung verwendete Radionuklid keine Emission von Teilchen auf, erzeugt aber eine große Zahl von Photonen im Bereich 140–200 keV, die von herkömmlichen Gammakameras leicht festgestellt werden können.
  • Für die in vivo-Diagnose können Radionuklide an Immunglobulin entweder direkt oder indirekt unter Verwendung einer intermediären funktionellen Gruppe gebunden sein. Intermediäre funktionelle Gruppen, die oft dazu verwendet werden, als Metallionen vorhandene Radioisotope an Immunglobuline zu binden, sind Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA). Typische Beispiele für Metallionen, die an Immunglobuline gebunden werden können, sind 99mTc, 123I, 111In, 131I, 97Ru, 67Cu, 67Ga, 125I, 68Ga, 72As, 89Zr und 201T1.
  • Die bei der Methode der Erfindung verwendeten Immunglobuline können auch mit paramagnetischen Isotypen für die Zwecke der in vivo-Diagnostik verwendet werden. Elemente, die auf diese Weise besonders nützlich sind (wie bei Magnetresonanzbilderzeugungsverfahren (MRI)), sind u.a. 157Gd, 55Mn, 162Dy, 52Cr und 56Fe.
  • Alternativ können die bildgebenden Mittel, die in Übereinstimmung mit den Verfahren der Erfindung hergestellt werden, zur Überwachung des Verlaufs der Entzündung in einem Individuum verwendet werden.
  • Solcherart wäre es durch Messung des Anstieges oder Abfalles der Größe oder der Zahl von Entzündungsstellen möglich festzustellen, ob ein bestimmtes therapeutisches Regime, das die Reduzierung der Ursache des Entzündungsprozesses oder des entzündlichen Prozesses selbst zum Ziel hat, wirksam ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung schließt die Diagnostizierung der spezifischen zu Grunde liegenden Ursache der Entzündung am Ort ein. Einem Individuum, bei dem der Verdacht besteht, dass es einen Entzündungsort aufweist, wird zuerst eine diagnostisch wirksame Menge von Immunglobulin verabreicht, wie bereits beschrieben. Dieses nachweisbar markierte Immunglobulin kann von derselben Art oder von einer anderen Art sein wie das Individuum, dem es verabreicht wird. Das Individuum, bei dem der Verdacht besteht, dass es einen Entzündungsort aufweist, durchläuft dann ein Bilderzeugungsverfahren, um das Vorhandensein eines Entzündungsortes festzustellen. Wenn festgestellt wird, dass im Individuum ein Entzündungsort vorhanden ist, wird/werden dem Individuum (ein) Antikörperpräparate) verabreicht, das/die spezifisch für die zu Grunde liegende vermutete Ursache der Entzündung ist/sind. Dieser spezifische Antikörper kann von einem Individuum derselben oder einer anderen Art als das Individuum, das einen Entzündungsort aufweist, sein. Nach der Feststellung der spezifischen Ursache des Entzündungsortes kann ein therapeutisches Mittel, wie z.B. ein therapeutisch markierter Antikörper, der spezifisch für die zu Grunde liegende Ursache des Entzündungsprozesses ist, am Entzündungsort verabreicht werden.
  • Es gibt klare Vorteile für diese Ausführungsform der Erfindung, die die sequenzielle Verwendung von unspezifischem Immunglobulin von einem Individuum derselben Art vorsieht wie dasjenige, bei dem ein Entzündungsort vermutet wird, gefolgt von der Verabreichung eines spezifischen Antikörpers, mit dem die Natur der zu Grunde liegenden Ursache der Entzündungsreaktion definiert und identifiziert werden soll. Die potenziellen Vorteile dieser sequenziellen Strategie sind u.a.:
    • 1. Das Immunglobulinpräparat, mit dem festgestellt werden soll, ob überhaupt eine Entzündung vorhanden ist, sensibilisiert das empfangende Individuum nicht, da es ja von einem Individuum derselben Art stammt. Daher ist kaum mit einer allergischen oder immunologischen Nebenwirkung beim Empfänger durch das Immunglobulinpräparat zu rechnen.
    • 2. Wenn die Entzündung mit dem Immunglobulinpräparat von 1. oben nicht gefunden wird, ist es nicht erforderlich, den nachweisbar markierten spezifischen Antikörper zu verabreichen. Daher wird der Empfänger in der Situation, wo ein nachweisbar markierter spezifischer Antikörper nicht von einem Individuum derselben Art wie der des Empfängers zur Verfügung steht, möglicherweise nicht sensibilisierenden Mengen von fremdem Antikörperprotein ausgesetzt. Zur Zeit stammen spezifische Antikörper, besonders monoklonale Antikörper, hauptsächlich von Mäusen und können daher möglicherweise eine nachteilige immunologische Reaktion bei einem nicht zu den Mäusen gehörenden Empfänger hervorrufen. Solche nachteiligen immunologischen Reaktionen begrenzen die Anzahl, mit der ein gegebenes Empfängerindividuum einem spezifischen Antikörperpräparat von einer anderen Art ausgesetzt werden kann. Daher sollte die Einwirkung eines solchen spezifischen Antikörpers einer anderen Art auf Situationen beschränkt werden, in denen maximaler klinischer Nutzen im Vordergrund steht.
  • Der Begriff „therapeutisch konjugiert" bedeutet, dass ein spezifischer Antikörper, der so wie oben beschrieben verwendet wird, mit einem therapeutischen Mittel konjugiert wird. Die in dieser Angelegenheit verwendeten therapeutischen Mittel wirken direkt auf die zu Grunde liegende Ursache der Entzündung. Beispiele therapeutischer Mittel, die mit den gemäß der Methode der Erfindung verwendeten spezifischen Antikörpern verbunden werden können, sind Medikamente, Radioisotope, Lectine, Toxine und antimikrobielle Mittel.
  • Lectine sind Proteine, die gewöhnlich aus pflanzlichem Material isoliert werden, welche an spezifische Zuckereinheiten binden. Viele Lectine sind auch in der Lage, Zellen zu agglutinieren und Lymphozyten zu stimulieren. Ricin ist ein toxisches Lectin, das immuntherapeutisch verwendet worden ist. Dies wird durch Bindung der Alpha-Peptidkette von Ricin, die für die Toxizität verantwortlich ist, an das Antikörpermolekül erreicht, um die ortsspezifische Auslösung des toxischen Effekts zu ermöglichen.
  • Toxine sind giftige Substanzen, die von Pflanzen, Tieren oder Mikroorganismen produziert werden, welche in ausreichender Dosis oft tödlich wirken. Das Diphtherintoxin ist ein Protein, das vom Corynebacterium diphtheriae erzeugt wird. Dieses Toxin besteht aus einer Alpha- und Beta-Untereinheit, die unter geeigneten Bedingungen getrennt werden können. Die toxische Komponente kann an einen Antikörper gebunden und für die ortsspezifische Abgabe an die primäre zu Grunde liegende Ursache der Entzündungsreaktion verwendet werden.
  • Beispiele für Radioisotope, die für therapeutische Zwecke an einen spezifischen Antikörper gebunden und in Übereinstimmung mit der Methode der Erfindung verwendet werden können, sind 125I, 131I, 90Y, 67Cu, 217Bi, 211At, 212Pb, 47Sc und 109Pd.
  • Antimikrobielle Mittel sind Substanzen, die solche infektiösen Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten hemmen. Diese antimikrobiellen Mittel können aus der Gruppe gewählt werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind.
  • Andere therapeutische Mittel, die an spezifische, gemäß der Methode der Erfindung verwendete Antikörper gebunden werden können, sind bekannt oder können leicht von Fachleuten auf diesem Gebiet ermittelt werden.
  • Präparate der bildgebenden Immunglobuline zur parenteralen Verabreichung sind u.a. sterile wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für nicht wässrige Lösungsmittel sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöl, wie z.B. Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie z.B. Ethyloleat. Wässrige Träger sind u.a. Wasser, alkoholisch-wässrige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, einschließlich physiologischer Kochsalzlösung und gepufferter Medien, parenterale Trägersubstanzen einschließlich Natriumchloridlösung, Ringersche Dextroselösung, Dextrose und Natriumchlorid, Ringer-Lactatlösung oder fixierte Öle. Intravenöse Trägersubstanzen sind u.a. Flüssigkeits- und Nahrungsergänzungsmittel, Elektrolytergänzungsmittel, wie z.B. die auf der Ringerschen Dextroselösung beruhenden, und dergleichen. Konservierungsstoffe und andere Zusätze können auch vorhanden sein, wie z.B. antimikrobielle Mittel, Antioxidanzien, Chelatbildner und Inertgase und dergleichen. Siehe allgemein Remington's Pharmaceutical Science, 16. Ausgabe, Mac Eds, 1980.
  • Diese Erfindung kann dazu verwendet werden, die Entzündung an verschiedensten Körperstellen darzustellen und die Entzündung zu diagnostizieren, die aus einer Vielzahl von Ursachen resultiert, wie z.B. (ohne darauf beschränkt zu sein) Infektionen mit Parasiten, Mikroben, Viren oder Pilzen; Traumata, Autoimmunprozesse oder Tumoren. Die Erfindung ist auch nützlich als Mittel zur Bewertung der Wirksamkeit der therapeutischen Behandlung der Entzündung sowie der Reaktionen darauf. Die Vielfalt an Körperstellen, an denen die Entzündung identifiziert werden kann, sei beispielhaft durch die Nennung von Muskel, Gefäßwänden, Abdomen, Leiste und anderen Organstellen angeführt, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Die obigen Darlegungen beschreiben die vorliegende Erfindung allgemein. Ein umfassenderes Verständnis kann durch Hinweis auf die folgenden speziellen Beispiele erreicht werden.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 1
  • BILDERZEUGUNG VON DER ENTZÜNDUNG MIT RADIOAKTIV MARKIERTEN PRÄPARATEN
  • Eine Entzündung tief im Oberschenkel wurde bei 250 g schweren Sprague-Dawley-Ratten durch Injektion von 108 lebensfähigen E. coli-, Staphylococcus areus- oder Pseudomonas aeruginosa-Bakterien, suspendiert in 0,1 ml phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung, erreicht. Vierundzwanzig Stunden später, zu einer Zeit, als jedes Tier eine klar erkennbare Entzündung des Oberschenkels aufwies, erhielt jedes Tier eine Injektion von 65 μg eines handelsüblichen intravenösen polyklonalen humanen Immunglobulinpräparats (Sandoglobulin®), das mit 100 μCi125I (Iodogen®, Pierce Chemical Co., Rockford, I1.), 100 μCi 67Ga markiert war, und 65 μg Humanalbumin, das mit 100 μg 99mTe markiert war, in die Schwanzvene. Daher erhielt jedes Tier drei verschiedene Isotope injiziert, was drei verschiedene Zugänge zur Bilderzeugung von der Entzündung beim selben Tier über einen Gammazähler möglich machte. Nach den Injektionen mit diesen verschiedenen Mitteln wurden Bilder nach 1, 3, 19 und 24 Stunden gewonnen. 1 und 2 illustrieren zwei repräsentative Experimente mit jeweils 3 Tieren in jedem Experiment. Es ist zu beachten, dass Bilder von denselben drei Tieren zu jedem Zeitpunkt gemacht wurden. Diese Bilder zeigen, dass es im wesentlichen keine Bilderzeugung von der entzündlichen Läsion bei 67Ga gab (wenn man das Standardverfahren für entzündliche Läsionen berücksichtigt); minimale flüchtige Bilderzeugung bei 99mTc-markiertem Albumin, aber offensichtlich steigende Sichtbarmachung des Entzündungsortes bei dem 125I-markierten polyklonalen humanen Immunglobulinpräparat.
  • Zusätzlich zur Bilderzeugung wurden radioaktive Zählungen und numerische Dichten über dem entzündeten Ort und dem nicht entzündeten, auf der Gegenseite liegenden Oberschenkel für jedes Isotop zu denselben Zeitpunkten der Bilderzeugung bestimmt. Diese Werte werden in den Tabellen 1 und 2 angeführt (die den Vergleichsfiguren 1 bzw. 2 entsprechen). Quantitativ wurden dieselben Resultate erhalten: Am Entzündungsort eine flüchtige Ansammlung von Albumin; eine minimale Ansammlung bei Gallium und eine länger anhaltende, ansteigende Ansammlung von markiertem Immunglobulin.
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Daten werden als Zählungen im interessierenden Bereich (Zähler)/Zähldichte in Zählungen/Pixel (Nenner) ausgedrückt.
  • Tabelle 2
    Figure 00130002
  • Figure 00140001
  • Daten werden als Zählungen im interessierenden Bereich (Zähler)/Zähldichte in Zählungen/Pixel (Nenner) ausgedrückt.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 2
  • Bei anderen Experimenten, die wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden, koppelte sich 111In statt 125I an das humane polyklonale Immunglobulin an, was ausgezeichnete Bilder ergab, die heller waren und schneller erschienen als beim mit I markierten Material. Dies zeigt, dass die Bilderzeugungsmethode nicht auf eine einzige Markierung beschränkt ist.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 3
  • Es wurde ein „Dosis-Wirkungs-Experiment" durchgeführt, wobei mit 125I markiertes polyklonales humanes Immunglobulin und Dosen von 65 μg, 650 μg, 5,8 mg und 122 mg pro Tier verwendet wurden. Es wurden die Verfahren von Beispiel 1 eingesetzt. Bei diesen Experimenten wurde die Menge an Radioaktivität konstant gehalten (100 μCi), und es wurden steigende Mengen von „kaltem" Immunglobulin hinzugefügt, um die Menge des injizierten Proteins zu erhöhen. So wurden also Mengen, die etwa einer Standarddosis äquivalent sind, die zehnfache Standardmenge, die hundertfache Standardmenge und die tausendfache Standardmenge injiziert. Alle Konzentrationen ergaben ähnliche Bilder und ähnliche Zählungen über der Zeit, was darauf hinweist, dass die Rezeptoren für das Immunglobulin selbst bei einer Verabreichung einer tausendfachen Dosis nicht gesättigt waren. Wegen des Fehlens von Epitopspezifität des verwendeten Immunglobulinpräparats ist die Ansammlung von markiertem Immunglobulin am Entzündungsort nicht auf die konventionelle Erkennung von epitopischen Determinanten zurückzuführen.
  • BEISPIEL 1
  • BILDERZEUGUNG AM ENTZÜNDUNGSORT MITTELS UNSPEZIFISCHER MONOKLONALER MÄUSE-ANTIKÖRPER
  • Die tiefe Oberschenkelentzündung wurde bei Sprague-Dawley-Ratten so, wie vorher im Vergleichsbeispiel 1 beschrieben, erzeugt. Vierundzwanzig Stunden später, als jedes Tier eine deutlich erkennbare Entzündung im Oberschenkel mit der Injektion zeigte, wurden 65 μg monoklonaler Mäuse-Antikörper, der mit 100 μCi von 125I oder 111In markiert war, intravenös in die Schwanzvene injiziert. Die monoklonalen Mäuse-Antikörper, die bei diesen Experimenten eingesetzt wurden, gehörten zur IgG1- oder IgG2-Unterklasse und besaßen drei Epitopspezifitäten. Die zwei verwendeten Epitopispezifitäten waren:
    • 1. IgG1- oder IgG2-Antikörper, die gegen ein nicht in Säugetierarten oder Bakterien gefundenes Arsenat-Hapten gerichtet sind.
    • 2. IgG1-Antikörper, die für Lipid A von E. coli spezifisch sind.
  • Bei diesen Experimenten wurden die monoklonalen Anti-Arsenat-Antikörper Tieren injiziert, die entweder eine E. coli-, S. aureus- oder P. aeruginosa-Infektion hatten. Der monoklonale Anti-E. coli-Antikörper wurde Tieren injiziert, die eine Staphylokokken- oder Pseudomonas-Infektion aufwiesen.
  • Alle dieser markierten Immunglobulinpräparate ergaben ähnliche Resultate. Bei allen Tieren erschien ein Bild 1–4 Stunden nach der Injektion, das seinen Intensitätsgipfel 24–48 Stunden nach der Injektion hatte und nach 96–120 Stunden vollständig verschwand. Ein repräsentatives Experiment, das den IgG1-Anti-Arsenat-Antikörper bei einem Tier mit einer Pseudomonas-Infektion verwendete, wird in 1 gezeigt.
  • Diese Untersuchungen demonstrieren, dass bei dieser Methode eine große Zahl von unspezifischen monoklonalen Immunglobulinen verwendet werden kann.
  • BEISPIEL 2
  • VERGLEICH DER BILDERZEUGUNG MIT UNSPEZIFISCHEN IMMUNGLOBULINEN MIT DER MIT SPEZIFISCHEN ANTIKÖRPERN
  • Die tiefe Typ I-Pseudomonas aeruginosa-Oberschenkelinfektion wurde bei Sprague-Dawley-Ratten wie oben beschrieben erzeugt. Vierundzwanzig Stunden später wurden 0,65 μg monoklonale mit 125I markierte Antikörper mit einer von zwei möglichen Antigen-Spezifitäten intravenös über die Schwanzvene injiziert. Der Hälfte der Tiere wurde ein monoklonaler Mäuse- IgG1-Antikörper injiziert, der spezifisch für Typ I P. aeruginosa ist. Die restlichen Tiere erhielten Injektionen von monoklonalem Mäuse-IgG1-Antikörper, der spezifisch für das Arsenat-Hapten ist, welches ein Antigen ist, das nicht in Säugetiergeweben oder Bakterien zu finden ist. Der Anti-Arsenat-Antikörper ist daher ein Kontrollpräparat ohne Epitopspezifität für dieses Tiermodell. Mit der Gammakamera wurden 1, 4, 24, 48, 72, 96, 120, 144 und 168 Stunden nach der Injektion Serienaufnahmen vom radioaktiv markierten monoklonalen Antikörper gemacht. In den ersten vierundzwanzig Stunden waren die mit spezifischen und unspezifischen Antikörpern gemachten Bilder identisch mit Bildern, die schon 1–4 Stunden nach der Injektion erschienen. Ab 48 Stunden begann jedoch das unspezifische (Anti-Arsenat-)Bild zu verblassen und war nach 72-96 Stunden vollkommen verschwunden. Im Gegensatz dazu nahm das spezifische (Anti-P. aeruginosa-)Bild kontinuierlich in der Intensität zu und hatte seinen Spitzenwert bei 96–120 Stunden und verschwand erst nach Ablauf von 166 Stunden. Es ist daher möglich, die unspezifische Ansammlung von Immunglobulin am Entzündungsort von der Reaktion des spezifischen Antikörpers bei der zu Grunde liegenden Ursache der entzündlichen Reaktion zu unterscheiden, indem man das Bestehenbleiben des Bildes über die Zeit verfolgt. Spezifische Antikörper bleiben länger am Entzündungsort.
  • BEISPIEL 3
  • Eine 62 Jahre alte Frau mit ausgedehnter Gefäßerkrankung unterzog sich am 31.10.1986 einer Bypasstransplantationsoperation der linken Oberschenkelarterie/unteren Tibialarterie; am 18.11.1986 unterzog sie sich einer Bypasstransplantationsoperation der rechten Oberschenkelarterie/Arteria poplitea und am 2.12.1986 einer Thrombektomie der rechten Arteria femoralis. Während der nächsten zwei Wochen hatte sie geringes Fieber mit minimalen Befunden an der Operationsstelle. Am 16.12.1986 wurde bei ihr ein Immunglobulin-Scan durchgeführt, der eine scharf begrenzte Ansammlung von radioaktiv markiertem Immunglobulin im unteren Teil ihres rechten Oberschenkeltransplantats (2) 6 Stunden nach der Injektion des Reagens zeigte. Die Notexploration dieser Stelle am selben Abend zeigte ein mykotisches Aneurysma ihres Transplantats. Dieses wurde entfernt und wies in der Kultur Pseudomonas aeruginosa auf. In diesem Fall lieferte der Scan nicht-invasiv lebensrettende Informationen ohne Nebenwirkungen. Die Ergebnisse demonstrieren die Wirksamkeit der Immunglobulin-Bilderzeugung zur Diagnostizierung und Lokalisierung von Entzündungen in der Gefäßwand.
  • BEISPIEL 4
  • Eine Frau mittleren Alters stellte sich mit Fieber, Schmerzen im unteren Abdomen und einer tastbaren Masse bei rektaler Untersuchung vor. Eine computertomographische Untersuchung ihres Abdomens wies keine anomalen Befunde auf. Ein Immunglobulin-Scan zeigte eine scharf begrenzte Ansammlung von radioaktiv markiertem Immunglobulin im unteren Abdomen bereits 3 Stunden nach der Injektion (3). Die chirurgische Exploration zeigte einen großen Divertikelabszess an dem anatomischen Ort, der durch den Immunglobulin-Scan dargestellt wurde.
  • BEISPIEL 5
  • Ein Mann mittleren Alters mit lang andauernder lokaler Darmentzündung erschien mit Fieber und Druckschmerzhaftigkeit im rechten oberen Quadranten direkt unterhalb der Leber. Die CT-Untersuchung trug nicht zur Diagnostik bei. Der erste Immunglobulin-Scan zeigte eine entzündliche Masse direkt unterhalb der Leber (4a), die der schmerzenden Stelle entsprach. Er wurde mit Steroiden und Breitbandantibiotika behandelt, was zur Behebung der Symptome führte. Am Ende der Therapie zeigte ein Wiederholungs-Immunglobulin-Scan keinen Bereich einer Restentzündung (4b). Die Therapie wurde beendet, und dem Patienten ging es weiterhin gut. Dieses Ergebnis demonstriert, dass die Bilderzeugung mit Immunglobulin nicht nur als diagnostisches Werkzeug wirksam ist, sondern auch bei der Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung.
  • BEISPIEL 6
  • Ein Mann mittleren Alters erschien Mitte Juli 1986 mit einer Masse in der linken Leiste, Fieber und Schüttelfrost von 3–4 Tagen Dauer. Am 12.7.1986 wurde die Masse in der Leiste perkutan drainiert, was eitriges Material zu Tage brachte, das in der Kultur kleine Mengen einer gemischten Darmflora zeigte. Er wurde 7 Tage intravenös mit Cefalozin behandelt. Der erste Immunglobulin-Scan am 17.7.1986 zeigte eine entzündliche Restmasse (5a). Es wurde keine weitere Therapie vorgenommen. Der Patient gab weiterhin eitriges Material über den Drain ab und hatte auch in den folgenden vier Monaten Beschwerden. Ein Wiederholungs-Immunglobulin-Scan am 5.11.1986 zeigte eine umfangreichere entzündliche Masse im selben Bereich (5b). Die nachfolgende chirurgische Exploration ergab eine umfangreiche entzündliche Masse, die sich vom Colon sigmoideum bis in die Leiste und nach oben bis in den Retroperitonealraum erstreckte. Daher ist das Verfahren der Immunglobulin-Bilderzeugung auch bei der Verfolgung des Verlaufs einer Entzündung über einen längeren Zeitabschnitt wirksam.

Claims (5)

  1. Verwendung eines oder mehrerer monoklonaler Antikörper bei der Herstellung eines nachweisbar, markierten, bildgebenden Mittels zur Diagnose von Entzündungen, wobei der oder die Antikörper sich im wesentlichen am Ort der Entzündung ansammeln, bei dem es aber im wesentlichen keine Fab-Bindung an die Antigenepitope am vorerwähnten Ort der Entzündung gibt.
  2. Verwendung eines oder mehrerer Fc-Fragmente monoklonaler Antikörper, die sich an Entzündungsorten ansammeln, bei der Herstellung eines nachweisbar, markierten, bildgebenden Mittels zur Diagnose von Entzündungen, wobei die vorerwähnten Fc-Fragmente von monoklonalen Antikörpern im wesentlichen keine Epitopspezifität für die vorerwähnten entzündeten Orte besitzen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die nachweisbare Markierung ein radioaktives Isotop oder eine paramagnetische Markierung ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop 99mTc, 123I, 131I, 111In, 97Ru, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 72As, 89Zr oder 201T1 ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die paramagnetische Markierung 157Gd, 55Mn, 162Dy, 52Cr oder 56Fe ist.
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