DE3737377A1 - Verfahren zur c-alkylierung von nicht- und monosubstituierten malonestern - Google Patents

Description

Die C-Alkylierung von Malonsäure-bis-estern ist bekannt und in Lehrbüchern beschrieben. Das Produkt dient der "Malonester-Synthese", z. B. nach Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 8, S. 600 bis 610.

Aus den Produkten sind viel verwendete Arzneimittel, z. B. zahlreiche Barbiturate, herstellbar.

Die C-Alkylierung wird allgemein so ausgeführt, daß man in alkoholischer Lösung das Na-Salz des Malonsäure-bis-esters herstellt und dieses der Einwirkung eines Halogenalkyls unterwirft. Diese Methode hat erhebliche Nachteile:

• a) in einer Nebenreaktion bilden sich Dialkylether aus dem Na-Alkoholat und dem Halogenalkyl;
• b) störend und ausbeutemindernd macht sich in alkoholischer Alkoholat-Lösung die Alkoholyse der Malonester zu Alkylessigestern und Dialkylcarbonat bemerkbar;
• c) die stöchiometrischen Überschüsse an Alkylhalogenid und Malonester zur Kompensation oder Unterdrückung von Neben­ reaktionen sind oft beträchtlich;
• d) zwischen dem Alkohol und dem Alkylhalogenid findet Substituenten­ austausch statt, so daß der entstehende Alkohol mit dem Alkylrest des Halogenids unerwünschte Umesterungen mit dem Malonester eingehen kann;
• e) wird als Alkohol-Komponente im Alkalialkoholat nicht derselbe des Malonesters genommen, so entstehen vermehrt Um­ esterungsprodukte, die destillativ kaum noch zu trennen sind;
• f) der nach der Reaktion angefallene und durch Destillation zu reinigende Alkohol ist stärker durch Ether, Carbonate, Essigester, Alkyl-Halogene verunreinigt und bedarf eines höheren destillativen Aufwandes als ein solcher, der vor der Alkylierung abdestilliert wird.
• g) so hat man den Alkohol durch Benzol, Ether, Diethylcarbonat oder DMF ersetzt, was aber andere Nachteile mit sich bringt. Benzol sollte wegen seiner krebserregenden Eigenschaften heute nicht mehr eingesetzt werden.
  Wenn das Na-Salz des Malonesters in diesen angegebenen Lösungsmitteln unlöslich ist, so werden die Ausbeuten schlecht und die Reaktionszeiten lang. Zusätzlich wird ein weiterer Fremdstoff in den Herstellungsprozeß gebracht, der bei großtechnischer Fertigung kostspielige Aufarbeitungskreisläufe nach sich zieht;
• h) anstelle der Na- und K-Alkoholate werden auch die Alkalimetalle, NaH, NaNH₂ oder Mg-Alkoholate verwendbar. Die Handhabung und z. T. die Herstellung dieser Basen ist aber aufwendiger als die von Alkalialkoholat-Lösungen. Bei einer H₂-Entwicklung kann es zu unerwünschten Reduktionen kommen, freiwerdender NH₃ kann auch Nebenreaktionen auslösen. Ein Einsatz von NaOH oder KOH führt zu Verseifungen der Ester durch gebildetes Wasser;
• i) die Alkylierung in Aceton mit K₂CO₃, die auch vorgeschlagen wird, ist eine langsam verlaufende Reaktion, da sie heterogen ist und ergibt unerwünschte O-Alkyl-Derivate.

Es bestand daher die Aufgabe, die C-Alkylierung von Malonestern, nach Möglichkeit auf Basis von Akalialkoholat zu verbessern und die Nachteile zu vermeiden.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren der C-Alkylierung von nicht- und monosubstituierten Malonsäure-bis-estern zu mono- und durch die Substituenten R¹ und R² disubstituierter Malonsäure- bis-estern der allgemeinen Formel

R¹, R²: Alkyl C₁-C₁₂, Aryl, Aralkyl,
R₁, R₂ = gleich oder verschieden
R³, R⁴: Alkyl C₁-C₁₂,
R₃, R₄ = gleich oder verschieden
mittels Alkalialkoholat und Alkylhalogenid, dadurch gekennzeichnet, daß man die C-Alkylierung alkohlfrei in dem betreffenden bisubstituierten Malonsäurebisester als Lösungsmittel ausführt, d. h. in demselben Malonester, der hergestellt wird.

Bevorzugte Reste sind Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl und Cyclohexyl.

Wesentlich ist, daß die C-Alkylierung durch Zugabe und Umsetzung des Alkylhalogenids nach sorgfältiger Entfernung entstehenden Alkohols und des Alkohols der Alkoholatlösung, d. h. in Abwesenheit von Akohol erfolgt. Die Destillation des Alkohols soll bei maximal 80°C erfolgen.

Es wird dabei vorzugsweise so vorgegangen, daß man Monoalkyl- Malonsäureestern, z. B. Ethylmalonsäurediethylester (DEEM) und Diethylmalonsäurediethylester (DEDEM) im Verhältnis 1 : (0,3 bis 3), vorzugsweise 1 : 1 mischt, und mit der stöchiometrischen Menge Na-Ethylat-Lösung unter schonender Abdestillation des Ethanols das Na-Salz des Ethylmalonsäurediethylesters bildet. Auch die entsprechenden K-Alkoholate sind möglich. Die Abdestillation erfolgt hierbei vorzugsweise im schwachen Vakuum bei Sumpftemperaturen bis ca. 80°C.

Der so abdestillierte Alkohol ist sehr rein und für viele Zwecke ohne Aufarbeitung wieder verwendbar.

Das so hergestellte Na-Malonestergemisch stellt überraschenderweise eine klare, homogene Lösung dar, insbesondere dann, wenn es sich um Ethyl- und höhere Alkylester handelt. Die Alkoholat- Lösung wird vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen verwendet, jedoch ist ein Über- oder Unterschuß überraschend ohne Nachteile.

Die Alkylierung mit dem Halogenalkyl, das wiederum bevorzugt in stöchiometrischen Mengen eingesetzt wird - Über- und Unterschüsse sind nicht von Nachteil - findet anschließend unter von vorzugsweise 1 bis 5 bar bei 60 bis 150°C, bevorzugt bei 75 bis 125°C statt, je nach Reaktionsfähigkeit des Halogenalkyls. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das Alkalihalogenid abfiltriert, was einfach durchführbar ist und zu quantitativen NaCl-Ausbeuten führt. Im Fall der Disubstitution ist das Filtrat an disubstituiertem Malonester in der Regel bereits ca. 98 gew.-%ig. Es folgt schließlich eine fraktionierte Destillation zu einem Endprodukt mit Reinheiten von ca. 99%.

Die Ausbeuten nach diesem Verfahren liegen bei 90% d. Th.

Wird von einem Malonsäuredialkylester ausgegangen, so ist bei einfacher Alkylierung der Monoalkylmalonester zu erhalten; das Gemisch Mono-/Dialkylmalonester ist dann zu fraktionieren, wobei das Lösungsmittel Dialkyl-Malonester, das auch Anteile des monoalkylierten Malonesters enthalten darf, für den Folgeansatz wiederverwendet wird. Nebenreaktionen treten im wesentlichen nicht auf, wodurch das vorliegende Verfahren den bekannten stark überlegen ist.

Eine scharfe destillative Trennung ist also nicht notwendig. Der am C-Atom disubstituierte Malonester wird dann durch Wiederholung der Reaktion hergestellt.

An Alkylhalogeniden können die Chloride und Bromide, aber auch Jodide und Fluoride eingesetzt werden.

Dieses so geschilderte Verfahren der C-Alkylierung von nicht- und mono-substituierten Malonsäurebisestern vermeidet die unter a) bis f) geschilderten Nachteile und erlaubt darüber hinaus eine nahezu quantitative Abfiltration der Alkalihalogenide. Besonders sind Nebenprodukte und umständliche Reinigungen ver­ meidbar.

Beispiel 1

In einem 2,5-l-Autoklaven mit Ankerrührer und Destillationsteil werden 320,3 g Malonsäurediethylester (DEM, 2,0 Mol), 320,2 g Diethyl-diethylmalonat (DEDEM) und 686,7 g einer 19,84 Gew.-%igen Natriumethylatlösung (2,0 Mol) eingefüllt und der Alkohol bei 120 mbar Vakuum und max. 80°C Sumpftemeperatur abdestilliert. Bei einer von 50° auf 115°C ansteigenden Sumpftemperatur werden 135,5 g Ethylchlorid (2,1 Mol) in den geschlossenen Autoklaven zugepumpt und die Reaktion bei 120°C in 2 Std. zu Ende geführt.

Danach wird auf ca. 50°C angekühlt, die gleiche Menge NaOC₂H₅- Lösung zugegeben und wiederum der Alkohol in partiellem Vakuum bei ca. 70°C Sumpftemperatur abdestilliert. Die zweite Ethylierung erfolgt wie oben mit wiederum 135,5 g Ethylchlorid. Der Druck um Autoklaven liegt bei beendeter Ethylchloriddosierung zwischen 3 und 4 bar.

Die Reaktionssuspension wird abgelassen, mit Säure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt und das NaCl abfiltriert sowie mit Ethanol gewaschen.

Danach erfolgt eine fraktionierte Destillation, wobei zuerst Alkohol, dann ein kleiner Vorlauf, der hauptsächlich Ethyl­ malonsäurediethylester (DEEM) enthält (7,8 Mol-% v. DEM-Einsatz ist rückführbar), und schließlich der reine bisalkylierte Malonester (DEDEM) in hoher Reinheit von 99,8%.

Ausbeute 640 g, dies entspricht einer Ausbeute von 85% d. Th., einschließlich der DEEM-Menge beträgt diese 92,8% d. Th.

Beispiel 2

In einem Autoklaven mit Rührer und Destillationsanteil werden 376,4 g DEEM (2,0 Mol), 270 g DEDEM und 674 g einer 20,19 Gew.-%igen NaOC₂H₅-Lösung (2,0 Mol) vorgelegt und der Alkohol bei partiellem Vakuum sowie einer Sumpftemperatur von ca. 70°C abdestilliert. Nach dem Aufheizen auf 85°C werden in drei Portionen während 45 min 135,5 g Ethylchlorid (2,1 Mol) zugepumpt und die Reaktion dann in 3 Std. bei 115°C zu Ende geführt. Der Innendruck beträgt 2 bis 3 bar.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung neutral eingestellt, das Kochsalz abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen.

Das Filtrat wird über eine Kolonne aufdestilliert, wobei zuerst Alkohol abgenommen und dann einem kleinen Vorlauf (enthält ca. 3 Mol-% DEEM) das DEDEM bei 100°C/12 mbar abdestilliert wird.

Die Ausbeute beträgt 625 bis 632 g, was einer Ausbeute von 89 bis 90% d. Th. entspricht.

Beispiel 3

In einem 2 m³ VA-Rührer mit Destillationsteil werden 1200 kg eines DEEM/DEDEM-Gemisches (51,28% DEEM, 615,4 kg, 3,27 kMol) vorgelegt und mit einem Teil von insgesamt 1104 kg einer 20,15 gew.-%igen Natriumethylat-Lösung versetzt. Bei partiellem Vakuum von 200 bis 100 mbar wird Ethanol bei 40 bis 50°C Siede­ temperatur abdestilliert und entsprechend dem Freiraum die restliche Ethylatmenge zugegeben. Wenn alles Ethanol abdestilliert ist, wird auf 95°C aufgeheizt, das Rührwerk belüftet und in 1 Std die gesamte Ethylchloridmenge (220 kg) zudosiert. Bei ca. 120°C wird die Reaktion in 4 Std zu Ende gebracht. Nach Neutralisation des Reaktionsgemisches mit Ameisensäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 wird vom NaCl abfiltriert und das Salz mit Ethanol nachgewaschen, wobei das Waschethanol separat aufgefangen und dem Reaktionsrührwerk wieder zugeführt wird. Nach Durchführung mehrerer solcher Ansätze folgt eine fraktionierte Vakuum-Destillation in zwei Durchgängen, wobei im ersten Schritt Spuren von Leichtsiedern und geringe DEEM-Reste abdestilliert werden (den Folgeansätzen zugeführt) und im zweiten Durchgang DEDEM rein über Kopf abgenommen wird.

Die Ausbeute an 99,6 bis 99,9% reinem DEDEM beträgt 89 bis 90% d. Th.

Beispiele 4 bis 12

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurden weitere ein- und zweifache Alkylierungen von Malonestern durchgeführt, die anschließend tabellarisch mit Einsatzstoffen, Reaktionsbedingungen und Ausbeuten aufgeführt sind.

Es wurden stets 2,0 Mol des zu alkylierenden Malonesters, 2,0 Mol Alkalialkoholat und 2,1 Mol Alkylhalogenid eingesetzt. Die als Lösungsmittel verwendeten Bisalkylmalonester wurden nach anderen, in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt oder käuflich erworben.

Sie wurden in Mengen von 35 bis 55 Gew.-% des zu alkylierenden Malonesters eingesetzt.

Folgendes Abkürzungsschema wurde angewandt:
Erster und zweiter Buchstabe: Alkohol des Malonester, z. B. DE= Diethyl;
dritter bis sechster Buchstabe: C-Alkyl-Substituent, z. B. iP= Isopropyl, nB=N-Butyl;
letzter Buchstabe: M=Malonat.

Claims (3)

1. Verfahren zur C-Alkylierung von nicht- und monosubstituierten Malonsäuredialkylestern zu mono- und disubstituierten Malonsäuredialkylestern mittels Alkalialkoholat und Alkylhalogenid, dadurch gekennzeichnet, daß man die C-Alkylierung alkoholfrei in dem gleichen disubstituierten Malonester als Lösungsmittel aus­ führt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den zu alkylierenden Malonsäurebisester mit dem Lösungsmittel im Gew.-Verhältnis 1 : (0,3 bis 3) mischt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalialkoholat als 10 bis 40 gew.-%ige Lösung im zugehörigen Alkohol eingesetzt wird und der entstehende Alkohol vor der Alkylierungsreaktion abdestilliert wird.