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CN118184508A - 一种丙二酸二乙酯法制备丙戊酸的方法 - Google Patents

一种丙二酸二乙酯法制备丙戊酸的方法 Download PDF

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CN118184508A
CN118184508A CN202410055543.7A CN202410055543A CN118184508A CN 118184508 A CN118184508 A CN 118184508A CN 202410055543 A CN202410055543 A CN 202410055543A CN 118184508 A CN118184508 A CN 118184508A
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valproic acid
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valproic
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CN202410055543.7A
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彭辉
胡艾希
曾乐乐
刘宇阳
王婷
叶姣
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Hunan Province Xiangzhong Pharmaceutical Co ltd
Hunan University
Original Assignee
Hunan Province Xiangzhong Pharmaceutical Co ltd
Hunan University
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Abstract

本发明涉及式Ⅰ所示的高纯度丙戊酸的制备方法：在DMF溶剂中，在碳酸钾和PTC作用下，选择1‑氯丙烷替代1‑溴丙烷，丙二酸二乙酯的二丙基化制得式Ⅲ所示的二丙基丙二酸二乙酯；后者经水解制得式Ⅱ所示的二丙基丙二酸；Ⅱ脱羧制得式Ⅰ所示的丙戊酸；其制备反应如下：丙戊酸纯度不低于99.80％；戊酸含量不高于0.040％；丙戊酸中不含杂质2‑乙基戊酸。二丙基化反应的PTC选自季铵盐；二丙基化反应中，碳酸钾用量选择：丙二酸二甲酯∶碳酸钾＝1∶1.10～1.99摩尔比。

Description

一种丙二酸二乙酯法制备丙戊酸的方法
技术领域
本发明涉及选择1-氯丙烷替代1-溴丙烷采用丙二酸二乙酯法制备高纯丙戊酸的方法。
背景技术
湖南医药工业研究所等[抗癫痫药物抗癫灵的合成方法.中国医药工业杂志，1978，1:34-35；曲迪.山东化工，2012，41(3)：30-31，35]选择以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷，经烷基化、水解制得二丙基丙二酸，后者脱羧和成盐四步反应制得丙戊酸钠。宗智慧等[丙戊酸钠的合成工艺改进.长春师范大学学报，2016，08:64-67]描述了以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷为原料制得二丙基丙二酸，对丙戊酸钠的制备工艺进行优化；并探究出乙酸乙酯和丙酮作为重结晶溶剂，对丙戊酸钠重结晶收率分别达96％和90％。
张晶[丙戊酸钠的合成工艺，CN105622390A.2016-06-01]描述了以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷为原料，制得二丙基丙二酸，后者在丙戊酸中加热脱羧制备丙戊酸：
丙二酸二乙酯法制备丙戊酸，目前主要是选择1-溴丙烷作烷化剂，醇钠作碱，在醇中发生二丙基化；1-溴丙烷且价贵，醇钠碱性强。
Steffen等[Steffen，Klaus D，Dipl C，et al.Process for C-alkylation ofunsubstituted and monosubstituted malonic acid esters.DE3737377，1989-05-18]描述了二丙基丙二酸二乙酯(Ⅲ)为溶剂，乙醇钠为碱，丙二酸二乙酯和1-氯丙烷反应6h，制得二丙基丙二酸二乙酯，收率81％：
中国发明专利[一种氯丙烷作烷化剂制备二丙基丙二酸的方法与应用，CN116768697A，2023.9.19公开]描述了丙二酸二乙酯和1-氯丙烷反应制备二丙基丙二酸的方法；二丙基丙二酸脱羧得到的丙戊酸，经气相色谱检测，结果显示丙戊酸的纯度高；但丙戊酸产品中还是含有2-乙基戊酸杂质，见对照例1～4。
四川科瑞德制药股份有限公司[一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法，CN202111473302.7，2023.6.6公开；一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法，ZL2019112294367，2022.10.28授权]描述了高效液相色谱法检测二丙基丙二酸中间体中的杂质分别为二丙基丙二酸二乙酯、二丙基丙二酸单乙酯、二丙基丙二酸单甲酯、丙基丙二酸单乙酯、丙基丙二酸单甲酯和丙基丙二酸；也可能含有丙基丙二酸二乙酯；其结构式分别如下：
北京悦康科创医药科技股份有限公司[一种丙戊酸钠的制备方法，CN202310028759.X，2023.5.9公开]采用气相色谱法检测由丙二酸乙酯法制备的丙戊酸钠产品中的杂质可能有戊酸(A)、2-乙基戊酸(B)、2-异丙基戊酸(C)、二丙基戊酸(D)、2-甲基-2-乙基戊酸(K)和2-甲基戊酸(L)。
重庆健能医药开发有限公司在中国发明专利[李朝阳，王祖焕，刘萍.一种丙戊酸钠原料中微量杂质HPLC-MS定性分析方法，CN2020115724317，2021.5.7]中描述了丙戊酸钠产品中检测到微量杂质B和L。
北京悦康科创医药科技股份有限公司[一种丙戊酸钠的制备方法，CN202310028759.X，2023.5.9公开]和四川科瑞德制药股份有限公司[一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法，ZL2019112294367，2022.10.28授权；一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法，CN202111473302.7，2023.6.6公开]采用气相色谱法检测由丙二酸乙酯法制备的丙戊酸钠产品，其中一种主要杂质是2-乙基戊酸(B)。
在丙二酸二乙酯法制备二丙基丙二酸二乙酯的二丙基化反应中，二丙基丙二酸二乙酯中含有2-乙基-2-丙基丙二酸二乙酯(乙酯交换过程中副产2-乙基-2-丙基丙二酸二乙酯)；2-乙基-2-丙基丙二酸二乙酯[Green and Sustainable Chemistry,2017,07(4):270-280]水解制得2-乙基-2-丙基丙二酸，后者脱羧得到2-乙基戊酸[Bulletin de la SocieteChimique de France,1948:1199-1202]：
西安远大德天药业股份有限公司[董磊，刘敏，邸毅超，耿海明.一种丙戊酸钠注射液中丙戊酸钠及其有关物质的检测方法，ZL202011522863.7，2023.9.22授权]描述了丙戊酸钠(丙二酸二乙酯法制备丙戊酸原料药)产品中的杂质有戊酸(A)和2-乙基戊酸(B)。
北大方正集团有限公司等[陶晶，林松文，钟学超，邓小兵.2，2-二丙基丙二酸的结晶方法，ZL201110457073.X，2015.8.12]描述了2,2-二丙基丙二酸的结晶方法：将2,2-二丙基丙二酸粗品在二种混合有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环分别与正己烷、环己烷或石油醚)中结晶，得到2,2-二丙基丙二酸，回收率65.0％～74.5，纯度99.50％～99.78％。
欧洲药典EP9.0和英国药典BP2019报道了丙戊酸钠中杂质2-乙基戊酸(B)、2-异丙基戊酸(C)、二丙基戊酸(D)、2-甲基-2-乙基戊酸(K)和2-甲基戊酸(L)。其中2-乙基戊酸B是丙二酸二乙酯法制备丙戊酸钠原料药反应过程中容易产生的杂质，对丙戊酸钠原料药生产中有关物质的检测和控制中起到关键的作用。
湖南省湘中制药有限公司等[一种氰基乙酸甲酯法制备丙戊酸中杂质的检测方法，CN 202311045924.9，2023.11.17]描述了丙戊酸产品中杂质的检测。其中发现了一种新杂质——2-丙基己酸：
发明内容
本发明的目的是提供化学结构式Ⅰ所示的高纯度丙戊酸的制备方法：丙二酸二乙酯，在DMF溶剂中，在碳酸钾和PTC作用下，选择1-氯丙烷替代1-溴丙烷，二丙基化制得二丙基丙二酸二乙酯(Ⅲ)；后者经水解制得Ⅱ所示的二丙基丙二酸；Ⅱ脱羧制得式Ⅰ所示的丙戊酸；其制备反应如下：
丙戊酸纯度不低于99.80％；丙戊酸中不含杂质2-乙基戊酸(B)；
丙戊酸产品中也不含杂质：2-异丙基戊酸(C)、二丙基戊酸(D)、2-甲基-2-乙基戊酸(K)和2-甲基戊酸(L)：
丙戊酸产品中也不含杂质2-丙基己酸：
二丙基化的PTC选自：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵或四甲基碘化铵。
二丙基化的碳酸钾选择：粉状碳酸钾。
二丙基化的碳酸钾用量选自丙二酸二乙酯∶碳酸钾＝1∶1.10～1.99摩尔比。
本发明的第二方面提供过滤分离得到的无机盐(KCl和KHCO3)加入中和反应工艺中的滤液(KCl和HCl)中，调pH6～6.5，过滤，干燥，得到氯化钾。溶剂DMF和石油醚回收循环套用。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1)采用选择1-氯丙烷作烷基化剂的丙二酸二乙酯新方备丙戊酸，丙戊酸纯度高，丙戊酸产品中不含2-乙基戊酸B杂质。
(2)本发明提供了将二丙基化后处理过滤分离得到的无机盐(KCl和KHCO3)碱性固体加入到水解反应，中和工艺中的滤液(KCl和HCl)中，调pH5～6.5，过滤，干燥，得到氯化钾。
(3)本发明提供二丙基化反应中的DMF经蒸馏回收溶剂，循环使用，安全环保。
附图说明
附图1丙戊酸蒸馏前样品(MDE-1)气相色谱图。
附图2丙戊酸蒸馏后样品(MDE-2)气相色谱图。
附图3丙戊酸蒸馏前样品(MDE-3)气相色谱图。
附图4丙戊酸蒸馏前样品(MDE-4)气相色谱图。
附图5丙戊酸蒸馏前样品(MDE-5)气相色谱图。
附图6丙戊酸蒸馏前样品(MDE-6)气相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明。
实施例1
二丙基丙二酸二乙酯的制备
向反应釜中依次加入1.92kg丙二酸二乙酯、0.37kg四丁基溴化铵、2.99kg无水碳酸钾、6.26kg DMF、3.30kg 1-氯丙烷，搅拌下，升温回流反应12-16小时。降温至50℃以下，抽滤，滤饼用适量DMF洗涤，滤饼(KCl和KHCO3)收集后用于副产物氯化钾的制备。合并滤液，减压蒸馏DMF，收集得到DMF 5.80kg，回收率92.6％。在蒸馏除去DMF后得到的淡黄色液体中，依次加入6.40kg石油醚、9.60kg水，搅拌20分钟，静置20分钟，分层。有机层再加入4.80kg水，搅拌20分钟，静置20分钟，分层。有机相常压蒸馏石油醚，得到2.96kg二丙基丙二酸二乙酯。
实施例2
二丙基丙二酸的制备(二丙基丙二酸二乙酯的水解)
向反应釜中依次加入2.96kg二丙基丙二酸二乙酯、3.84kg氢氧化钾溶液(44％)、0.96kg乙醇，搅拌下，升温回流反应3h。常压回收乙醇至干，得到白色固体。加6.00kg水溶解固体，降温至40℃以下，滴加浓盐酸调节溶液pH值至1，析出固体，抽滤，滤饼用适量的水洗涤，得到2.30kg二丙基丙二酸。滤液集中收集后用于氯化钾的制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:0.87(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)，1.01～1.24(m，4H，CH2×2)，1.62～1.83(m，4H，CH2×2)，12.58(bm，2H，COOH)。
实施例3
丙戊酸的制备
向反应釜中加入2.30kg二丙基丙二酸，升温至100℃蒸出水份，再升温至175℃～185℃，保温脱羧反应1h，得到丙戊酸(MDE-1)；减压(真空度≥﹣0.08Mpa)蒸馏，收集得到1.46kg丙戊酸(MDE-2)。三步反应总收率84.5％，丙戊酸GC检测结果见表1，丙戊酸纯度99.97％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:0.84(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)，1.19～1.34(m，4H，CH2×2)，1.35～1.37(m，2H，CH2)，1.42～1.51(m，2H，CH2)，2.17～2.24(m，1H，CH)。
实施例4
丙戊酸的GC检测方法与检测结果
选择气相色谱仪(Agilent8890)采用气相色谱法检测丙二酸二乙酯法制备的丙戊酸。
色谱检测条件如下：色谱柱：DB-FFAP(0.32mm×60m，0.5μm)；载气：氮气；检测器：FID；流速：2ml/min；进样体积：2μl；进样口温度：220℃；柱温：100℃；升温程序：起始温度为100℃，保持5min，再以4℃/min的速率升温至140℃，保持5min，再以4℃/min的速率升温至200℃，保持15min。运行时间：50min；检测器温度：220℃；进样方式：直接进样。
供试品溶液配制：称取供试品50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加正庚烷溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
蒸馏前(MDE-1)和蒸馏后(MDE-2)的丙戊酸气相色谱检测结果见表1，检测图谱见附图1～附图2。
表1
ND：没有检测到。
气相色谱检测结果显示：丙戊酸的含量大于99.90％，戊酸(A)小于0.040％。
采用标样对照，没有检测到2-乙基戊酸(B)。
采用标样对照，也没有检测到2-异丙基戊酸(C)、二丙基戊酸(D)、2-甲基-2-乙基戊酸(K)、2-甲基戊酸(L)和2-丙基己酸杂质[一种氰基乙酸甲酯法制备丙戊酸中杂质的检测方法，CN 202311045924.9，2023.11.17]：
实施例5
氯化钾的回收
向反应釜中加入实施例2中的滤液4L(氯化钾含量约15～17％)，搅拌下，控温40℃以下，加入实施例1中的碳酸氢钾混合物(KCl和KHCO3)，调节溶液pH值6～6.5。升温至100～110℃，常压蒸出1.6L水后，再减压(真空度≥﹣0.08Mpa)蒸出1.6L水。降温至20～30℃，抽滤，得到白色固体KCl 0.60kg，滤液再套用至下批次氯化钾的回收。氯化钾回收率80％以上。
实施例6(对照例1)
将发明专利[一种氯丙烷作烷化剂制备二丙基丙二酸的方法与应用，CN116768697A，2023.9.19公开]实施例1中制得的二丙基丙二酸按本发明公开说明书实施例3方法脱羧，得丙戊酸(MDE-3)，总收率83.0％(以丙二酸二乙酯计)；按本发明说明书实施例4中GC检测丙戊酸的方法检测[一种氰基乙酸甲酯法制备丙戊酸中杂质的检测方法，CN
202311045924.9，2023.11.17]，气相色谱检测结果见附图3，气相色谱检测结果显示，丙戊酸的纯度为99.75％，2-乙基戊酸的含量0.061％。
实施例7(对照例2)
将发明专利[一种氯丙烷作烷化剂制备二丙基丙二酸的方法与应用，CN116768697A，2023.9.19公开]实施例2中制得的二丙基丙二酸按本发明公开说明书实施例3方法脱羧，得丙戊酸(MDE-4)，总收率86.0％(以丙二酸二乙酯计)；按本发明说明书实施例4中GC检测丙戊酸的方法检测。气相色谱检测结果见附图4；气相色谱检测结果显示，丙戊酸的纯度为99.60％，2-乙基戊酸的含量0.082％。
实施例8(对照例3)
将发明专利[一种氯丙烷作烷化剂制备二丙基丙二酸的方法与应用，CN116768697A，2023.9.19公开]实施例3中制得的二丙基丙二酸按本发明公开说明书实施例3方法脱羧，得丙戊酸(MDE-5)，总收率86.0％(以丙二酸二乙酯计)；按本发明说明书实施例4中GC检测丙戊酸的方法检测[一种氰基乙酸甲酯法制备丙戊酸中杂质的检测方法，CN202311045924.9，2023.11.17]，气相色谱检测结果见附图5。气相色谱检测结果显示，丙戊酸的纯度为99.52％，2-乙基戊酸的含量0.040％。
实施例9(对照例4)
将发明专利[一种氯丙烷作烷化剂制备二丙基丙二酸的方法与应用，CN116768697A，2023.9.19公开]实施例4中制得的二丙基丙二酸按本发明公开说明书实施例3方法脱羧，得丙戊酸(MDE-6)，总收率83.0％(以丙二酸二乙酯计)；按本发明说明书实施例4中GC检测丙戊酸的方法检测[一种氰基乙酸甲酯法制备丙戊酸中杂质的检测方法，CN202311045924.9，2023.11.17]，气相色谱检测结果见附图6。气相色谱检测结果显示，丙戊酸的纯度为99.72％，2-乙基戊酸的含量0.031％。
实施例6～9(对照例1～4)丙戊酸气相色谱检测图谱见附图3～附图6，检测结果列入表2中。
表2
ND：没有检测到。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (11)

1.一种式Ⅰ所示的丙戊酸的制备方法，其特征在于丙二酸二乙酯，在DMF溶剂中，在碳酸钾和PTC作用下，选择1-氯丙烷替代1-溴丙烷，二丙基化制得式Ⅲ所示的二丙基丙二酸二乙酯；后者经水解制得式Ⅱ所示的二丙基丙二酸；Ⅱ脱羧制得式Ⅰ所示的丙戊酸；其制备反应如下：
丙戊酸纯度不低于99.80％；丙戊酸产品中戊酸含量不高于0.040％；丙戊酸产品中不含杂质2-乙基戊酸；二丙基化反应中，碳酸钾用量选择：丙二酸二乙酯∶碳酸钾＝1∶1.10～1.99摩尔比；
二丙基化的PTC选自：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵或四甲基碘化铵；
二丙基化的PTC催化用量选择：丙二酸二乙酯∶催化剂PTC＝1∶0.001～0.05摩尔比；
二丙基化的碳酸钾选择：粉状碳酸钾。
2.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于丙戊酸产品中不含2-乙基戊酸和2-异丙基戊酸杂质：
3.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于丙戊酸产品中不含2-乙基戊酸、2-异丙基戊酸和二丙基戊酸杂质：
4.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于丙戊酸产品中不含2-乙基戊酸、2-异丙基戊酸、二丙基戊酸和2-甲基-2-乙基戊酸：
5.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于丙戊酸产品中不含2-乙基戊酸、2-异丙基戊酸、二丙基戊酸、2-甲基-2-乙基戊酸和2-甲基戊酸杂质：
6.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于丙戊酸产品中不含2-乙基戊酸、2-异丙基戊酸、二丙基戊酸、2-甲基-2-乙基戊酸、2-甲基戊酸和2-丙基己酸杂质：
7.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于二丙基化的碳酸钾用量选自丙二酸二乙酯∶碳酸钾＝1∶1.30～1.80摩尔比。
8.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于二丙基化的碳酸钾用量选自丙二酸二乙酯∶碳酸钾＝1∶1.40～1.80摩尔比。
9.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于二丙基化后处理过滤分离得到的含KCl和KHCO3的无机盐加入到水解反应，中和工艺含KCl和HCl的滤液中，调pH6～6.5，过滤，干燥，得到氯化钾。
10.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于二丙基化反应中的DMF经减压蒸馏回收溶剂，循环套用；回收率不低于92.0％。
11.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征在于制备丙戊酸的具体操作如下：
(1)向反应釜中依次加入1.92kg丙二酸二乙酯、0.37kg四丁基溴化铵、2.99kg无水碳酸钾、6.26kg DMF、3.30kg 1-氯丙烷，搅拌下，升温回流反应12-16小时；降温至50℃以下，抽滤，滤饼用适量DMF洗涤，收集含KCl和KHCO3滤饼用于副产物氯化钾的制备；合并滤液，减压蒸馏DMF，收集得到DMF 5.80kg，回收率92.6％；在蒸馏除去DMF后得到的淡黄色液体中，依次加入6.40kg石油醚、9.60kg水，搅拌20分钟，静置20分钟，分层；有机层再加入4.80kg水，搅拌20分钟，静置20分钟，分层；有机相常压蒸馏石油醚，得到2.96kg二丙基丙二酸二乙酯；
(2)向反应釜中依次加入2.96kg二丙基丙二酸二乙酯、3.84kg 44％氢氧化钾溶液、0.96kg乙醇，搅拌下，升温回流反应3h；常压回收乙醇至干，得到白色固体；加6.00kg水溶解固体，降温至40℃以下，滴加浓盐酸调节溶液pH值至1，析出固体，抽滤，滤饼用适量的水洗涤，得到2.30kg二丙基丙二酸；
(3)向反应釜中加入2.30kg二丙基丙二酸，升温至100℃蒸出水份，再升温至175℃～185℃，保温脱羧反应1h，得到丙戊酸；在真空度≥﹣0.08Mpa下减压蒸馏，收集得到1.46kg丙戊酸；三步反应总收率84.5％，丙戊酸纯度99.97％，戊酸含量0.030％。
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