DE3688873T2

DE3688873T2 - Bioverträgliche mikroporöse Polymermaterialien und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE3688873T2
Application number: DE86308052T
Authority: DE
Inventors: Ian N Askill; Stephen G Briana; D Keith Gilding; Andrew M Reed
Original assignee: Polymedica Industries Inc
Current assignee: Innovative Technologies Ltd
Priority date: 1985-10-18
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1994-03-10
Anticipated expiration: 2006-10-17
Also published as: AU6414986A; ATE92740T1; US4813966A; US4704130A; EP0223415A3; EP0223415A2; JPS62161375A; JPH0798057B2; CA1322834C; EP0223415B1; AU600681B2; DE3688873D1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf mikroporöse polymere Materialien und auf neue und verbesserte Verfahren für deren Formung, wobei die Materialien für Implantationen oder in physiologischen Umgebungen verwendet werden können.
Die Erfindung der Anmelderin bezieht sich auf die Biokompatibilität eines elastomeren Materials, welches mindestens 20-fach dicker als Filtermittel ist und das durch kontrollierte Fällung eines Polymers zuverlässig und genau hergestellt werden kann, so daß es bei minimaler Volumenminderung eine selektive Variation in der Porengröße zwischen seiner äußeren und inneren Außenfläche aufweist. Frühere Versuche mit einer kontrollierten Fällung eines elastomeren Polymers, das eine selektive Variation in der Porengröße hat, waren nicht erfolgreich, was im Prinzip auf Probleme zurückzuführen ist, die mit der Steuerung der Porengröße und der Volumenminderung des Materials, wenn dieses getrocknet wird, zusammenhängt. Dies gilt zumindest für die Bildung von biokompatiblen elastomeren Materialien.
Polyurethane und Polyurethanharnstoffe sind bekannterweise schwierig zu kontrollieren und zu reproduzieren, insbesondere solche, bei denen aliphatische Diaminkettenstreckmittel verwendet werden. Gemäß der Erfindung wurde entdeckt, daß bestimmte Materialien geeignet sind, um als biokompatible Membranstrukturen verwendet zu werden, wenn die Materialien vorsichtig in Lösungsform mit einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden und einer stark kontrollierten Fällung, Extraktion und Wärmebehandlung unterliegen, wobei diese Materialien aus der segmentierten Polyetherurethanharnstoff- Familie des Polymers oder sogenannter "Spandex"-Polymere ausgewählt sind, deren Ketten aus alternierenden harten und weichen Blöcken besteht. Es ist insbesondere wichtig, daß die erzielten Prothesen vorhersehbare einheitliche Eigenschaften innerhalb genauer Grenzen bezüglich der Zugfestigkeit, der Verlängerung und der Abstufung in der Porengröße aufweisen.
In der WO-A-85-03445 ist ein Verfahren für die Herstellung eines mehrschichtigen Prothesenmaterials für dessen Verwendung in einem lebenden Körper offenbart. Bei dem offenbarten Verfahren wird ein Substrat mit einer einheitlichen Dicke einer Copolymerlösung in einem Lösungsmittel beschichtet. Durch die Behandlung der Beschichtung mit einer Fällmittellösung, die zwar in dem Lösungsmittel löslich ist, aber bezüglich des Copolymers als ein fällendes Nicht-Lösungsmittel fungiert, wird die Beschichtung gefällt, um eine Beschichtung zu formen, deren Poren im wesentlichen gleichförmig darin verteilt sind. Diese Schritte werden soweit erforderlich wiederholt, um ein mehrschichtiges Material zu formen, indem die verschiedenen Schichten unterschiedliche Durchschnittsporengrößen haben. Solch ein Mehrstufenverfahren ist jedoch relativ komplex.
Die Aufgabe der Erfindung ist somit ein neues und verbessertes Verfahren anzugeben, um eine kontrollierte Fällung von ausgewählten Polymerlösungen für die Bildung von bioverträglichen Membranen in Schicht- oder Röhrenform zu erzielen, die genau die Organe in einem menschlichen Körper simulieren, wobei die Porösität auf solch einem Niveau kontrolliert werden kann, das das Gewebe in einem ausreichenden Maße einwächst, um das Material zu verankern, aber andererseits nicht so stark einwächst, daß dessen Langlebigkeit beeinflußt wird.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Herstellen eines bioverträglichen elastomeren Artikels aus einem polymeren Material, welches ein Lösungsmittel enthält, die Schritte:
(1) Formen des polymeren Materials in Lösungsform zu der Gestalt des gewünschten Artikels,
(2) Eintauchen des Materials in ein Fällungsmittel, welches mit dem in dem Material enthaltenen Lösungsmittel mischbar ist, wobei die Fällung des gelösten Materials zu einem mikroporösen elastomeren Artikels herbeigeführt wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß der Artikel eine selektive Variation der Porengröße entlang seiner Dicke als Folge des Auftragens der Lösung auf ein flaches Substrat hat, um eine Schicht mit einer Dicke größer als der des fertigen Artikels zu formen, und als Folge des Eintauchens des Substrates und der Schicht in das Fällungsmittelbad für einen Zeitraum, der für das Fällungsmittel ausreichend ist, um in das Material einzudringen und einen Artikel zu erzeugen, der eine größere Porösität entlang einer Oberfläche als entlang der anderen hat, wobei das Verfahren ferner die Schritte einschließt:
(3) Entfernen des erzeugten Artikels aus dem Fällungsmittelbad und Waschen desselben, um Lösungsmittel davon zu entfernen, und
(4) Wärmebehandeln des gewaschenen Artikels.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung umfaßt das Verfahren zum Herstellen eines bioverträglichen elastomeren Artikels aus einem polymeren Material, welches ein Lösungsmittel enthält, die Schritte:
(1) Formen des elastomeren Materials in Lösungsform zu der Gestalt des gewünschten Artikels,
(2) Eintauchen des Materials in ein Fällungsmittelbad, welches mit dem in dem Material enthaltenen Lösungsmittel mischbar ist, wobei die Fällung des gelösten Materials zu einem mikroporösen elastomeren Artikel herbeigeführt wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß der Artikel eine selektive Änderung der Porengröße über seine Dicke hat als Folge des Auftragens eines modifizierenden Materials auf eine Oberfläche des polymeren Materials und als Folge des Eintauchens des polymeren Materials zusammen mit dem modifizierenden Material in das Fällungsmittelbad für einen Zeitraum, der für das Fällungsmittel ausreichend ist, um in das Material einzudringen und um einen Artikel zu erzeugen, der eine größere Porösität entlang einer Oberfläche als entlang der anderen hat, wobei das Verfahren ferner die Schritte einschließt
(3) Entfernen des erzeugten Artikels aus dem Fällungsmittelbad und Waschen desselben, um Lösungsmittel davon zu entfernen, und
(4) Wärmebehandeln des gewaschenen Artikels.
Gemäß einem dritten Aspekt ist eine mikroporöse Membran, die eine bioverträgliche segmentierte Polyetherurethanharnstoff- Polymerfolie aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die Folie einheitlich ist und ein Leervolumen in dem Bereich von etwa 50% bis etwa 80% aufweist sowie verschiedene Porengrößen entlang der Dickenerstreckung der Folie, wobei die Folie poröse Oberflächen auf ihren beiden Seiten mit einer Porengrößenvariation durch die Membran hindurch hat, die Membran eine größere Porösität entlang der einen Oberfläche als entlang der anderen hat, der Porengrößenbereich bis zu etwa 100 Mikron entlang der einen Oberfläche und herunter bis etwa 0,1 Mikron auf der anderen Oberfläche beträgt, die Membran einen Zwischenraum hat, der relativ größere Zwischenleerräume mit einer fingerartigen Konfiguration hat, und die Längsachsen der fingerartigen Leerräume sich im wesentlichen senkrecht zu der Oberfläche erstrecken.
Fig. 1 ist ein Ablaufdiagramm des bevorzugten Verfahrens der Erfindung, welches in der Herstellung von Membranen verwendet wird.
Fig. 2 ist eine schematische Ansicht eines Halterahmens für die Zugabe der Lösung zu einem Substrat.
Fig. 2B ist eine Seitenansicht eines Fällungstanks.
Fig. 2C ist eine Draufsicht auf eine Halteschale.
Fig. 2D ist eine Draufsicht auf einen Trocknungsrahmen.
Fig. 3 ist ein Schnitt durch eine Membran, die gemäß dem Verfahren, welches in den Fig. 1 und 2 dargestellt ist, geformt worden ist.
Fig. 4 ist ein Ablaufdiagramm eines bevorzugten Verfahrens, das in der Herstellung von vaskulären Transplantaten und anderen röhrenförmigen Prothesen verwendet wird.
Fig. 5 ist eine vergrößerte Ansicht des Zuführblocks für das Lösungsmittel und der Düse, welche bei der Formung eines vaskulären Transplantats verwendet wird.
Fig. 6 ist ein Schnitt durch eine Form eines Fällungsmittelbades und Extraktionstankes, die bei der Formung eines vaskulären Transplantats verwendet werden.
In Figur I ist das Verfahren für die Bildung von mikroporösen elastomoren Membranen dargestellt, die eine maximale Porengröße im Bereich von 100 Mikron und eine Dicke im Bereich von 0,025'' (0,6 mm) aufweisen. Die segmentierte Polyurethanharnstoff-Lösung 10 wird auf eine Serie von Substraten oder Glasplatten 12 gegossen. Jede Platte sollte sauber und trocken sein sowie einen Oberflächenbereich aufweisen, welcher der Größe des fertiggestellten Artikels entspricht. Obwohl Glas das bevorzugte Substrat ist, können andere Materialien, wie TEFLON®, Polyethylen oder rostfreier Stahl, verwendet werden. Der Bereich der Dicke für die Lösung liegt in der Größenordnung von 0,035'' bis 0,045'' (0,9 bis 11 mm).
Ein Fällungsmittelbad 14 ist in einer Röhre angeordnet, die groß genug ist, um verschiedene Platten 12 mit einem Fällungsmittel aufzunehmen, wobei das Fällungsmittel mit dem in der Polyurethan-Lösung vorliegenden Lösungsmittel mischbar ist, aber nicht mit der Lösung selbst. Die Temperatur des Fällungsmittelbades beträgt 5ºC bis 25ºC. Die Zusammensetzung des Fällungsmittels kann in Abhängigkeit von der gewünschten porösen Struktur verändert werden, wobei im Falle von Polyurethanharnstoff-Lösungen, die ein Lösungsmittel in Form von Dimethylacetamid (DMAC) oder Dimethylformamid (DMF) enthalten, die Badzusammensetzung eine wäßrige Lösung von Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder wäßrige Gemische von für das Polymer benutzte Lösungsmittel sein können. In bestimmten Fällen können nichtwäßrige Lösungen entweder allein oder in Kombination mit verschiedenen Konzentrationen, die mit dem Lösungsmittel mischbar sind, verwendet werden.
Beim Gießen wird die Polyurethan-Lösung 10 gemäß Fig. 2A auf eine Platte 12 gegossen, und ein Gießstab 22 wird langsam gleitend über die Glasplatte 12 gezogen, um die Lösung über jeder Platte 12 gleichmäßig zu verteilen. Jeder Überschuß an Lösung wird von dem Gießstab entfernt. Jede Platte 12 wird sofort in die Fällungsmittelwanne 14 eingetaucht und für einen Zeitraum in der Größenordnung von 10 Minuten bis einer Stunde darin gelassen bzw. lang genug, um die Gießlösung 10 auf den Platten 12 zu fällen und eine membranartige Schicht zu formen. Die Membran wird von jeder Platte 12 abgezogen, aus dem Bad entfernt und dann mit ihrer glänzenden Seite nach oben in einen Extraktionstank 26 gegeben.
Gemäß Fig. 2B wird ein Extraktionstank 26B über einen Einlaß 27 mit gefiltertem Wasser bis auf ein Niveau in Höhe einer Abflußöffnung 28 gefüllt. Ein rechteckiger Extraktionsrahmen 30, Fig. 2C, wird über der Membran angeordnet und unter Wasser gedrückt, um die Membran an dem Boden des Extraktionstankes 26 zu halten. Alle Membranen werden in ähnlicher Weise von ihren Substraten 12 abgezogen und in dem Extraktionstank, wie oben beschrieben, angeordnet, so daß sie aufeinander gestapelt vorliegen und von den Extraktionsrahmen 30 getrennt sind. Vorzugsweise werden die Membranen in dem Extraktionstank 26 mindestens für einen Zeitraum von 15 Stunden, aber nicht länger als 40 Stunden, gelassen. In der Extraktionsstufe 16 wird Wasser mit einer Rate von 4 bis 8 Liter pro Minute kontinuierlich durch den Extraktionstank 26 geführt, um das Lösungsmittel und die Fällungsmittellösung auszuspülen und vollständig von den Membranen zu entfernen.
Nach der Extraktionsstufe wird überflüssige Feuchtigkeit von den Membranfolien entfernt, indem die Extraktionsrahmen 30 und die Membranen aus dem Extraktionstank 26 entfernt und jede Membran über einem Trocknungsrahmen 32, wie in Fig. 2D gezeigt, angeordnet werden. Bei der Trocknungsstufe 20 wird jede Membran auf einem Trocknungsrahmen 32 mittig angeordnet und durch geeignete Einrichtungen an dem Rahmen befestigt, wie ein Abdeckungsband 33, das entlang den Kanten der Membran angeordnet werden kann. Die Trocknungsrahmen oder Gestelle werden mit den daran befestigten Membranen durch einen Reinraum geführt und dann in einem Ofen angeordnet, wo sie für mindestens vier Stunden und maximal für sieben Stunden bei einer Temperatur von 50ºC ± 5ºC getrocknet werden, wobei dies alles mit 20 in der Fig. 1 dargestellt ist.
Nach dem Trocknen werden die Membranen oder Stücke inspiziert, aus dem Trocknungsrahmen entlang den Kanten innerhalb des Abdeckungsbandes herausgeschnitten und einzeln in einen Autoklavenbeutel gegeben. Die Beutel mit den darin eingeschlossenen Membranen werden dann gleichmäßig über einem Gestell in einem Ofen verteilt, um die Wärmebehandlung der Membranen durchzuführen. Es sollte darauf geachtet werden, daß die Autoklavenbeutel und die Membranen in einem flachen Zustand vorliegen. Die Ofentemperatur wird auf 120ºC eingestellt. Während der Hitzebehandlung oder dem Vergütungsschritt 24 werden die Membranen für eine bis 1 ½ Stunden erhitzt, wobei anschließend der Ofen ausgeschaltet wird und den Membranen erlaubt wird, in dem Ofen abzukühlen.
Die Autoklavenbeutel und die darin eingeschlossenen Membranen werden dann aus dem Ofen entfernt und unter einer Reinluftbank für die weitere Verarbeitung und Verpackung, wie bei 25 dargestellt, angeordnet. Nach Entfernung aus dem Ofen für die Wärmebehandlung werden die Stücke gemäß 26 durch Bestrahlung sterilisiert, zum Beispiel durch eine Kobalt 60 Gamma-Bestrahlung im Bereich von 0,5-4,0 Megarad.
Bei der Verwendung von einer der segmentierten Polyetherurethanharnstoff-Familie der Polymere oder der "Spandex"-Polymere, deren Ketten aus alternativen harten und weichen Blöcken bestehen, haben die weichen Blöcke Glasübergangstemperaturen (TgS) unterhalb der Verwendungstemperatur oder 0ºC und die harten Blöcke haben TgS oberhalb der Verwendungstemperatur oder 100ºC. Eine dafür bevorzugte Substanz wird unter dem Warenzeichen MITRATHANE® vertrieben, die von der Mitral Medital International, Inc. of Denver, Colorado hergestellt und verkauft wird und die als eine 25% w/v Lösung in Dimethylacetamid (DMAC) von 12.000-30.000 Zentipois Viskosität hergestellt wird. In MITRATHANE® sind die harten Blöcke extrem kurz, jedoch ist die Wechselwirkung zwischen den Ketten durch ein Wasserstoffbindungssystem erhöht, welches durch vier Wasserstoffbindungen, die innerhalb jedes harten Segmentes gemeinsam wirksam sind, hergestellt ist. Diese molekulare Struktur erzeugt in Lösung die notwendigen Eigenschaften, die zu einer Vielzahl von mikroporösen Strukturen führen. Unter kontrollierter Fällung ist beispielsweise die sich ergebende Membran eine mikroporöse Struktur, die in der Größenordnung von 50% ein Leervolumen mit einem Unterschied in der Porengröße aufweist, zum Beispiel von < 0,10 Mikron an der exponierten Oberfläche bis 100 Mikron an der Oberfläche, die das Substrat kontaktiert. Die Struktur und die Porösität der MITRATHANE® mikroporösen Strukturen kann durch Einstellung einer oder aller folgender Variablen geändert werden:
(a) Prozentsatz des Polymers in der Lösung -- Anwachsen der Menge an Feststoffen in der Polymerlösung wird zu einer Erhöhung der Viskosität der Lösung und zu einer Verminderung der Porengröße in der Membran führen.
(b) Molekulargewicht des Polymers in der Lösung -- Anwachsen des Molekulargewichtes des MITRATHANE® wird zu einer Verminderung der Porengröße der Membran führen.
(c) Lösungsmittel / Nicht-Lösungsmittel Verhältnis der Polymerlösung -- Reduktion der Lösungskraft des Lösungsmittels oder Lösungsmittel/Nicht-Lösungsmittel, indem das Polymer gelöst ist, wird zu einer Membran mit kleineren Poren führen.
(d) Temperatur der Polymerlösung -- Anstieg der Temperatur der Polymerlösung wird die relative Löslichkeit des Polymers erhöhen und zu einer erhöhten Membranporösität führen.
(e) Art des Nicht-Lösungsmittels in dem Fällungsmittelbad -- Wahl von Nicht-Lösungsmitteln, deren Löslichkeitsparameter anzeigen, daß sie fast Lösungsmittel für Polyurethan sind, wird zu Membranen mit größeren Porengrößen führen. Verwendung von Nicht-Lösungsmittel, deren Löslichkeitsparameter anzeigen, daß sie weit davon entfernt sind, ein Lösungsmittel zu sein, wird zu Membranen mit kleineren Porengrößen führen.
(f) Lösungsmittel/Nicht-Lösungsmittel Verhältnis in dem Fällungsmittelbad -- wie oben in (e) werden die Löslichkeitsparameter des Gemisches die Porengröße bestimmen. Fast-Lösungsmittel wird zu großen Poren und weit entfernt von einem Lösungsmittel wird zu kleinen Poren führen.
(g) Temperatur des Fällungsmittelbades -- Je höher die Temperatur des Fällungsmittelbades ist, desto offener wird die Porenstruktur der Membran sein.
(h) Geschwindigkeit des Eintauchens der Polymerlösung in das Fällungsmittelbad -- Je schneller das Eintauchen erfolgt, desto dichter wird die Porenstruktur der sich ergebenden Membran sein. Wenn beispielsweise die Membran als ein Herzteil verwendet wird, werden die Häute, die auf jeder Seite der Membran sichtbar sind, semipermeabel sein, um nur den Durchtritt von kleinen Molekülen, wie solchen, die ein Molekulargewicht in der Größenordnung von 1500 haben, zu erlauben, aber keinen Proteintransport, der zu einem "Durchwachsen" des Gewebes führen würde.
Bei der Herstellung von vaskulären Transplantaten oder kleinen Bohrröhren wird eine ähnliche Reihenfolge von Schritten gemäß den Fig. 1 und 2 durchgeführt. Gemäß den Fig. 5 und 6 wird ein Behälter 36 mit einer Fällmittellösung 34 bis zu einem Niveau 37 gefüllt. Ein Düsenblock 39 weist beabstandete innere und äußere konzentrische Röhren 40 und 41 auf, die oberhalb des Behälters 36 angeordnet sind, um sich von dem oberen Ende des Behälters 36 zentral nach unten zu erstrecken, wobei ihre unteren Ränder gegenüberliegend zu der oberen Kante des Behälters 36 angeordnet sind. Das untere Ende der inneren Röhre 40 ist oberhalb dem unteren Ende der äußeren Röhre 41 angeordnet. Das untere Ende der Düse hat einen ringförmigen Flansch, der eine Halteröhre 38 für die Lösung 34 trägt.
Eine Polyurethanlösung S wird durch den ringförmigen Raum zwischen der inneren und der äußeren Röhre 40 und 41 nach unten durch die Halteröhre 38 und in das Fällungsmittelbad 34 extrudiert. Eine interne und externe, selektive Kontrolle für die Porösität des Materials wird durch Pumpen einer internen Fällungsmittellösung P durch die innere Röhre 40 erreicht. Da die Fällungsmittellösung P die Lösung S unterhalb der inneren Röhre 40 kontaktiert, wird eine Fällungsrate aufgestellt zur Reduktion der Kräfte, die andererseits dazu führen würden, daß die äußere Wand in die innere Wand kollabiert, wenn die Lösung S beginnt sich zu fällen. Die erhaltene röhrenförmige Prothese S' wird in das Fällungsmittelbad geführt, wo sie in dem Bad für einen Zeitraum in der Größenordnung von wenigstens 10 Minuten und maximal für 60 Minuten in dem Bad eingetaucht bleibt. Da das Polyurethan zu einer röhrenförmigen Prothese S' koaguliert, wird es durch das Fällungsmittelbad, wie dargestellt, geführt und anschließend über eine Drehtrommel 50 durch die Leitung 52 in einen Extraktionstank 44' gezogen, wo es mit einer Extraktionslösung, wie Wasser oder einer isotonischen Salzlösung, gespült wird, um Reste des Lösungsmittels oder des Fällungsmittels zu entfernen. Die Verweilzeit der Prothese S' in dem Fällungsmittelbad 34 wird durch die Geschwindigkeit der Drehung der Trommel 50 in Relation zu der Pumprate der Lösungen in die Düse 39 eingestellt. In dem Extrusionsverfahren nach den Fig. 3 bis 5 kann eine Seite der Düse verschieden große röhrenförmige Prothesen durch Steuerung der Pumprate formen, wobei die Größe der mikroporösen Röhren sich von 1 bis 10 mm ID erstrecken kann. Bei der Herstellung von vaskulären Transplantaten entspricht die Variation in der Porengröße zwischen der äußeren Wand und der inneren Wand sehr stark derjenigen in der Herstellung von Herzteilen oder Membranen. Wenn anstatt des DMSO-Wassergemisches eine Salzlösung als kapillare Lösung verwendet wird, wird die Porengröße entlang der inneren Wand nicht verändert, jedoch bewirkt die Salzlösung, daß ein Kollabieren verhindert wird und daß eine ausreichende Dichte erreicht wird, um die röhrenförmige Prothese hinab durch das Fällungsmittelbad zu führen.
Im allgemeinen erfordern die beschriebenen Extraktionsschritte einen Zeitraum von 15 bis 40 Stunden, um jeden Überschuß an Lösungsmittel vollständig zu entfernen. Nach dem Extraktionsschritt werden die Prothesen wärmebehandelt, verpackt und für Zeiträume und bei Temperaturen, die unter Bezug auf Fig. 1 beschrieben worden sind, sterilisiert.
Durch das Passieren des extrudierten Elementes durch eine Modifikationsflüssigkeit 42 in der Halteröhre 38 über dem Fällungsmittelbad 34, wobei die äußeren Flächen in Kontakt mit der modifizierenden Flüssigkeit sind, wird eine bessere Steuerung für die Porösität der äußeren Fläche erzielt. Bei der Herstellung von vaskulären Transplantaten wurde eine MITRATHANE-Polymerlösung extrudiert, um einen internen Durchmesser im Bereich von 2 bis 10 mm und eine Wanddicke von 0,2 mm bis 2 mm zu bilden. Das Polyurethan wurde durch die Düse mit einer Strömungsrate im Bereich von 0,5 ml/min bis 20 ml/min injiziert, während die interne Lösung B mit einer Rate von 0,5 ml/min bis 50 ml/min floß. Die Polymerlösung mit einem DMAC-Lösungsmittel wurde in einem Bad gefällt, das eine 0,9% Natriumchloridlösung in Wasser bei 25ºC und ein kapillares Fällungsmittel von 30% DMSO in Wasser enthielt. Die DMSO-Wasser-Lösung hat eine größere Dichte als die Badlösung und bleibt in dem röhrenförmigen Element eingefangen, um die Rate der Fällung entlang der inneren Wand zu verzögern und das Element anzuregen, durch Gravitation in das Bad hinabzusteigen. Eine modifizierende Lösung 42 von DMAC wurde zwischen der Düse und dem Fällungsmittelbad verwendet, um die Rate der Fällung zu verzögern und die Porösität in einem Ausmaß zu steuern, die abhängig ist von der Tiefe der Flüssigkeit in der äußeren Röhre 38. Das vorgenannte Verfahren wurde für die Herstellung eines vaskulären Transplantates benutzt, das eine Porösität aufweist, die es erlaubt, Wasser, Ionen und Spezies mit einem Molekulargewicht von weniger als 2000 zu transportieren, die jedoch kein Einwachsen oder Adhäsionen an der äußeren Fläche oder der inneren, luminalen Fläche erlaubt.
Es wurde herausgefunden, daß röhrenförmige Polyurethan- Prothesen gemäß obiger Beschreibung hergestellt werden können unter Verwendung der meisten, wenn nicht von allen segmentierten Polyurethanharnstoff-Zusammensetzungen mit Konzentrationen, die von 10% bis 30% Feststoffe variieren, wobei ferner eine Zahl von verschiedenen Lösungsmitteln, wie DMAC, DMSO, DMF, THF und deren Kombinationen, für die Formung verwendet werden können. Das Bad und die kapillaren Fällmittel können aus jeder Flüssigkeit oder einer Kombination von Flüssigkeiten und gelösten Feststoffen bestehen, sofern sie das Kriterium erfüllen, daß sie für das gewählte Polyurethan ein Nicht-Lösungsmittel sind, während sie andererseits mit dem Lösungsmittel für dieses Polyurethan mischbar sind. Die modifizierende Flüssigkeit 42 kann ein Lösungsmittel oder ein "Fast"-Lösungsmittel für die Polyurethanlösung sein, wie Dimethylacetamid, welches verwendet wird, wie beschrieben, um die Porengröße zu steuern.

Beispiel I

Herstellung einer mikroporösen Membran

Eine MITRATHANE®-Polymerlösung wurde mit den folgenden Spezifikationen verwendet: 25% ± 1,5% Feststoffe, die in Dimethylacetamid (DMAC) gelöst wurden. Viskosität bei 22ºC-25ºC zwischen 12.000 und 30.000 cps. Die Polymerlösung wurde auf einer Glasplatte (etwa 12'' · 10''; 305 · 254 mm) mit einer Dicke von zwischen 0,030'' - 0,045'' (0,8 - 1,1 mm) ausgebreitet. Die Glasplatte mit der gegossenen Polymerschicht wurde schnell in ein Fällungsmittelbad eingetaucht, welches ein Gemisch von Wasser, Alkoholen und Wasser/Lösungsmittel- Lösungen enthielt. Für ein Herzteil und für die eine Wundauflage besteht dieses Bad aus Wasser. Nach 10 minütigem Eintauchen in dem Bad war die Schicht zu einer lichtundurchlässigen, weißen, elastomeren Folie gefällt. Diese Folie wurde von der Glasplatte entfernt und in dem Extraktionstank angeordnet, um durch Halten der Folien unter laufendem Wasser für mindestens 15 Stunden das restliche Lösungsmittel zu entfernen. Nach der Extraktion wurden die Folien an den Befestigungsrahmen befestigt und in einem gesteuerten Heißluftofen für 3 bis 6 Stunden bei 35ºC bis 70ºC getrocknet. Nach dem Trocknen wurden die Schichten von ihren Rahmen entfernt und in Autoklavenbeutel angeordnet und in einem Ofen für 1 bis 3 Stunden bei 100ºC bis 130ºC vergütet. Die verarbeiteten Stücke wurden dann auf Größe geschnitten und verpackt. Das verpackte Material wurde anschließend durch Gammabestrahlung im Bereich von 0,5-4,0 Megarad sterilisiert.

Beispiel II

Herstellung eines mikroporösen vaskulären Transplantats

Eine MITRATHANE-Polymerlösung mit 25 ± 1,5 Gew.% Feststoffen, die in Dimethylacetamid (DMAC) gelöst waren, hatte eine bei 22ºC-25ºC gemessene Viskosität zwischen 12.000 und 50.000 cps. Die Lösung wurde durch eine Extrusionsdüse gemäß Fig. 4 gegeben. Die Polymerlösung wurde gepumpt, um sie durch den Raum zwischen den zwei Zylindern zu extrudieren.
Gleichzeitig wurde ein Nicht-Lösungsmittel durch die zentrale Öffnung als ein Nicht-Lösungsmittel oder Fällmittel für das Polymer extrudiert. Der Effekt war die Extrusion einer Röhre, die gleichzeitig von der Innenseite und der Außenseite gefällt wurde, so daß die Wandstruktur eine kontrollierte Dicke und Mikroporösität aufwies. Die physikalischen Eigenschaften können durch die Größe der Düse und die Zusammensetzung der kapillaren Lösung und des Fällmittelbades geändert werden. Um eine 5 mm ID Arterie herzustellen, wird eine entsprechende Düse in den Düsenblock eingesetzt. Der Polymerfluß und der kapillare Fluß werden auf die gewünschte Strömungsrate (Polymerfluß 0,5 ml/s-20,0 ml/s, Kapillarfluß 0,5 ml/s-50 ml/s) eingestellt. Nachdem diese Werte eingestellt und stabilisiert worden sind, wird die Düse direkt in Kontakt mit dem Fällmittelbad, zum Beispiel eine isotonische Salzlösung, oder mit der Oberfläche der modifizierenden Lösung oberhalb des Bades angeordnet, so daß keine Luftlücke zwischen der Düse und der Oberfläche des Bades auftritt. Nach einem minimalen Aufenthalt von 10 Minuten in dem Fällmittelbad wurde die Arterie mit einer sterilen, gefilterten Salzlösung für 40 Stunden intern und extern gewaschen, um die Spuren von restlichem Lösungsmittel zu entfernen. Die gewaschenen Arterien wurden auf die gewünschten Längen zurechtgeschnitten. Die in die Salzlösung eingetauchte Arterie kann durch Autoklavieren bei 121ºC für 60 Minuten wärmebehandelt werden, um die mechanischen Eigenschaften zu optimieren. Die Arterien werden dann ebenfalls in isotonischer Salzlösung in Polycarbonatröhren abgepackt und anschließend durch Gammabestrahlung bei 0,5-4,0 Megarad sterilisiert.

Beispiel III

Formung eines vaskulären Transplantates

Die in Beispiel II beschriebenen Schritte wurden für die Fällung eines 25% Polyetherurethanharnstoffes in einer DMAC-Lösung durchgeführt, wobei ein internes Fällungsmittel von 30% DMSO in Wasser und ein Badfällungsmittel von 0,9% Natriumchlorid-Lösung verwendet wurde. Eine modifizierende Lösung von Aceton wurde benutzt, um eine äußere Fläche von Poren mit 2 bis 5 Mikron zu formen. Die resultierende Prothese hatte eine glatte innere Fläche, die für Moleküle mit einem Molekulargewicht von mehr als 2.000 nicht permeabel war und eine mikroporöse äußere Wand, die ein ausreichendes Einwachsen gestatten würde, um die Prothese in dem Gewebebad zu immobilisieren, ohne daß ein ernsthafter Verlust ihrer Nachgiebigkeit oder ein Verkalken auftritt.

Beispiel IV

Formung eines vaskulären Transplantates

Das Verfahren nach Beispiel II wurde durchgeführt, um eine röhrenförmige elastomere Struktur mit ausreichender Porösität herzustellen, um jedes luminales Einwachsen zu verankern, das bei einer Anastomose auftreten kann, wobei es der äußeren Wand erlaubt ist, frei innerhalb des Gewebebettes zu gleiten. Das Verfahren wurde modifiziert, indem das Transplantat durch Fällung einer 17,5% Feststoff-Lösung von MITRATHANE® in einem Lösungsmittel, das 62% DMAC und 38% DMSO enthielt, hergestellt wurde. Das interne Fällungsmittel wurde aus 56% DMSO, 24% Methanol und 20% Wasser hergestellt. Als Fällungsmittelbad wurde wieder 0,9% Natriumchlorid-Lösung verwendet. Die sich ergebende Porösität der internen Fläche war 3 Mikron bis 10 Mikron und die externe Porösität lag im Bereich von 20 Angström.

Beispiel IV

Formung einer mikroporösen Membran

Eine Spandex-Polymerlösung, die unter dem Warenzeichen BIOMER® verkauft wird, wurde mit Dimethylacetamid (DMAC) verdünnt, um eine Lösung mit 15 Gew.% an Feststoffen herzustellen. Diese Lösung wurde auf eine Glasplatte mit einer Naßdicke von 0,024'' (0,6 mm) gegossen. Die Temperatur der Lösung war 21ºC ± 2ºC. Die Platte sowie die gegossene Lösung wurde in ein Wasserbad, welches bei 15ºC gehalten wurde, eingetaucht. Das Polymer wurde in dem Wasserbad aus der Lösung herausgefällt. Die Gesamtaufenthaltszeit in dem Wasserbad war 18 Stunden. Die so gebildete Membran wurde getrocknet, indem sie für zwei Stunden bei 50ºC ± 5ºC gehalten wurde. Die sich ergebende poröse Struktur wurde mittels einem Abtast-Elektronenmikroskop untersucht, wobei sich eine Struktur ergab, die aus einer Oberflächenschicht mit Poren im Bereich von 0,1 Mikron bis 1 Mikron bestand, unter der eine Substruktur mit "fingerartigen" Leerstellen von etwa 100 Mikron · 200 Mikron lag. Durch Verwendung eines Instron- Zugtestgerätes wurde eine endgültige Zugfestigkeit von 0,26 kg/mm² und eine Bruchdehnung von 480% bei der Membran festgestellt.

Beispiel VI

Formung einer mikroporösen Membran

Ein anderes Polymer des Spandex-Typs, welches unter dem Warenzeichen PELLETHANE® 80AE verkauft wird, wurde in Dimethylacetamid (DMAC) gelöst, um eine 20 Gew.%-ige Lösung zu erhalten. Das Lösen wurde durch ein sanftes Rühren bei Umgebungstemperaturen für 24 Stunden durchgeführt. Die Lösung wurde mit einer Naßdicke von 0,024'' (0,6 mm) auf eine Glasplatte gegossen. Die Temperatur des Lösungsbades war 21ºC ± 2ºC. Die Platte wurde in ein Wasserbad, welches bei 15ºC gehalten wurde, eingetaucht, und das Polymer wurde in dem Wasserbad aus der Lösung herausgefällt. Die Gesamtaufenthaltszeit in dem Wasser war 18 Stunden. Die so geformte Membranprobe wurde bei 50ºC ± 5ºC für zwei Stunden getrocknet. Die sich ergebende poröse Struktur bestand aus einer Oberflächenschicht mit Poren von etwa 2 Mikron bis 10 Mikron sowie aus einer Substruktur mit "fingerartigen" Poren von etwa 200 · 500 Mikron. Die Membran hatte eine endgültige Zugfestigkeit von 0,12 kg/mm² und zeigte eine Bruchdehnung von 350%.

Beispiel VII

Wundauflage

Eine Wundauflage wurde gemäß Beispiel I hergestellt, wobei die Polymerlösung mit einer Dicke von 0,005'' bis 0,045'' (0,1 bis 1,1 mm) ausgebreitet wurde. Nach Eintauchen in dem Fällungsmittelbad für 10 Minuten wurde die Folie entfernt und unter laufendem Wasser für 15 Stunden extrahiert. Die Folien wurden für 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 35ºC bis 70ºC getrocknet. Die sich ergebende Membran hatte eine Porösität von 1 Mikron bis 3 Mikron auf einer Seite und weniger als 0,2 Mikron auf der gegenüberliegenden Seite, wobei die durch eine Zwischenschicht getrennten, gegenüberliegenden Flächen aus relativ großen Zwischenleerräumen zusammengesetzt waren.

Beispiel VIII

Herstellung einer Wundauflage

Um die Handhabungskapazität der Wundauflage für ein mögliches Exsudat zu erhöhen, wurde die Porengröße entlang der Fläche, die in Kontakt zu der Haut anzuordnen ist, durch die Verwendung von Methanol in dem Fällungsmittelbad und durch Erhöhung der Eintauchzeit in dem Bad auf 20 Minuten vergrößert. Die sich ergebende Wundauflage hatte eine Porösität von 3 Mikron bis 7 Mikron auf der die Haut kontaktierende Fläche und eine Porösität von weniger als 0,2 Mikron auf der gegenüberliegenden oder externen Fläche.

Beispiel IX

Herstellung einer Wundauflage

Um die Porengröße, die Handhabungskapazität für mögliches Exsudat und den Wasserdampftransport zu erhöhen, wurde die Konzentration des Polymers in der Lösung gegenüber den Beispielen VII und VIII reduziert. Die verwendete Polymerlösung wies 10% ± 1,5% an Feststoffen, die in DMAC gelöst waren, auf und zeigte bei 23ºC bis 25ºC eine Viskosität zwischen 1.000 und 15.000 cps. Die Lösung wurde mit einer Dicke von zwischen 0,030'' (0,8 mm) und 0,045'' (1,1 mm) ausgebreitet und für einen Zeitraum von 20 Minuten eingetaucht. Die Extraktion und das Trocknen wurde wie oben beschrieben durchgeführt. Die sich ergebende Wundauflage hatte eine Porösität von 28 Mikron an der die Haut kontaktierenden Oberfläche und eine Porösität von weniger als 0,2 Mikron auf der externen Fläche.
Bei der Herstellung von Wundauflagen kann ein Klebemittel für die Befestigung mit der Wundstelle an einer Fläche aufgetragen werden. Ein typisches bioverträgliches Klebemittel kann in einem Lösungsmittel gebildet werden und mit einer Dicke von zwischen 0,001'' (0,025 mm) und 0,01'' (0,25 mm) auf einem silizierten Abziehpapier ausgebreitet werden. Das Lösungsmittel wird dann in einem gesteuerten Heißluftofen evaporiert, so daß eine lösungsmittelfreie Klebeschicht auf dem Abziehpapier verbleibt. Die Wundauflage wird dann mit der Klebeschicht beschichtet, in der Größe zurechtgeschnitten, verpackt und sterilisiert.
Bei der Herstellung von als Wundauflagen zu benutzende Membranen kann gemäß Fig. 3 die Fläche 44, welche die Haut kontaktiert, eine Porösität haben, welche die Absorption von flüssigem Exsudat aus einer Wunde erlaubt, wobei die Porösität optimal in dem Bereich von 1 Mikron bis 10 Mikron liegt, wobei es ferner möglich ist, in Abhängigkeit von der Menge des aus der Wunde zu entfernenden Exsudates die Porösität auf mindestens 50 Mikron anzuheben. Die gegenüberliegende oder externe Fläche 48 ist nur soweit porös, daß sie ein Eindringen von Bakterien verhindern kann, d. h. die Porösität ist kleiner als 0,2 Mikron, wobei eine Porösität auf einem molekularen Niveau bevorzugt ist, um einen Wasserdampftransport zu ermöglichen. Die Dicke 46 zwischen den gegenüberliegenden Hautflächen wird durch relativ dicke Leerräume eingenommen, die lateral durch weniger poröses Material getrennt sind, wobei die Leerräume ein gewisses Ausmaß an Isolierung für die Wunde bereitstellen, da die Heilungsrate maximiert ist, wenn die Wunde soweit wie möglich auf normaler Körpertemperatur gehalten wird. Isolierte Wunden sind für den Patienten weniger schmerzhaft als solche, die nicht isoliert sind. Ein anderer wichtiger Faktor bei der Steuerung der Porösität der Wundauflage ist die Regulierung der Menge des Wasserdampftransportes, die eine Funktion sowohl von dem Polymertyp als auch von der Porösität der Struktur ist. Eine selektive Variation in den Porengrößen der gegenüberliegenden Flächen der Wundauflage ermöglicht eine genaue Kontrolle der Transportrate des Wasserdampfes.
Verschiedene Überlegungen fließen in die Auswahl der Porösität der gegenüberliegenden Flächen einer mikroporösen Membran oder eines in den Körper zu implantierenden, vaskulären Transplantates für die Bestimmung der relativen Porösität der Oberflächen ein. Falls beispielsweise ein intensives Fasereinwachsen auftritt, führt dies zu einer Kontraktion des Fasergewebes und damit zu einer Einschnürung von Kapillaren, einer Nekrose und/oder einer Verkalkung des eingewachsenen Gewebes. Solch eine Bedingung kann ein nachgiebiges, flexibles Transplantat in eine feste Röhre verwandeln, die einer verschließenden Verdrehung und Aneurysma an der Anastomose unterliegt, wobei dies häufiger bei Transplantaten auftritt, die eine Porösität von 45 Mikron oder größer haben. Eine selektive Steuerung der Porengröße auf weniger als 45 Mikron wird zu einer Kontrolle des Einwachsens führen, so daß sich ein lebensfähiges, fibrohystiocytisches Gewebe und Kapillaren ergeben. Ein Oberflächeneinwachsen für die Verbindung zwischen dem Gewebe und der Prothese, das aber nicht zu einer Nekrose und zu einer Verkalkung führt, kann mit Porösitäten von etwa 3 Mikron bis 20 Mikron erzielt werden. Um ein Einwachsen zu verhindern unter gleichzeitiger Zulassung eines freien Transportes von Ionen und löslichen organischen Verbindungen, haben die Hautoberflächen Porösitäten von weniger als 1 Mikron. Vaskuläre Transplantate, die äußere Flächen mit Porösitäten im Bereich von weniger als 1 Mikron haben, haben, wie gezeigt, eine ähnliche Freiheit im Gewebe wie eine natürliche Arterie.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eine bioverträglichen elastomeren Artikels aus einem polymeren Material, welches ein Lösungsmittel enthält, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

(1) Formen des polymeren Materials in Lösungsform zu der Gestalt des gewünschten Artikels,

(2) Eintauchen des Materials in ein Fällungsmittelbad, welches mit dem in dem Material enthaltenen Lösungsmittel mischbar ist, wobei die Fällung des gelösten Materials zu einem mikroporösen elastomeren Artikel herbeigeführt wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß der Artikel eine selektive Änderung der Porengröße über seine Dicke hat als Folge des Auftragens der Lösung auf ein flaches Substrat, um eine Schicht mit einer Dicke größer als der des fertigen Artikels zu bilden, und des Eintauchens des Substrats und der Schicht in das Fällungsmittelbad während eines Zeitintervalls, welches ausreichend ist, daß das Fällungsmittel in das Material eindringt, um einen Artikel zu erzeugen, der eine größere Porosität entlang einer Oberfläche als entlang der anderen hat; wobei das Verfahren auch die Schritte einschließt:

(3) Entfernen des erzeugten Artikels aus dem Fällungsmittelbad und Waschen des selben, um Lösungsmittel davon zu entfernen; und

(4) Wärmebehandeln des gewaschenen Artikels.

2. Verfahren zum Herstellen eines bioverträglichen elastomeren Artikels aus einem polymeren Material, welches ein Lösungsmittel enthält, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt

(2) Eintauchen des Materials in ein Fällungsmittelbad, welches mit dem in dem Material enthaltenen Lösungsmittel mischbar ist, wobei die Fällung des gelösten Materials zu einem mikroporösen elastomeren Artikel herbeigeführt wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß der Artikel eine selektive Änderung der Porengröße über seine Dicke hat als Folge des Auftragens eines modifizierenden Materials auf eine Oberfläche des polymeren Materials und des Eintauchens des polymeren Materials zusammen mit dem modifizierenden Material in das Fällungsmittelbad während eines Zeitintervalls, welches ausreichend ist, daß das Fällungsmittel in das Material eindringt, um einen Artikel zu erzeugen, der eine größere Porosität entlang einer Oberfläche als entlang der anderen hat; wobei das Verfahren auch die Schritte einschließt

(4) Wärmebehandeln des gewaschenen Artikels.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Artikel vor dem Wärmebehandlungsschritt getrocknet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das polymere Material ein segmentiertes Polyetherurethanharnstoffharz ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das segmentierte Polyetherurethanharnstoffharz 25% ± 1,5% Feststoffe, gelöst in einem DMAC-Lösungsmittel, enthält, wobei das Material eine Viskosität bei 22ºC bis 25ºC zwischen 12000 und 50000 cps hat.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Artikel während eines Zeitraums von 4 bis 7 Std. bei einer Temperatur im Bereich von 35ºC bis 75ºC getrocknet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, ferner dadurch gekennzeichnet, daß der Artikel während 1 bis 1,5 Std. bei einer Temperatur im Bereich von 100ºC bis 130ºC wärmebehandelt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung des Bades aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und aus wäßrigen Lösungen von Alkoholen, ausgewählt ist.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Material zusammen mit dem modifizierenden Material in das Fällungsmittelbad während eines Zeitintervalls eingetaucht wird, welches ausreichend ist, um einen Artikel zu erzeugen, der eine selektive Änderung der Porengröße über seine Dicke von weniger als 0,1 um bis 100 um hat.

10. Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 9, wobei das Polyurethanmaterial zu einer röhrenförmigen Konfiguration geformt wird und das modifizierende Material eine Fällungsmittellösung ist, die auf die innere Oberfläche des Polyurethanmaterials aufgetragen wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Material zu einem röhrenförmigen Bestandteil extrudiert wird, und das modifizierende Material im Innern durch den röhrenförmigen Bestandteil gepumpt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, welches den Schritt des Hindurchführens des röhrenförmigen Bestandteils durch eine äußere modifizierende Flüssigkeit vor dem Eintauchen des röhrenförmigen Bestandteils in das Fällungsmittelbad in einen Extraktionstank einschließt.

13. Mikroporöse Membran umfassend eine bioverträgliche segmentierte Polyetherurethanharnstoffpolymerfolie, dadurch gekennzeichnet, daß die Folie einheitlich ist, mit einem Leervolumen in einem Bereich von etwa 50% bis etwa 80% und verschiedenen Porengrößen entlang der Dickendimension der Folie; wobei die Folie poröse Oberflächen auf ihren beiden Seiten mit einer Porengrößenänderung durch die Membran hindurch hat, wobei die Membran eine größere Porosität entlang der einen Oberfläche als entlang der anderen hat, der Porengrößenbereich bis zu etwa 100 um entlang der einen Oberfläche und herunter bis etwa 0,1 um auf der anderen Oberfläche geht, die Membran eine Zwischenregion hat, die relativ größere Zwischenleerräume mit einer fingerartigen Konfiguration hat und die Längsachsen der fingerartigen Leerräume sich im wesentlichen senkrecht zu der Oberfläche erstrecken.

14. Mikroporöse Membran nach Anspruch 13, worin die andere Oberfläche eine Porengröße im Bereich von etwa 0,1 um bis etwa 1 um hat und die Zwischenregion fingerartige Leerräume von etwa 100 um · 200 um definiert.

15. Mikroporöse Membran nach Anspruch 13, worin eine der Oberflächen eine Porengröße im Bereich von etwa 2 um bis etwa 15 um hat und die Zwischenregion fingerartige Leerräume von etwa 100 um · 500 um definiert.

16. Mikroporöse Membran nach Anspruch 13, worin die eine Oberfläche eine Porengröße im Bereich von etwa 1 um bis etwa 3 um hat und die andere Oberfläche eine Porengröße von weniger als etwa 0,2 um hat.

17. Mikroporöse Membran nach Anspruch 13, worin die eine Oberfläche eine Porengröße im Bereich von etwa 3 um bis etwa 7 um hat und die andere Oberfläche eine Porengröße von weniger als etwa 0,2 um hat.

18. Mikroporöse Membran nach Anspruch 13, worin die eine Oberfläche eine Porengröße von etwa 28 um und die andere Oberfläche eine Porengröße von weniger als etwa 0,2 um hat.