DE3650543T2

DE3650543T2 - Asymetrische katalytische Epoxidierung

Info

Publication number: DE3650543T2
Application number: DE3650543T
Authority: DE
Inventors: Robert M Hanson; Soo Young Ko; Karl B Sharpless
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1985-04-04
Filing date: 1986-04-03
Publication date: 1997-01-23
Anticipated expiration: 2006-04-04
Also published as: KR930006287B1; EP0197766A2; AU5505786A; ATE140701T1; MX171359B; BR8601504A; CA1273948A; EP0197766B1; JPH0354941B2; EP0197766A3; IL78187A0; AR248403A1; DE3650543D1; JPS61293978A; KR860008156A; IL78187A

Description

Die synthetische Herstellung einer Vielzahl an Arzneimitteln und natürlich vorkommenden Produkten hängt von der Einführung einer Sauerstoff-Funktionalität an einer bestimmten Stelle ab. Häufig kann die Sauerstoff-Funktionalität mit einer zweiten Funktionalität in der benachbarten Position assoziiert sein. Bei vielen Verbindungen von Interesse kann eine bzw. können beide dieser Stellen chiral sein. Die Epoxidfunktionalität ist eine besonders attraktive Funktionalität zur Bereitstellung der zwei Substituenten. Wenn das Epoxid durch zweckmäßige Auswahl von Reagentien und Bedingungen als jeweiliges Enantiomer oder Diastereomer bereugestellt werden kann, kann man für die korrekten Stereoisomere an den zwei Positionen sorgen. Daher besteht ein beträchtliches Interesse an Verfahren zur Herstellung von Epoxiden mit hoher Ausbeute, die die asymmetrische Bildung des Epoxids ermöglichen.
US-A-4.471.130 (EP-A-46.033) beschreibt die asymmetrische Epoxidierung von Ethylenalkoholen, wobei dabei meistens stöchiometrische Mengen von Metallalkoxid- Katalysator zum Einsatz kommen. Zahlreiche andere Artikel wurden veröffentlicht, die das in der obigen Patentanmeldung beschriebene Verfahren verwenden, das die Verwendung einer Vielzahl an Olefinalkoholen zur Epoxidbildung vorsieht, wobei im wesentlichen die in der angeführten Patentanmeldung beschriebenen stöchiometrischen Bedingungen eingehalten werden.
Wie in EP-A-46.033 werden in der vorliegenden Erfindung Allylalkohole durch ein Verfahren asymmetrisch epoxidiert, das in einem inerten organischen Lösungsmittel ein organisches Hydroperoxid, ein Titanalkoxid eines chiralen Glykols als Katalysator, worin das Glykol optisch aktiv ist und den Allylalkohol verwendet. Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Gegenwart aktivierter Molekularsiebe und in der Gegenwart von mehr als 1 und weniger als 25 Mol% (bezogen auf den Olefinalkohol) Titanalkoxid eines chiralen Glykols als Katalysator erfolgt.
Die Olefingruppe des Olefinalkohols ist 0 Kohlenstoffatome vom Carbinol- Kohlenstoffatom entfernt. Der Allylalkohol kann stark variieren, wobei er zumindest drei und nicht mehr als etwa 60 Kohlenstofatome, üblicherweise nicht mehr als etwa 36 Kohlenstoffatome umfaßt. Polymere von Allylalkoholen können jedoch verwendet werden, worin ein Teil oder eine Vielzahl der Olefingruppen gemäß der vorliegenden Erfindung epoxidiert werden können. Der Alkohol kann aliphatisch, alizyklisch, ein Aralkyl oder ein heterozyklisch substituiertes Alkyl oder heterozyklisch sein, worin die Heteroatome die Reaktion nicht beeinflussen, z.B. Oxyether, Sulfon, polysubstituierte Amine mit üblicherweise drei bis vier Substituenten o. dgl.
Die Allylgruppen können mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierte Ethylene mit aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Gruppen, insbesondere aliphatischen und alizyklischen Gruppen sein, und das Olefin kann exozyklisch oder endozyklisch sein.
Der Carbinol-Kohlenstoff sollte frei von aktiven Funktionalitäten wie z.B. basischen Ammen und sauren Gruppen sein.
Angesichts der enormen Vielfalt von Carbinolen, die als Substrate in Frage kommen, können nur bestimmte Klassen an Produkten von Interesse als für das vorliegende Verfahren geeignet vorgeschlagen werden, und zwar entweder zur Synthese eines bestimmten Produkts, zur Herstellung eines Zwischenprodukts oder zur Modifizierung eines bestehenden Produkts, insbesondere eines natürlichen Produkts.
Die vorliegende Erfindung kann bei der organischen Synthese von Enantiomeren sowohl zur Einführung einer Vielzahl an Funktionalitäten in einem Syntheseverfahren als auch zur optischen Auflösung eines Enantiomers aus einem racemischen Gemisch angewendet werden. Die einzige Voraussetzung zur Verwendung der vorliegenden Erfindung und Synthese und/oder Auflösung ist die Gegenwart einer (1) Hydroxylgruppe; (2) eines chiralen oder prochiralen Zentrums, das den Carbinol- Kohlenstoff umfassen kann; und (3) eines Olefins.
Allgemeine Klassen der in Frage kommenden Verbindungen sind Steroide, Lipide, Prostaglandine, Terpenoide, Hormone, Saccharide, CNS-Arzneimittel, adrenergetische α- und β-Blocker, arrythmiehemmende Mittel, Vasodilatoren, Analgetika, Antibiotika u.dgk. Von besonderem Interesse sind jene Verbindungen, die eine aus drei Kohlenstoffen bestehende Einheit, die zumindest zwei Oxy-Funktionalitäten enthält, von der zumindest ein Kohlenstoff chiral ist, wobei der dritte Kohlenstoff Heterofunktionalität aufweisen kann oder nicht, z.B. Amino-, Thio- u.dgl.
Der verwendete Katalysator wird ausführlich in US-A-4.471.130 beschrieben. Die vorliegende Erfindung verwendet ein Titanalkoxid eines chiralen Glykols als Katalysator, d.h. der Katalysator verwendet vierwertiges Titan (Ti&spplus;&sup4;), das mit einem asymmetrischen Glykol cheliert ist, worin das Glykol mit einem Funktionalitäten enthaltenden Heteroatom substituiert oder mit einem Funktionalitäten enthaltendem Heteroatom unsubstituiert sein kann. Das Glykol umfaßt zumindest 4 Kohlenstoffatome und kann bis zu 36 Kohlenstoffatome, üblicherweise nicht mehr als etwa 30 Kohlenstoffatome und vorzugsweise nicht mehr als etwa 20 Kohlenstoffatome umfassen.
Von besonderem Interesse als Glykol sind Derivate von Weinsäure, sowohl Ester als auch Amide, worin die Ester Alkoxygruppen von 1 bis 12, üblicherweise 1 bis 6, noch üblicher 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl und Isopropyl, aufweisen, wobei die Amide unsubstituierte, mono- oder disubstituierte Aminogruppen besitzen können, worin die Substituenten auf dem Stickstoff von etwa 1 bis 1 2 Kohlenstoffatome, üblicherweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, noch üblicher von etwa 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können.
Das Glykol sollte frei von die Reaktion beeinflussenden Gruppen und frei von Gruppen, die unter den Bedingungen der Epoxidierung mit dem Peroxid reagieren sowie frei von Gruppen, die möglicherweise das asymmetrische Glykol aus dem Titan verschieben, u.dgl. sein.
Zusätzlich zum Glykol werden Alkoxide verwendet, die eine einzige mit dem Titan verbundene Oxy-Funktionalität aufweisen, worin das Alkoxid normalerweise nicht chiral und frei von Funktionalitäten ist, die die Reaktion beeinflussen könnten. Meistens sind die Alkoxide aliphatische Alkohole mit 1 bis 12, im allgemeinen 1 bis 6 und vorzugsweise 3 bis 6 C-Atomen. Vorzugsweise sind die Alkoxide relativ sperrig und am α-Kohlenstoffatom verzweigt, normalerweise mit 1 bis 2 Verzweigungen. Insbesondere zu bevorzugen ist Isopropoxid und tert-Butoxid. Man beachte, daß die Alkanole vor allem aus praktischen Überlegungen ausgewählt werden und sich jedes beliebige Alkanol eignet, soferne die Substituenten auf dem Alkanol den Reaktionsverlauf nicht beeinträchtigen.
Die Herstellung des Katalysators ist herkömmlich und kann in situ erfolgen. Das Titantetraalkoxid kann mit dem chiralen Glykol in etwa stöchiometrischen Mengen in einem inerten Lösungsmittel kombiniert werden. Die Entfernung des gebildeten Alkohols ist keine Voraussetzung, obwohl er z.B. durch Destillation entfernt werden kann.
Die zur Epoxidierung geeigneten Hydroperoxide können aliphatische, alizyklische oder aralkyle Hydroperoxide sein, wobei sie vorzugsweise tertiäre Hydroperoxide sind und noch bevorzugter zumindest zwei aliphatische C-Atome besitzen, die mit dem an der Hydroperoxidgruppe gebundenen Kohlenstoff verbunden sind. Das Hydroperoxid umfaßt im allgemeinen etwa 3 bis 20 C-Atome, noch üblicher etwa 3 bis 12 C-Atome, insbesondere Hydroperoxide mit annehmbarer Wärmestablität.
Beispiele für Hydroperoxide sind t-Butylhydroperoxid, α,α-Dimethylheptylhydroperoxid, bis-Diisobutyl-2,5-dihydroperoxid, 1-Methylcyclohexylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, Cyclohexylhydroperoxid und Tritylhydroperoxid.
Als Reaktionsmedium eignen sich inerte Lösungsmittel, insbesondere Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 2 C- Atomen. Ein Lösungsmittel, das sich als zufriedenstellend erwies, ist Methylenchlorid. Alle verwendeten Materialien sollten vor ihrer Zugabe zum Reaktionsgemisch im wesentlichen wasserfrei sein. Außerdem sollte die Wasseransammlung durch die rasche Entfernung des gesamten Wassers verhindert werden.
Wasser kann direkt entfernt werden, indem dem Reaktionsgemisch aktivierte Molekularsiebe zugegeben werden, die Wasser stark binden, um seine Aktivität als Hydrolysierungsmittel im wesentlichen zu unterbinden. Cünstigerweise können Zeolithe als Pulver oder kleine Teilchen verwendet werden, das bzw. die in ausreichender Menge in das Gemisch eingebracht wird bzw. werden, sodaß das gesamte sich bildende Wasser absorbiert wird. Zeolithe von Interesse sind Zeolith 3A, Zeolith 4A und Zeolith 5A.
Es herrschen normalerweise milde Bedingungen, wobei die Temperaturen unter etwa 80ºC, üblicherweise unter etwa 30º und im allgemeinen im Bereich von etwa -100º bis 20ºC, noch üblicher im Bereich von etwa -50º bis 10ºC liegen. Die Reaktion erfolgt günstigerweise unter einer lnertatmosphäre, herkömmlicherweise Stickstoff.
Bei der Durchführung der Epoxidierung wird das aktivierte Molekularsieb vor dem Auftreten einer deutlich erkennbaren Reaktion zugegeben. Zur Erzielung bestmöglicher Ergebnisse wird das Molekularsieb vor oder am Beginn der Katalysatorherstellung eingebracht. Es wurde festgestellt, daß die Epoxidierungsraten durch die Herstellung des Katalysators in Gegenwart des aktivierten Molekularsiebs verbessert werde. Die verwendete Menge variiert und kann empirisch ermittelt wurden. Die Menge kann von 5 bis 1000, üblicherweise von 100 bis 500 Gew.-% bezogen auf den Katalysator variieren. Es kann die Gesamtmenge an aktiviertem Molekularsieb am Anfang eingebracht werden, oder es können Teile von Zeit zu Zeit zugegeben werden.
Der Titankatalysator kann vorher oder günstigerweise in situ hergestellt werden. Bei der Bildung des Katalysators wird das Titanalkoxid mit dem chiralen Glykol in einem trockenen inerten Lösungsmittel kombiniert - vorzugsweise in Gegenwart des aktivierten Molekularsiebs bei einer Temperatur von unter etwa 30ºC und in etwa stöchiometrischen Mengen, obwohl geringe Überschüsse (im allgemeinen weniger als etwa 100, üblicherweise weniger als etwa 50 Mol-%) des chiralen Glykols möglich sind. Die Reaktion wird dann über einen Zeitraum fortgesetzt, der für die Katalysatorbildung ausreicht. Insbesondere kann Titantetraisopropoxid mit Tartratdiester, Diamid oder Halbesteramid kombiniert werden.
Üblicherweise ist die den Katalysator bildende Reaktion in weniger als etwa 30 min, noch üblicher in weniger als etwa 15 min abgeschlossen. Die Dauer ist nicht entscheidend und kann für bestimmte Bedingungen und Materialien optimiert werden. Die Menge des verwendeten Katalysators beträgt im allgemeinen weniger als etwa 25 Mol-% bezogen auf Olefinalkohol, noch üblicher weniger als etwa 20% und üblicherweise mehr als etwa 1%, im allgemeinen von etwa 3 bis 12 Mol-%, noch üblicher von etwas bis 10 Mol-%.
Das Hydroperoxid wird normalerweise in einer zumindest stöchiometrischen Menge bezogen auf den Olefinalkohol und vorzugsweise in Überschuß, üblicherweise in einem Überschuß von zumindest 25%, noch üblicher in einem Überschuß von zumindest 50% und nicht mehr als etwa 500% zugegeben, d.h. es werden etwa 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalente des Hydroperoxids pro Olefinäquivalent verwendet. Von besonderem Interesse ist die Verwendung entweder von tert- Butylhydroperoxid oder Aralkyl-tert-hydroperoxid, z.B. Cumolhydroperoxid, das vor allem für niedermolekulare Olefinalkohole geeignet ist.
Die Konzentrationen der verschiedenen Materialien können stark variieren, wobei der Olefinalkohol normalerweise von etwa 0,005 bis etwa 2 M, vorzugsweise von etwa 0,05 bis 1 M reicht. Die Konzentrationen der anderen Reaktanden werden entsprechend in Bezug gesetzt.
Das Hydroperoxid reagiert mit dem Katalysator in einer Reaktion, die üblicherweise in weniger als etwa 1 h, üblicherweise in weniger als etwa 30 min abgeschlossen. Die Reihenfolge der Zugabe ist nicht entscheidend, sodaß das Hydroperoxid und Olefincarbinol in jeder beliebigen Reihenfolge hintereinander oder gleichzeitig zugegeben werden können. Wenn das Hydroperoxid zuerst zugegeben wird, kann das Olefincarbinol nach dem Abschluß der Reaktion zwischen dem Katalysator und dem Hydroperoxid zugegeben werden.
Nachdem alle Reaktanden im Inertmedium in der Gegenwart des Entwässerungsmittel kombiniert wurden, wird die Reaktion fortgesetzt, bis sich das Substrat im erwünschten Ausmaß umgewandelt hat. Die Reaktionsrate hängt von den herrschenden Bedingungen und der beteiligten Materialmenge ab und kann von einigen wenigen Minuten bis zu einigen Tagen reichen. Durch Anwendung der kontinuierlichen Dehydratisierung wird die vorzeitige Deaktivierung der Katalysators verhindert, und die Raten werden erhöht, sodaß kürzere Zeiträume erforderlich sind als bei einer Reaktion ohne kontinuierliche Dehydratisierung, auch wenn größere Katalysatormengen vorhanden sind. Die Reaktionen sind häufig innerhalb von etwa 2 bis 3 h bei -20ºC abgeschlossen.
Nach dem Abschluß der Reaktion kann diese in einer Vielzahl herkömmlicher Verfahren aufgearbeitet werden. Der Katalysator kann mittels einer schwach sauren oder basischen wäßrigen Lösung zerstört werden; wenn sich das epoxidierte Olefin in der organischen Schicht befindet, wird diese isoliert, getrocknet und das Produkt isoliert. Für wasserlösliche Produkte ist möglicherweise Aussalzen, Extraktion, Chromatographie oder Destillation erforderlich. Die Reinigung des Produkts kann dann gemäß herkömmlicher Mittel erfolgen.
Auf Wunsch kann das Epoxid weiter umgesetzt werden, um den Monoester zu bilden. Unter Verwendung eines Acylierungsmittels, z.B. eines Carboxylierungs- oder Sulfonierungsmittels u.dgl., das aktiviert wurde oder aktiviert ist, z.B. Acylhalogenid oder Anhydrid kann in der Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen im Bereich von etwa -50º bis 20º das Monoesterepoxid erhalten werden. Das Produkt kann dann durch herkömmliche Aufarbeitung isoliert werden.
Alternativ dazu kann der Epoxidring durch Verwendung einer Kombination eines Nukleophils und einer zumindest stöchiometrischen Menge eines Metallesters, z.B. Titanat, Zirconat usw., insbesondere von aliphatischen Estern, vor allem von Alkylestern, geöffnet werden. Die Metal lester sorgen für verbesserte Regioselektivität. Die Reaktion erfolgt unter milden Bedingungen, im allgemeinen von etwa -20º bis 80ºC, üblicherweise von etwa 0º bis 40ºC. Das Nukleophil ist üblicherweise in einer mehr als stöchiometrischen Menge vorhanden, üblicherweise in einem zumindest einfachen Überschuß. Nukleophile sind z.B. Halogenidionen, Amine, Azid, Mercaptane, Mercaptide, Selenide, Cyanid, Carboxylate, Alkoxide, Phenoxide o.dgl. Verschiedene organische Lösungsmittel (polare und nichtpolare) können verwendet werden. Es wird eine verbesserte Regioselektivität erzielt, wenn das Öffnen vorzugsweise am 3-Kohlenstoffatom vom Hydroxyl des Gylcidylalkohols erfolgt. Vor dem Epoxidöffnen kann jedes vorhandene Hydroperoxid unter Verwendung verschiedener herkömmlicher Reagentien zerstört werden.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und sind nicht einschränkend.

VERSUCHSTEIL

Beispiel 1 - Beispiele für Reaktionen, Reagentien und Geräte

(1) Alle Glasgeräte wurden knapp vor der Verwendung unter Vakuum flammgetrocknet, doch dies stellte sich im allgemeinen als nicht erforderlich heraus.
(2) Die in der Reaktion verwendeten Molekularsiebe wiesen eine handelsübliche Qualität auf und wurden als aktiviertes (4A) oder inaktiviertes (3A) 2-3 µ Pulver (Aldrich) gekauff. Molekularsiebe, die zum Lagern oder Trocknen von Lösungsmitteln dienten, lagen in Pelletform vor (Linde). Die Aktivierung der inaktiven Molekularsiebe erfolgte durch Erhitzen bei 250-300ºC über mehrere Stunden unter einem Druck von 0,05 mm.
(3) Das als Reaktionslösungsmittel verwendete Dichlormethan wurde im allgemeinen vor der Verwendung frisch über Kalziumhydrid destilliert, dies war jedoch nur für Reaktionen in kleinem Umfang (< 10 mmol) nötig.
(4) Dialkyltartrat wurde destilliert, unter Argon oder Stickstoff gelagert und durch eine gasdichte Spritze abgegeben.
(5) Titan(IV)isopropoxid wies handelsübliche Qualität auf und wurde durch eine gasdichte Spritze abgegeben.
(6) tert-Butylhydroperoxid (TBHP) wurde als eine 50%-ige Lösung in Dichlormethan verwendet, aus 70%-igem wäßrigem TBHP durch Verdünnung mit Dichlormethan, Phasentrennung, azeotrope Entfernung von Wasser und mehrmaliges aufeinanderfolgendes Trocknen über Molekularsieben hergestellt. Die Lösung wurde über 3A oder 4A Molekularsieb-Pellets bei -20ºC gelagert. Knapp vor der Verwendung ließ man etwas mehr als die erforderliche Menge dieser Lösung über einer geringen Menge aktivierter 3A oder 4A Molekularsieb-Pellets mehrere Minuten lang bei Raumtemperatur stehen.
(7) Alle Allylalkohole wurden synthetisiert; Ausnahmen waren Geraniol, das handelsübliche Qualität aufwies, und Cinnamylalkohol, das bei 0,2 mm destilliert wurde. Alle Alkohole wurden in Dichlormethan (etwa drei Volumina) aufgelöst und, wie oben bei TBHP beschrieben, unmittelbar vor der Verwendung getrocknet.
(8) Die Reaktionen wurden entweder durch Dünnschicht-Chromatographie (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat: 4/1 oder Petrolether/Ethylether: 1/1; Anisaldehyd/Schwefelsäure/Ethanol-Entwickler) oder kapillare GPLC (SE-30, Helium, 60-120ºC) verfolgt.
(9) Die Reaktionen wurden durch eines der folgenden fünf Verfahren gequencht:
(a) Zur Analyse enantiomerer Reinheit wurde 100 µl der Lösung durch eine Spritze entnommen und in eine Lösung aus 5 mg p-N,N-Dimethylaminopyridin in 100 µl Triethylamin gequencht. (-)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylacetylchlorid (20 µl) oder Essigsäureanhydrid (50 µl) wurde dann zugegeben und das Gemisch 1 min lang geschüttelt. Chromatographie (70 x 5 mm Kieselgel, anfangs Petrolether, dann Petrolether/Ethylether (9/1), um zu eluieren) lieferte Material, dessen Reinheit für die NMR-Analyse ausreichte. Die Analyse erfolgte unter Verwendung von 250 MHz ¹H- NMR (C&sub6;D&sub6;). Zur Analyse der Acetate wurde das Shiffreagens Eu (hfc)&sub3; verwendet.
(b) Alternativ dazu ergaben zur Analyse des Reaktionsausmaßes das Quenchen in ein Gemisch aus 25 µl gesättigem wäßrigem Natriumsulfat und 100 µl Ethylether, das Verdünnen mit 400 µl Ethylether und die Filtration eine Lösung, die durch kapillare GC (22 m SE-30, 60-140ºC, Hehum als Trägergas) analysiert werden konnte.
(c) Zum Zweck der Isolierung des Epoxyalkohols wurde die Reaktion durch Zugabe von Ethylether und 10% Natriumhydroxid, das wie unten mit Salz gesättigt war, gequencht.
(d) Zum Zweck der Isolierung des Epoxyesters wurde das Reaktionsgemisch mit 2-3 äq. Triethylamin, 0,02 äq p-N,N-Dimethylaminopyridin und 1-3 äq. Acylierungsreagens (z.B. Essigsäureanhydrid oder Tosylchlorid) behandelt und bei 0ºC oder Raumtemperatur 1 bis 4 Stunden lang gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels und Chromatographie oder Destillation ergaben den reinen Ester.
(e) Zum Zweck der Isolierung eines nukleophil epoxidgeöffneten Produkts wurde die Reaktion mit 1-2 Äquivalenten eines Reduzierungsmittels (Phosphin, Phosphit, Sulfid, Hydrid usw.) gequencht und dann mit dem Nukleophil (1-2 äq.) und Titanisopropoxid (1-2 äq) wie in Beispielen 4 und 5 behandelt.
(10) Phosphatpuffer (3M, pH 7) wurde hergestellt, indem 1,5 Mol Dinatriumhydrogenphosphat und 1,5 Mol Kalziumdihydrogenphosphat in ausreichend Wasser zur Bildung von 1 l Lösung aufgelöst und Natriumhydroxid zugegeben wurde, um den pH-Wert auf 7,0 zu bringen.
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse, die mittels der oben beschriebenen Vorgangsweise erzielt wurden. TABELLE 1
q Alle Ausbeuten betreffen isoliertes Material mit einer Reinheit von 95% durch 250 MHz Nmr, außer wie angeführt
b GC-Ausbeute
c Isolierte Ausbeute; Verlust aufgrund von Flüchtigkeit
d Reaktion bei -40ºC nach Katalysatorbildung bei -20ºC
e Reaktion bei 0ºC nach Katalysatorbildung bei -5ºC.

Beispiele 2 - (2S,3S)-3-Heptyloxiranmethanol

Ein flammgetrockneter 100 ml Dreihalsrundkolben (RB3N; Anmerkung 1) mit einem Thermometer, einem Absperrhahn, einem Septum und einem Rührer wurde mit Argon gespült, mit 4A Molekularsieben (300 mg; Anmerkung 2) und 30 ml Dichlormethan (Anmerkung 3) beladen und auf -22ºC abgekühlt (30% Ethylenglykol/Wasser/Trockeneis). R,R-(+)-Diethyltartrat (97 mg; 47 mmol; Anmerkung 4) und Titan(IV)isopropoxid (91 mg; 0,32 mmol; Anmerkung 5) wurden zugegeben und das Gemisch bei -22±2ºC 10 min lang gerührt. t-Butylhydroperoxid (2,2 ml einer 5,8 M Dichlormethanlösung; Anmerkung 6) wurde zugegeben und das Gemisch bei -22±2ºC 30 min lang gerührt. Eine Lösung aus trans-2-Decen-1-ol (1,00 g; 6,4 mmol; Anmerkung 7) in Dichlormethan wurde anschließend zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei -22±2ºC gerührt, bis die Analyse (Anmerkung 8) ein Reaktionsausmaß von > 95% anzeigte (2,5 h).
Die Reaktion wurde mit 0,75 ml einer 10%-gen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt war, gequencht (Anmerkung 9), mit 15 ml wasserfreiem Ethylether verdünnt, aus dem kalten Bad entfernt und unter kräftigem Rühren auf 10ºC erwärmt. Nach der Fitration durch Diatomeenerde wurde das klare Filtrat wieder mit 0,75 ml 10%-iger Natriumhydroxid/Salz-Lösung behandelt, wobei dieses Mal das Rühren bei Raumtemperatur 15 min lang erfolgte. Die Neutralisierung mit 0,5 ml Phosphatpuffer (Anmerkung 10), die Behandlung mit 1,5 g Diatomeenerde und 1,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, die Filtration durch Diatomeenerde und die Verdampfung des Lösungsmittels ergaben ein weißes Pulver (1,10 g, 100% Schmelzpunkt 43,5-48,5ºC), das laut 250 MHz ¹H eine chemische und optische Reinheit von > 95% aufwies. Die Rekristallisation aus Petrolether lieferte weiße Nadeln, Schmelzpunkt 49,5-50,0ºC. [α]²&sup5;D= -36,5º (c 2,8, HCCl&sub3;, > 97% ee).

Beispiel 3 - Herstellung von (2S)-Glycidol

Ein ofengetrockneter 500 ml-Rundkolben mit einem Septum und einem Rührer wurde mit pulverförmigen 3A Molekularsieben (3,5 g) und Dichlormethan (190 ml) beladen. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden R,R-(+)-Diisopropyltartrat (1,25 ml, 5,95 mmol) und Allylalkohol (6,8 ml, 0,1 Mol) zugegeben und die Lösung auf -5ºC abgekühlt. Titan(IV)isopropoxid (1,5 ml, 5,0 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei -5±2ºC 10-30 min lang gerührt. 80%-iges Cumolhydroperoxid von handelsüblicher Qualität (0,2 Mol, getrocknet über 3A Pulversieben) wurde über einen Zeitraum von 30 min langsam zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei -3±2ºC gerührt, bis die Analyse durch GPLC (Carbowax-Kapillare, 70ºC) ein Reaktionsausmaß von > 95% zeigte (Sh).
Die Reaktion wurde durch Zugabe von Citronensäure (1 g) in Ether (100 bis 200 ml) gequencht. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 20-30 min lang gerührt. Nach der Filtration durch ein Bett aus Diatomeenerde wurde das Filtrat konzentriert und bei verringertem Druck destilliert, um Glycidol (0,065 Mol, 65%, mit einer kleinen Menge an Cumol) zu ergeben.

Beispiel 4 - In situ-Öffnen von Glycidol durch Benzolthiol

Die asymmetrische Epoxidierung erfolgte in genau der gleichen Weise wie oben unter Verwendung von 0,55 ml Allylalkohol (8 mmol). Nach 5-6h bei -3±2ºC wurde das Reaktionsgemisch auf -25±5ºC abgekühlt und Trimethylphosphit (1,4 ml, 12 mmol) langsam zugegeben. Nach dem Rühren bei -25±5ºC über einen Zeitraum von 30 min wurde das Gemisch mit Benzolthiol (1,0 ml, 9,7 mmol) und Titan(IV)isopropoxid (3,0 ml, 10 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h lang gerührt.
Das Gemisch wurde mit Ether (20 bis 40 ml) verdünnt und 10% wäßrige Schwefelsäure (25-50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde kräffig gerührt, bis sich zwei klare Phasen bildeten (1 h). Phasentrennung, Extraktion mit Ethylacetat und chromatographische Reinigung ergaben (S)-3-Phenylthio-1,2-propandiol als weißen Feststoff (1,290 g, 88% Schmelzpunkt 79-81ºC, 89% ee).

Beispiel 5 - In situ-Öffnen von Glycidol durch 1-Naphthol: Synthese von (S)-Propandiol

Die asymmetrische Epoxidierung erfolgte in genau der gleichen Weise wie oben unter Verwendung von 6,8 ml Allylalkohol (0,1 Mol). Nach 6 h bei -3±2ºC wurde das Reaktionsgemisch auf -25±5ºC abgekühlt und Trimethylphosphit (16 ml, 0,135 Mol) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann in eine Lösung geleert, die unter Stickstoff aus 1-Naphthol (14,5 g, 0,10 Mol) und NaH (2,4 g, 0,10 Mol) in 400 ml tert-Butanol hergestellt wurde. Titan(IV)isopropoxid (36 ml, 0,12 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde auf 150 ml konzentriert und mit 200 ml 10%-iger wäßriger Schwefelsäure wie oben behandelt. Phasentrennung, Extraktion und Konzentration ergaben ein Rohöl, das in 150 ml Ether aufgelöst und mit 100 ml 1 n wäßrigem Natriumhydroxid behandelt wurde (45 min bei Raumtemperatur). Rhasentrennung&sub1; Extraktion und Konzentration ergaben rohes (S)-3-(1-Naphthoxy)-1,2-propandiol, das durch bekannte Verfahren weiterverarbeitet wurde (Iriuchijima und Kojima, Agric. Biol. Chem. (1982) 46:1153), um rohes (S)-Propandiolhydrochlorid zu ergeben (21,63 g, 73,2% aus Allylalkohol). Die Rekristallisation aus Methanolether ergab 15,00 g des Produkts (50,8%). Die weitere Rekristallisation aus Methanolether lieferte weiße Kristalle aus enantiomer reinem (S)- Propandiolhydrochlorid (12,56 g, Schmelzpunkt 192,5-193,5ºC; [α]²¹D = -25,7ºC, c 1,18, Ethanol).
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß das vorliegende Verfahren eine deutliche Verbesserung gegenüber der früher gemachten Entdeckung (US-A-4.471.130 bzw. EP-A- 46.033) darstellt. Die Reaktionsrate wurde gesteigert, die Ausbeute und enantiomere Wirksamkeit ist verbessert, und es werden mit den kleinen Allylalkoholen, die wasserlösliche Epoxyalkohole ergeben, viel günstigere Ergebnisse erzielt. Außerdem werden die Aufarbeitungsverfahren aufgrund der geringen Mengen an Tartratester und titanhältigen Verbindungen, die am Ende der Reaktion entfernt werden müssen, stark vereinfacht. Somit sind durch Verwendung der Molekularsiebe, die billige Reagentien sind, beträchtliche Einsparungen bei der Epoxidierung einer Vielzahl an Alkoholen möglich. Auf diese Weise wird die Nützlichkeit des patentierten Epoxidierungsverfahrens aus EP-A-4.471.130 deutlich erhöht und erstreckt sich nun auf eine Vielzahl an Synthesen, die ansonsten nicht wirtschaftlich wären.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Epoxiden, wobei das Verfahren ein Titanalkoxid eines chiralen Glykols als Katalysator, einen Allylalkohol, dessen Olefin vom Carbinolkohlenstoff um 0 Kohlenstoffatome entfernt ist, und ein organisches Hydroperoxid in einem trockenen Inertmedium verwendet, wodurch das Olefin asymmetrisch epoxidiert wird, gekennzeichnet durch:

die Gegenwart aktivierter Molekularsiebe im Reaktionsgemisch

und durch die Gegenwart von mehr als 1 und weniger als 25 Mol-% (bezogen auf den Allylalkohol) des Titanalkoxids eines chiralen Glykols als Katalysator.

2. Verfahren nach Anspruch 1, das unter milden Bedingungen durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Katalysator in der Gegenwart der aktivierten Molekularsiebe hergestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin das Hydroperoxid tert-Butylhydroperoxid ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin das Hydroperoxid Cumolhydroperoxid ist.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend den zusätzlichen Schritt des in situ-Kombinierens des Produkts der Epoxidierung mit einem acylierten Agens, um den Ester herzustellen.

7. Verfahren zur Herstellung von Glycidol aus Allylalkohol, worin ein Titanalkoxid eines chiralen Glykols als Katalysator mit Allylalkohol und einem organischen Hydroperoxid in einem wasserfreien Halogenkohlenwasserstoff-Inertmedium unter milden Bedingungen kombiniert wird, wodurch der Allylalkohol zu Glycidol epoxidiert wird, gekennzeichnet durch:

die Herstellung des Katalysators in der Gegenwart aktivierter Molekularsiebe; und

das Vorhandensein aktivierter Molekularsiebe im Inertmedium sowie

das Bereitstellen des Katalysators in einer Menge von mehr als 1 und weniger als 25 Mol-% (bezogen auf den Allylalkohol).

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Hydroxyperoxid Cumolhydroxyperoxid ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Epoxid ein wasserlöslicher Epoxyalkohol ist.