DE3633492A1 - Verfahren zur herstellung von kristallinem monohydrat des 1-(3',4'-diaethoxybenzyl)-6,7-diaethoxy-3,4- dihydro-isochinolinium-theophyllin-7-acetats und von reinem 1-(3',4'-diaethoxybenzyl)-6,7-diaethoxy-3,4- dihydro-isochinolinium-theophyllin-7-acetat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von kristallinem monohydrat des 1-(3',4'-diaethoxybenzyl)-6,7-diaethoxy-3,4- dihydro-isochinolinium-theophyllin-7-acetats und von reinem 1-(3',4'-diaethoxybenzyl)-6,7-diaethoxy-3,4- dihydro-isochinolinium-theophyllin-7-acetatInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Monohydrat des 1-(3′,4′-
Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin--
7-acetats und von reinem 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-
dihydro-isochinolinium-Theophyllin-7-acetat.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3′,4′-
Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin--
7-acetat hoher Reinheit und dessen kristallinem Monohydrat.
Das kristalline Monohydrat des 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-
3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin-7-acetats ist eine neue
Verbindung, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Es ist bekannt, daß die Theophyllin-7-essigsäure-salze von
verschiedenen Tetrahydroisochinolinderivaten wertvolle therapeutische
Eigenschaften aufweisen. Diese Salze zeichnen sich insbesondere durch
blutdrucksenkende, atemstabilisierende und spasmolytische Wirkungen
aus, außerdem üben sie auf den Organismus eine allgemeine
aktivitätserhöhende Wirkung aus (HU-PS 1 67 246).
Das Theophyllin-7-essigsäure-salz des 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-
diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolins (weiter unten: No-Spa-Base) zeigt
eine besonders günstige Wirksamkeit und stellt ein bekanntes
gerontologisches Arzneimittel (Depogen) dar.
Zur Herstellung des 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-
dihydro-isochinolinium-Theophyllin-7-acetats (weiter unten: Depogen)
ist nur ein einziges Verfahren bekannt, wonach die No-Spa-Base mit
der äquimolaren Menge Theophyllin-7-essigsäure in einem Alkohol
(vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol)
umgesetzt wird und das beim Abkühlen ausgeschiedene feste Produkt
durch Filtration isoliert wird (HU-PS 1 67 246).
Es ist bekannt, daß das No-Spa-Hydrochlorid stabil, die aus dem Salz
freigesetzte Base jedoch instabil ist.
Besonders empfindlich ist die Base gegenüber oxydativen Einwirkungen;
so können bereits unter dem Einfluß von schwachen Oxydationsmitteln
(wie dem Sauerstoff der Luft) Nebenprodukte verschiedener
Oxydationsstufen gebildet werden. Die sehr starke Oxydationsfähigkeit
der freien Base kann der großen Empfindlichkeit der Methylenbrücke
der Benzylgruppe gegenüber Oxydation zugeschrieben werden.
In der ersten Stufe des Verfahrens zur Herstellung von Depogen wird
die No-Spa-Base aus dem Hydrochlorid freigesetzt. Sie so erhaltene
freie Base ist so lange instabil bis sich daraus das Theophyllin-7-
acetat gebildet hat. Nach den bisherigen Erfahrungen ist es aber
bislang nicht gelungen, die Oxydation der No-Spa-Base in
befriedigendem Maße zurückzudrängen. Dies hat zur Folge, daß das
Depogen aus einem Reaktionsgemisch auskristallisiert, das eine
wesentliche Menge an Verunreinigungen enthält. Die vollständige
Entfernung der Verunreinigungen wird noch dadurch erschwert, daß das
Depogen durch Umkristallisation nur schlecht gereinigt werden kann,
was auf die Anwesenheit von Nebenprodukten verwandter Struktur und
die lose Kristallstruktur des Depogens zurückzuführen ist (das nach
dem Verfahren der HU-PS 1 67 246 erhaltene Depogen enthält etwa 3-5%
Verunreinigungen).
Das Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung eines Verfahrens, das
diese Nachteile nicht aufweist.
Es wurde überraschender Weise gefunden, daß man bei Durchführung der
Umsetzung der No-Spa-Base mit der Theophyllin-7-essigsäure in einem
geeigneten wasserhaltigen Lösungsmittel das gut kristallisierbare
reine Monohydrat des Depogens erhält. Das kristalline reine
Monohydrat ist eine neue Verbindung, aus dem durch Entfernung des
Kristallwassers reines Depogen erhalten werden kann.
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von reinem 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-
isochinolinium-Theophyllin-7-acetat, das frei von verunreinigenden
Oxydationsprodukten ist, durch Umsetzung von 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-
6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolin und Theophyllin-7-essigsäure,
wobei zunächst das kristalline Monohydrat des 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-
6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin-7-acetats
gebildet, danach die als Verunreinigungen enthaltenen
Oxydationsprodukte durch Waschen entfernt und schließlich aus dem
so erhaltenen reinen kristallinen 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-
diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin-7-acetat das
Kristallwasser entfernt wird.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung des
kristallinen Monohydrats des 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-
3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin-7-acetat, wonach man
1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolin mit
Theophyllin-7-essigsäure in Gegenwart von Wasser und einem oder
mehreren organischen Lösungsmittel(n) umsetzt, das erhaltene
kristalline Monohydrat des 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-
dihydro-isochinolinium-Theophyllin-7-acetats - gegebenenfalls nach
Zugabe eines weiteren Lösungsmittels - zur Kristallisation bringt
und von den in der Lösung als Verunreinigungen enthaltenen
Oxydationsprodukten durch Filtration abtrennt.
Das wesentliche Merkmal der Erfindung besteht in der Anwesenheit von
Wasser und einem organischen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kommen
hauptsächlich die mit Wasser unbegrenzt mischbaren Lösungsmittel in
Betracht. Hiervon haben sich die Ketone und die Alkohole
- insbesondere das Aceton und der Isopropylalkohol - als besonders
geeignet erwiesen. Beispiele für mit Wasser nicht mischbare
Lösungsmittel sind Dichlormethan und Chloroform. Verwendet man bei
der Bildung der No-Spa-Base ein anderes Lösungsmittel als bei der
Herstellung des Depogens, wird das überschüssige Lösungsmittel,
zweckmäßig durch Destillation, entfernt und die Kristallisation
des Depogen-Monohydrats in Wasser und einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel durchgeführt.
Die Dehydratisierung des Depogen-Monohydrats kann nach verschiedenen
Methoden durchgeführt werden. Nach einer Methode wird das
Kristallwasser durch thermische Behandlung abgespalten. Man kann aber
auch so verfahren, daß man das Depogen-Monohydrat in einem zur
Umkristallisation geeigneten wasserfreien Lösungsmittel warm löst und
das kristallwasserfreie Produkt durch Abkühlen ausfällt. Zur
Dehydratisierung eignen sich auch solche Lösungsmittel, in denen das
Depogen begrenzt lösbar ist. Auch in solchen Fällen findet die
Kristallwasserabspaltung statt, die Reaktionszeit ist jedoch länger
als bei der thermischen Behandlung.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden
Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele
einzuschränken.
In einen 1000 ml Dreihalskolben mit Rührer gibt man 104,16 g (0,235
Mol) No-Spa-Hydrochlorid, 160 ml Dichlormethan und 160 ml Wasser,
wobei sich unter Rühren eine klare Lösung bildet. Nach Zugabe einer
Lösung von 11,2 g festem Natriumhydroxyd und 224 ml Wasser setzt man
das Rühren weitere 15 Minuten fort, trennt die Phasen voneinander,
extrahiert die wäßrige Schicht mit 400 ml Dichlormethan und vereinigt
die Dichlormethanphasen.
In einen 2000 ml Vierhalskolben mit Rührer und Destillationsaufsatz
gibt man 54,4 g (0,228 Mol) Theophyllin-7-essigsäure, 960 ml Aceton
und 80 ml Wasser, setzt die nach dem vorhergehenden Absatz
hergestellte Dichlormethanlösung unter Rühren zu und erhitzt das
Reaktionsgemisch unter Rühren zum Sieden.
Es beginnt die Destillation des Dichlormethans. Die Destillation wird
so lange fortgesetzt, bis die Dampftemperatur 57°C erreicht. Das
abdestillierte Dichlormethan wird durch Aceton ersetzt. Nach
Beendigung der Destillation wird die heiße Lösung filtriert und das
Filtrat unter Rühren und Kühlen langsam in 480 ml Aceton (15-20°C)
gegossen. Nach Zugabe eines Drittels des Filtrats wird die
auskristallisierte Substanz abfiltriert und danach die Zugabe des
heißen Reaktionsgemisches fortgesetzt. Nach Beendigung der Zugabe
wird der Kristallbrei 2 Stunden bei 15-20°C gerührt und weitere
12 Stunden bei 0°C stehen gelassen. Das so erhaltene Gemisch wird
abfiltriert, zweimal mit je 20 ml 92%igem wäßrigen Aceton gewaschen
und getrocknet.
Es werden 142 g der im Titel genannten Verbindung in Form von
gelblichweißen Kristallen erhalten. Ausbeute: 95,5%.
Die Struktur der Verbindung wird durch Analyse, Bestimmung des
Wassergehalts, IR-Spektrum und Kristallstruktur bestätigt.
Analyse:berechnet %:C 60,63, H 6,63, N 10,71 O 22,03 gefunden %:C 60,61, H 6,62, N 10,67, O 22,10.
In einen 500 ml Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer gibt man
80 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung, 80 ml Methyläthylketon
und bei 40°C 43,4 g (0,1 Mol) No-Spa-Hydrochlorid und rührt das
erhaltene Gemisch so lange, bis der Feststoff in Lösung geht. Die
Phasen werden voneinander getrennt und die wäßrige Phase mit 20 ml
und 10 ml Methyläthylketon ausgeschüttelt.
In einen 1000 ml mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler
ausgestatteten Vierhalskolben werden 335 ml Methyläthylketon, 20 ml
Wasser und 22,6 g (0,095 Mol) Theophyllin-7-essigsäure eingewogen
und danach der so erhaltenen Suspension die nach dem vorhergehenden
Absatz erhaltenen vereinigten organischen Phasen bei 45-50°C
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluß
schwach erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat gibt man in den
ausgewaschenen Kolben zurück und rührt unter Wasserkühlung 2 Stunden
bei etwa 20°C. Das so erhaltene Gemisch kühlt man auf eine Temperatur
zwischen -3°C und 0°C, läßt es 3 weitere Stunden kristallisieren,
filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn zweimal mit
je 50 ml wäßrigem 95%igem Methyläthylketon und trocknet ihn.
Es werden 60 g gelblichweiße Kristalle erhalten. Ausbeute: 92%.
Das Produkt ist nach den im Beispiel 1 angegebenen Versuchen mit
Depogen.H2O identisch.
In einen 500 ml Dreihalskolben mit Thermometer werden 175 ml Wasser
und 13,3 g (0,125 Mol) Natriumcarbonat eingewogen. Nach Zugabe von
35 ml Dichlormethan setzt man der Mischung unter Rühren bei 35°C
43,4 g (0,1 Mol) No-Spa-Hydrochlorid zu. Nach Auflösen des
Feststoffes und nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Schicht mit
15 ml Dichlormethan extrahiert.
300 ml Isopropanol setzt man zunächst 37 ml Wasser und 22,6 g (0,095
Mol) Theophyllin-7-essigsäure zu und danach bei 35°C die nach dem
vorhergehenden Absatz mit Dichlormethan erhaltene Lösung der
No-Spa-Base. Aus dem so erhaltenen Gemisch destilliert man 100 ml
Lösungsmittel ab. Nach Zugabe einer Mischung von 100 ml Isopropanol
und 3 ml Wasser wird das Gemisch heiß filtriert, auf 10°C gekühlt,
2 Stunden kristallisieren gelassen, filtriert, mit 100 ml 95%igem
Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält - in Form von gelblichweißen Kristallen - 52,5 g eines
Produktes, das nach den in Beispiel 1 angegebenen Versuchen mit
Depogen.H2O identisch ist. Ausbeute: 83%.
In einen 250 ml mit Rührer, Thermometer und Kühler ausgestatteten
Vierhalskolben gibt man 35 g des kristallinen 1-(3′,4′-
Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin--
7-acetat-Monohydrats und 200 ml wasserfreies Äthanol und erhitzt dann
das Gemisch unter Rühren zum Sieden. Es entsteht eine klare Lösung,
die heiß filtriert und danach abkühlen gelassen wird. Es fällt eine
gelblichweiße faserige Substanz aus. Ausbeute: 23,1 g, 95%.
F.: 152-154°C.
Nach elementaranalytischen und IR-spektroskopischen
Vergleichsversuchen ist das erhaltene Produkt mit Depogen identisch,
Reinheit: 99,5%.
In einen 250 ml Vierhalskolben mit Rührer gibt man 25 g 1-(3′,4′-
Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin--
7-acetat-Monohydrat und 250 ml wasserfreies Aceton und rührt das
erhaltene Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Die anfangs
kristalline Substanz wandelt sich in ein loses gelslichweißes dickes
Produkt um, das filtriert, zweimal mit je 20 ml Aceton gewaschen und
getrocknet wird. Das erhaltene Produkt (Ausbeute: 23,5 g, 96,5%)
ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Monohydrat des
1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-
Theophyllin-7-acetat und gegebenenfalls von reinem 1-(3′,4′-
Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin--
7-acetat,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-
diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolin mit Theophyllin-7-essigsäure in
Gegenwart von Wasser und einem oder mehreren organischen
Lösungsmittel(n) umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene 1-(3′,4′-
Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-Theophyllin--
7-acetat-Monohydrat dehydratisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als
organisches Lösungsmittel ein mit Wasser mischbares und/oder nicht
mischbares organisches Lösungsmittel verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als
mit Wasser mischbares Lösungsmittel ein Keton oder einen Alkohol
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Dehydratisierung durch thermische Behandlung durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Dehydratisierung durch Behandlung mit einem Lösungsmittel durchführt.
6. 1-(3′,4′-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinium-
Theophyllin-7-acetat-Monohydrat.
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