DE3613199A1 - Verfahren zur herstellung von eburnamenin-derivaten, neue eburnamenine und pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Description

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RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., BUDAPEST/UNGARN

Verfahren zur Herstellung von Eburnamenin-Derivaten, neue Eburnamenine und pharmazeutische Zusammensetzung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von teilweise bekannten, optisch aktiven Eburnamenin-Derivaten der allgemeinen Fortaeln (Ia) beziehungsweise (Ib)

RO-CH2

RO-C

(Ia)

(Ib)

ihren Racematen und ihren Säureadditionssalzen. In den allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) stehen

A 3651-67 ΙΛ/to

10

R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R für V/asserstoff, Alkyl- oder Alkenylgruppe ait höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte Acylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgeaäß hergestellt, indem man

a.. ) ApovincaiTiinsaureester der allgemeinen Formel (IV)

R¹OOC

(IV)

20 25

- worin die 3edeutung von R, die gleiche wie oben ist und R' für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht - mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem koaplexen f.letallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)

RO-CH₂

- worin die Bedeutung von R_{1 die} gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff steht - nach einer gewünschtenfalls vorgenommenen Acylierung oder Alkylierung durch katalytische Hydrierung sättigt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) - worin die Bedeutung von IL die gleiche wie ober, ist und R für V/a ss erst of r steht - gewünschtenfalls

■ f^

10

20 25

30 35

acyi.iert oder aLkyliert oder 3613199

a ) Apoviincaminseurederivate der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R₁ die gleiche wie ο Den ist und R für Wasserstoffatom steht, nach einer gewünschteifall3 vorgenommenen Acylierung oder Alkylierung durch kata.Ly tisohe Hydrierung sättigt und gevrUnsohtenfalls diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in de:i9n R die gleiche Bedeutung wie oben hat und R für Wasserstoff steht, acyliert oder alkyliert, oder

b.. ) Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (I\), worin die Bedeutung von R- und R' die gleiche wie oben ist_; durch katalytisohe Hydrierung sättigt und die erhaltene Verladung der allgemeinen Formel (lila)

(lila)

- worin die Bedeutung von R₁ und R' die gleiche wie oben ist epimerisiert und die dab-u. erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (HIb)

(HIb)

R¹OOC

- worin die Bedeutung von R, und R' die gleiche wie oben ist mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalla acyliert oder alkyliert oder

b₂) zur Herstellung der eine engere Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bildenden cis-Ste-

3 £,1 ^ I Q q

■reoiaomeren cis-Apovincaninsaureester der allgemeinen ^v ' ° · »-* w Formel (IV), worin die Bedeutung von R, und R' die gleiche wie oben ist, durch katalytisches Hydrieren sättigt und das erhaltene Gemisch der ois-Epime::en durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, danach die erhaltenen ois-Verbindung ^n

'der allgemeinen Formel (HIa) beziehungsweise (HIb) - gewü^achtenfalla naoh einer Epimerisierung der Verbindung der allge-. meinen Formel (IHa) - mit einem ohemisohen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die "Ό erhaltene ois-Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) - worin die Bedeutung, von R-. die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff steht - gewünschtenfalls aoyliert · oder alkyliert oder

b,) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IHa), worin die Bedeutung von R. und R' die gleiohe wie oben ist, epimerisiert und die erhaltenen Verbindungen der . allgemeinen Formel (IHb) mit einem chemi30hen Reduktions- ■ , mittel, vorzugsweise einem komplexen lietallhydrid, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), in der die Bedeutung von R-. die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oder

b. ) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IHb), worin die Bedeutung von R.. und R' die gleiche wie oben ist, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), worin die Bedeutung von R₁ die gleiohe wie oben ist und R für iVaaserstoff steht, gewünschtenfalla acyliert oder alkyliert oder

C^) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IHa) - worin die Bedeutung von R₁ und R' die gleiche wif> oben ist - mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise 3^ einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Ver-•bindüng aer allgemeinen Formel (Ia) - worin die Bedeutung von R, die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff ateht -

gewünschtenfalls alkyliert oder acyliert und gewünschtenfalls eine naoh a^), a_), b

b.) oder c,) oder deren Einzelschritten erhaltene Verbindung 4 1

der allgemeinen Formel (II), (IlJ.a), (IIIb), (Ia) oder (Ib) zu ihrem Säureadditionsaalz umsetzt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) können die Ringe C und D in ois- sowie in trans-Verbindung stehen. Bei einer cis-Verbindung der Ringe stehen das 3-ständige Wasserstoffatom und die 14-ständige Gruppe R in cis-Stellung zueinander, während sie bei einer trans-Verbindung der Ringe trans-atändig zueinander sind. Das Wasserstoffatom in 14-Stellung und die Gruppe RO-CH«- können räumlich axial oder äquatorial zueinander stehen.

In den allgemeinen Formeln bedeuten die Alkylgruppen

Il

R. und R' gerade oder verzweigte Gruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n~Butyl-, sec.-Butyl oder tert.-Butyl-

gruppe, bevorzugt Methyl- oder Athylgruppe.

R kann neben den für R, genannten Bedeutungen noch für n-Pentyl- und n-Hezylgruppe sowie deren verzweigtkettige

■■-■=—·

Ak-

361319g

Ant-logen stehen. Die Bedeutung von R umfaßt auch die ungesättig ten Analogen der aufgeführten Alkylgruppen. Ferner steht R für aliphatische Acylgruppe, zum Beispiel Acetyl-, Propionyl-, Butiryl-, Hexanoylgruppe sowie für aromatische Acylgruppe, zum Beispiel Benzoyl- oder Naphthoylgruppe» Als substituierte Acylgruppe kann R zum Beispiel für im aromatischen Ring substituierte Acylgruppe, wie Trimethoxybenzoyl-, p-Chlorbenzoyl- oder o-Chlorbenzoylgruppe stehen.

Von den mit dem erfindungsgetnäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (Ia) und (Ib) sind die trans-Derivate neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) sind phartnakologisch wirksam, insbesondere zeigen sie eine periphere gefäßerweiternde Wirkung. Die Erfindung betrifft deswegen auch Arzneiaittelpräparate, die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib) oder deren Säureadditionssalze enthalten.

Das cis-Apovincaciinol (Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit R = Athylgruppe und R = H) sowie die entsprechend substituierten hydrierten Verbindungen der allgemeinen Fornein (Ia) und (Ib) (cis-Dihydroapovincaminole), deren acylierte Derivate soviß ihre Herstellung sind in der französischen Patentschrift Nr. 2 035 784 beschrieben. Gemäß dieser Patentschrift wird das cis-Apovincaminol aus cis-Apovincamin mit Lithiumaluminium-hydrid in Tetrahydrofuran hergestellt. Der Alkohol wird dann mit den entsprechenden Acylierungsmittel acyliert. Das cis-Dihydroapovincaminol ist aus dem von M. Palt u.a. (Bull. Soc. Chim. 19^5, S. 2497) beschriebenen cis-Vincamin erhältlich, indem man dieses in Essigsäure bei 100 °C 4 Stunden lang kocht und das als Produkt abgetrennte Aldehydderivat mit einem komplexen Alkalimetallhydrid umsetzt, und zwar in

Äthanol oder Methanol mit Natriumborhydrid oder in mehrstündiger Reaktion in Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminiumhydrid.

* Diese neuen Verbindungen sind die Verbindungen (Ia¹), (Ia''), (Ib') und (Ib").

/S-

(Ια)

RO-CVt₂ R₁

RO-CH₂ R₁

(Ib)

RO-CH₂

RO-CH₂

//6

ι t *

Das auf diese Weise erhaltene cis-Dihydroapovincaminol ist ein Epimergemisch, das säulenchromatographisch aufgetrennt werden kann. Die voneinander getrennten Epimeren werden dann mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, zum Beispiel mit Essigsäursanhydrid, acyliert. GeaälB diesem Verfahren ist es auch möglich, das Epimergemisch zu acylieren und das Epimergemisch der acylxerten Produkte säulenchromatographisch zu trennen.

Das cis-Apovincaminol beziehungsweise die cis-Dihydroapovincaminol-Derivate werden in der französischen Patentschrift sehr allgemein als auf den Kreislauf und das Zentralnervensystem wirkende Verbindungen beschrieben, diese Peststellungen werden jedoch nicht durch pharraakologische Daten gestützt.

Das in der französischen Patentschrift angegebene Verfahren geht von dem aus cis-Vincaain umständlich herstellbaren cis-VincaKinol aus. Die von cis-Vincaminol ausgehende Reaktion ist nicht stereoselektiv, die entstehenden Spitneren werden mittels der in der Industrie schwierig anwendbaren Säulenchromatographie voneinander getrennt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (HIb) sind neu. In der ungarischen Patentschrift Nr. 171 I63 sind die rac'emen trans-14-,15-Dihydroeburnamenin-Derivate beschrieben, die aus den entsprechenden 3»4-Dehydroeburnamenin-Derivaten durch Reduktion hergestellt werden. Die Beschreibung enthält keinen Hinweis auf die Konfiguration der Gruppen am C-Atom in 14-Stellung, aber aus der Natur der Reaktion folgt, daß nur das eine Racemat des trans-Derivates entstehen kann.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Pormeln (lila) und (IHb) sind nicht nur wertvolle Intermediäre im erfindungsgeraäßen Verfahren b^), sondern können auch Ausgangsstoffe für die Herateilung weiterer, pharmakologisch wirksamer

-S-

3013199

Verbindungen sein. ft

Im Gegensatz zu dem beschriebenen Verfahren wurde n\in [■

gefunden, daß die bekannten eis- und die neuen trans-Stereib- f\

isomeren ausgehend vor. den Apovincaminsäureeatern der all-^ *..]

gemeinen Formel (IV) mit den erfindungsgemäßen Verfahren Ik ύ

guter Ausbeute und im Falle der ein Epimerzentrum enthalten- ||

den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ilia), (HIb)., (la) \\ und (Ib) sogar stereoselektiv hergestellt, werden können. Vorteilhaft ist ferner, daß-die.als Zwischenprodukte fungierenden ·
Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IHa j

völlig zu dem anderen Diasteriiomer epinierisiert werden· können,- | wodurch es möglich ist, die Eyimeren der allgeneinen Forme'ln ... J

(Ia) und (Ib) getrennt voneinander, rein, in sehr guter Aus-r. · '■'.

beute durch einfache Kristallisation herzustellen. . >

Die Herstellung der als Ausgangsstoffa.dienenden Ape- ... ^ vincaainsäureester der allgemeinen Formel. (IV). - worin die' :. :· '.'

Bedeutung von R₁ und R' die gleiche wie oben ist » ist ir, ;

einer eigenen früheren Patentanmeldung .(ungarische Patent- . ' ·· '

anmeldung Nr. 1753/81) beschrieben. Gemäß dieser Anmeldung . . ^:

werden die gewünschten Verbindungen durch Behandeln von ^: -i

Hydroxüaino-octahvdroindoloCa^-alchinolizin-Derivaten ait ·■ ^!; \

kenzentrierten ilineralsäuren oder cit aliphatischen oder. f;; aromatischen Sulfonsäuren in einem inerten organischen Lösunga- . -^

mittel hergestellt. . 1}

Die mit den erfindungsgenäßen Verfahren hergestellten ^:)

neuen, optisch aktiven trans-Stereoisomeren der allgemeinen ■:■■"'

Formeln (Ia) und (Ib) weisen wertvolle pharoakologiache V/ir- ^; kungen auf; insbesondere wirken sie erweiternd'auf die peripheren Blutgefäße. Die gefäßerweiternde Wirkung wurde an

narkotisierten Hunden untersucht. An die Artsria femoralia
und die Arteria carotis interna der Tiere wurden elektromagnetische Durchflußmeßköpfe (Herateller: Hellige) angeschlossen, und die durch die Ader fließende 31uta:enge wurde ge-₍ ^{: :} messen. lüit Hilfe des über eine in die Arterie eingeführte

Tabelle

3613'Ϊ99

Wirkung der untersuchten Verbindungen auf diJ Blutströmung in der Arteria fetnoralis, Applikation i.v.

Verbindung

Dosis η strömende Blutmenge Wirkungsmg/kg ₍ ml/min » dauer vor nach % min

(-)-3R,l6S,14S-l4,15-dihy drο-14-hy droxymethyl-eburnamenin (Beispiel 18)

50,5

53,7 +6,.I 0,25

(₊)-3R,l6S,l4R-l4,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (Beispiel 17)

47,5

53,2 +12

1,0

(+)~3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (Beispiel 4)

30,0

52,5 +75

2,0

(-)-3S,l6R,l4R-14,15- dihydr0-14-hydroxy- methyl-eburnamenin (Beispiel 3)	0 1	,1 ,0	8 8	41 42	104 116	I +104 +176	1, 11,	5 0
Pentoxyfillin	1	,0	5	32,4	33	,4 + 3,1	1,	8

η = Anzahl der Tiere

maximale Änderung nach der Applikation

Polyäthylenkanüle angeschlossenen Statham-Druckfühlers wurde der arterielle mittlere Druck gemessen. Aus der pulsatori~ 30 sehen Komponente des Blutdruckes wurde mit einem frequenzzähler die Pulszahl pro Minute bestimmt. Sämtliche Meßwerte wurden mit einem Mehrkanal-Polygraphon Schreibgerät laufend registriert.

Die V/irkung der Verbindungen wurde jeweils an mehreren 35 Tieren untersucht. Bei intravenöser Applikation wurden die

Il

Anfangswerte und die maximale Änderung gewertet.

Die untersuchten trans-Derivate beeinflußten in der angewendeten Dosis von den Kreislaufparamfetern die Pulszahl und die Carotis- (Zentral)-Blutströaung nicht. Sine besonders starke Wirkung zeigte sich in der Steigerung der Blutströmung der Arteria femoralis (GliedaaGcnarterie). Zum Vergleich vmide auch die Wirkung des ir der chemischen Struktur andersartigen, jedoch in der Medizin erfolgreich zum Erweitern der Gliedmaßengefäße eingesetzten Pentoxyfillins (Tfental) untersucht. Die gefundenen Werte sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.

Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die periphere gefäßerweiternde Wirkung der mit dem erfindungsgeaäßen Verfahren hergestellten Verbindungen die Wirkung des peripher gefäßerweiternden Pentoxyfillins wesentlich übertrifft.

Die in der Tabelle angegebenen Werte der Wirkungsdauer sind sehr beachtenswert: die gemäß Beispiel 3 hergestellte Verbindung wirkt in identischer Dosis zehnnal so lange wie das Pentoxyfillin. Im Vergleich zu Pentoxyfillin zeigt diese Verbindung auch in einer um das Zehnfache geringeren Dosis noch eine 154 $ige Steigerung der Durchblutung bei gleicher Wirkungsdauer.

Die Erfindung wird im folgenden ausführlicher beschrieben.

Gemäß dem Verfahren a.. ) v;ird ein Apovincaninsäureester der allgemeinen Formel (IV) mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Die Reduktion wird in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in

Il

Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Diisopropyläther, Athylenglycol-dimethyläther, vorzugsweise jedoch in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -70 und +20 C, zweckmäßig -18 urkl +20 ⁰C, vorgenommen. Das erhaltene Apovincaminol der allgemeinen Formel (II) wird gewünschten^alls acyliert oder alky- · liert und/oder durch katalytische Hydrierung gesättigt. Als Hydrierkatalysator können Metalle wie Palladium, Platin oder deren Oxyde verwendet werden.

Die katalytische Hydrierung ka.'-n auch in Gegenwart von Katalysatoren vorgenommen werden, die vorher auf einen Träger, zum Beispiel auf Aktivkohle, Siliziumdioxyd oder Aluminiumoxyd niedergeschlagen wurden. Bevorzugt ist die Verwendung von Platin(IV)oxyd. Die Hydrierung wird j.n einem alkoholischen, vorzugsweise raethanolischen oder Uthanolischen oder in einem wäßrig-alkoholischen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder einer starken organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Essigsäure oder Propionsäure, bei Temperaturen zwischen 20 und 60 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck oder bis zu 10 at Überdruck vorgenommen.

Am Ende der katalytischen Hydrierung erhält man eine in 14-Stellung ein Wasserstoffatom in axialer Raumstellung, eine RO-CH -Gruppe in äquatorialer Raumstellung enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (Ia). Bei der Reaktion entsteht in einer Menge von 2-3 % such das Epimer, das jedoch nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, zum Beispiel durch Kristallisation, praktisch nicht mehr nachweisbar ist. Geht man bei der katalytischen Hydrierung von einem Apovincaminol-Derivat aus, so kann man das erhaltene Dihydroapovincaminol-Derivat der allgemeinen Formel (Ia) gewünschtenfalls acylieren oder alkylieren.

Die als Substituenten R V/esserctoff enthaltenden Apovincaminole der allgemeinen Formel (II) und die als Substituenten R Wasserstoff enthaltenden Dihydroapovincaminole der allgemeinen Formel (Ia) werden in an sich bekannter Weise, mit einem geeignet gewählten Acylierungsmittel acyliert. Ver-· wendet man als Acylierungsmittel ein Säurechlorid, zum Beispiel Benzoylchlorid, so wird die Acylierung in einem für diese Reaktion üblichen Lösungsmittel, zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Dichloräthan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels,

-VC-

. M-

zum Beispiel Triäthyiamin, am Siedepunkt des verwendeten

Lösungsmittels vorgenommen. _:

Acyliert man mit einem Säureanhydrid, zum Beispiel mit Esslgsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, so kann man im Überschuß des Anhydrids acylieren, je loch ist es auch möglich, die Reaktion in einem Lösungsmittel,- lurch Zusatz der entsprechenden Menge Acylierungsmittel vorzunehmen , Als Lösungsmittel ;:: sind in diesem Pail die zur Acylierung mit liäureanhydriden all- £ gemein üblichen Lösungsmittel geeignet. Die Umsetzung wird '·· ;·; _am Siedepunkt des Säureanhydrids beziehungsweise des Reaktions- . _1;? gemisches vorgenommen. '

Die Alkylierung wird in einem dipolar-aprotisohen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Toluol bei einer zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegenden Temperatur,.zweckmäßig am . ;, Siedepunkt,, mit Alky!halogeniden, zum Beispiel mit Äthylbromid oder Allylbromid, in der Weis.e vorgenommen, daß. man. vor dem Zusatz des Alkylierungsmittels das Apo.vincaminol beziehungsweise Dihydroapovincaminol bei einer zwischen Rdumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen- . > den Temperatur, zweckmäßig am Siedepunkt, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydrid, zum Beispiel Natriua- \[

hydrid, zum Alkoholat umsetzt und dann die Alkylierung durch- . * ;.i führt. ■ >'.^:

Aus den gemäß dem Verfahren a^) erhaltenen Verbindungen

der allgemeinen Formeln (II) oder (Ia) können gewünschten- ;.j

falls Säureadditionssalze hergestellt werden. f._:!

Ή Gemäß dem Vei.ahren b.) wird ein Apovinc amins äure eat er \\

der allgemeinen Formel (IV) katalytisch hydriert. Die kataly- |;

tische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart 5-10 %iger Ij

Palladiumaktivkohle in einem alkoholischen, zum Beispiel ^:'„

methanolisohen Lösungsmittelmedium mit elementarem Wa3ser- f)

. 20' ■'■·'■■'

stoff oder einer anderen Wasserstoffquelle, vorzugsweise Ameisensäure bei Temperaturen 2wischen Raumtemperatur und 60 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 40 G vorgenommen. Der große Verteil des Verfahrens besteht darin, daß nur ein einziges Spiner des Dihydroapovincacinsäure-Derivates entsteht, und zwar die sich unter kinetisch kontrollierten Bedingungen bildende, eine axiale Alkoxycarbonylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (lila). Diese kann in bekannter Weise in einec alkoholischen Medium, zweckmäßig dem der Bedeutung von R' entsprechenden Alkohol, in Gegenwart eines in katalytischer Menge eingesetzten basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalialkoholates wie Lithium-, natrium- oder Kaliumalkoholat, quantitativ zu dem eine äquatoriale Alkoxycarbonylgruppe enthaltenden Dihydroapovincacinsäure aster der allgemeinen Formel (HIb) epimerisiert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (HIb) "Ί können isoliert oder gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen

umgesetzt werden. Die Verbindungen sind nicht nur im erfin-

i\ dungsgemäßen Verfahren verwendbar, sondern können auch Inter-

^:1 20 cediäre in der Herstellung anderer pharrnakologisch wirksamer \[ Verbindungen sein. ·

ä .'.'enn can die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

sjj mit einem komplexen '.!etallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluiüi-

niumhydrid, in einem dipolar-aprctischen Lösungsmittel, zugsweise in Tetrahydrofuran, reduziert, so läuft eine Inv€rsion cb, und man erhellt die eine Hydroxyniethylgruppe in axialer Raumstellung enthaltenden Dihydroapovincaainol-Derivatt' der allgemeiner. Formel (Ib). Diese Umsetzung wird ebenso v<!rgenommen wie die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foruel (II) gemäß dem Verfahren a., ). Die Dihydroapovinoaniriol-Derivate der allgemeinen Formel (Ib) können auf die gleiche V/eise acyliert oder alkyliert und/oder zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden, wie dies für das Verfahren B₁) bereits beschrieben v/urdo.

Im Verfahren b_?) geht na:i von einea cis-Apovincaainsäureeater der allgemeinen Fonael (IV) aus und hydriert diesen auf dia für das Verfahr;n b ) angegebene Weise katalytisch; in der Reaktion entstehen gleichzeitig zwei ois-Dihydroapovincaminsäureester, die hinsichtlich ihres C-Atous in 14—Stellung einander epimer sind. Die Epimeren können durch selektive fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden. Die der allgemeinen Formel (HIb) entsprechenden "A"-Epimeren kristallisieren gut aus dem der Gruppe R' entsprechenden Alkohol. Die aus der Mutterlauge durch Eindampfen isolierbaren, der allgemeinen Pornel (III ) entsprechenden "B"-Spimeren können gut gereinigt werden, zum Beispiel durch Kristallisieren aus Diisopropylather. Die "B"-epimeren Dihydroapovincaminsäureester können auf die für das Verfahren b.. } beschriebene Weise au "A"-Epineren epimerisiert werden.

Die Umsetzung der cis-Dihydroapovincacinsäureester zu den unter die allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) fallenden. cis-Bihydrcapovincaninolen kann auf die unter b.. ) beschriebene Y/eise vorgenommen werden. Auch hiar kann, beobachtet werden, daß die Reaktion unter Ablauf einer Inversion vor sich geht: aus dem "A"-epiaeren Dihydroapovincacainsäureester, der die Alkoxycarbony!gruppe in äquatorialer Rauas^eliung enthält, entsteht ein die Hydroxycethylgruppe in axialer Raumstellung enthaltendes cis-Dihydroapovincacinol, aus dem "3"-Epiraer jedoch, das die Alkoxycarbonylgruppe in axialer Raumstellung enthält, entsteht ein die Hydroxymethy!gruppe in äquatorialer Raumstellung enthaltendes cis-Dihydroapovincaninol.

Die gemäß dem Verfahren b ) erhaltenen cis-Dihydroapovincaminsäureester können gewünschtenfalls auf die unter b. ) beschriebene V/eise isoliert oder zu Säureadditionasalzen umgesetzt werden. Die aus ihnen hergestellten cis-Dihydroapovincaminol-Derivate können ebenfalls auf die für das Verfahren bj) beschriebene Weise acyliert oder alkyliert oder gewünschtenfalls zu oäureadditionssalzen ucgesetzt werden.

SLk

361M 99

Gemäß den Verfahren c ) wird ein die Alkoxy carbonyl· gruppe in axialer Stellung enthaltender Dihydroapovincatninsäureester der allgemeinen Formel (lila) mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumalumi'niumhydrid, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, reduziert. Dabei entsteht unter Ablauf einer Inversion das eine äquatoriale Hydroxymethylgruppe enthaltende Dihydroapovincatninol-Derivat der allgeueinen Formel (Ia) . Dieses kann acyliert, alkyliert und/oder zu einem Säureadditionssalz umgesetzt werden. Die Reduktion, die Acylierung und die Alkylierung werden auf die für das Verfahren a. ) beschriebene Weise vorgenommen.

Die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren ε_η), b ) und C,) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (Ilia), (HIb), (Is) und (Ib) können isoliert werden, indem man den Katalysator beziehungsweise die Reste des chemischen Reduktionsaittels zum Beispiel durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die erhaltene Lösung eindampft, den Rückstand mit einem nicht wasseraischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol, Toluol, vermischt, gewünschtenfalls alkalisch stellt (vorzugsweise mit 5 Jöiger Sodalösung), dann abtrennt, die Lösung cit Wasser wäscht, trocknet und schließlich eindampft. Das als Eindaapfrückstand erhaltene rohe Produkt kann gewünschtenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden.

Die gemäß den Verfahren a..), b.. ) und

) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (Ilia), (HIb), (Ia) und (Ib) können gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Die .Salzbildung kann in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel

wie Äther oder Aceton vorgenommen werden, indem man die Verbin dung der allgemeinen Formel (II), (Ilia), (HIb), (Ia) oder (Ib) in dem Lösungsmittel löst und die Lösung so lange mit

• t ♦ ι ·

•as- .'.'

der entsprechenden Säure beziehungswei ie dere;n mit dem gleichen
Lösungsmittel bereiteten Lösung versetzt, bis das Gemisch
aohwaoh sauer reagiert. Dann wjrd das ausgefallene Säureadditionssalz auf geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren,
aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)
können mit den in der -Pharmazie üblichen, parenteral oder
enteral applizierbaren, nicht-toxischen inerten, flüssigen

oder festen Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu
Arzneimittelprapara.ten formuliert werden..- Als Trägerstoffe
kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, .■■■ .
Pektin, Magnesiuastearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle . f!

wie Erdnußöl, Olivenöl usw. in Präge.. Die. Wirkstoffe können . »j in Form der üblichen pharmazeutischen Präparate, so insbeson- - ■ '^ dere in fester Form (zum Beispiel zu eckigen oder abgerundeten ^ Tabletten, zu Dragees, Kapseln wie Gelatinekapslsln, Pillen, . . :■ Zäpfchen usw.) formuliert werden. Die Menge des festen Träger- '.' stoffes kann dabei innerhalb eines weiten Bereiches variieren,

vorzugsweise enthält eine Dosiereinheit 25 cg bis 1 g Träger- ;■ stoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen For- ■;■ mulierungshilfen und sonstige Hilfsstoffe, zua Beispiel Kon- t;

servierungsaittel, Stabilisierungsaittel, Netzmittel, Suulga- 'iß toren usw. enthalten. Sie. werden in an sich bekannter Weise, fj

i_m Falle fester Präparate zum Beispiel durch Sieben, Mischen, ^: Granulieren und Pressen der Komponenter, hergestellt. Die Prä- ·ν·; parate können weiteren in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, · zum Beispiel sterilisiert worden. ■

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in folgenden an Hand ;

_von Beispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese \

Beispiele beschränkt. ~ :'

— JfO - ι ι » t ■ · I ill

, ι _a ι 1 I · I · I I

ι ■ < · I ·. 1 · I · · 1 ' I

Beispiel 1

(- )-3S, 16R, 14S-14,15-Dih /dro-14-Oiethoxycarbonyl~ebur-· I namenin (lila)

s 47 g ( + )-35,l6R-l4-Ketho>cyoarbonyl-eburnamenin werde?!

!5 5 in 380 ml Methanol suspendiert. Nach Spülen mit Stickstoff el wird die Suspension mit der Suspension von 12 g 10 %iger

;| Palladiumaktivkohle in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Bei

ρ Zimmertemperatur werden 25 ml Ameisensäure zugegeben, und das

I Gemisch wird unter Stickstoff atmospl-Mre bei 50 ⁰C 90 Minuten

I 10 lang gerührt. Nach Zusatz von 300 ml Wasser wird der Kataly-

:! sator abfiltriert und dann zweimal mit insgesamt 100 ml (S '. l\ 50 %igea wäßrigem Methanol gewaschen. Von der mit der WaSCh-I flüssigkeit vereinigten Lösung werden unter vermindertem Epuck j§ 300 ml abdestilliert, und der Rückstand wird unter intensii 15 vem Rühren mit wäßrigem Ammoniak auf pH 9 gestellt. Die aus- ύ gefallene Substanz wird abfiltriert, zuerst mit V/asser, dann I mit destilliertem Wasser neutral gewaschen und schließlich i getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (47 g) wird in 100 el

ti O

g· Ket;h&:iol aufgekocht und denn bei 0 C abfiltriert. Man er-

I 20 hält 42,5 g (89,9 %) der kristallinen Titelverbindung, die

I bei 217-218 °C schmilzt.

I [öc3_d = -178,4° (c = 1, Chloroform)

f. IvIS mZe: 1.I⁺ 338, 337, 309, 279, 249

4 ¹H-NMR (CDCl₃ZTKS): 0,63 t (3H) CH₃ZSt; 2,82 s (IK) H-3;

25 3,68 s (3H) CH₃ZCOOCH₃; 4,87 d (IH) H-14 e; 6,93 m

(IH) h-12; 7,09 ra (2H) H-IO,11; 7,48 ppm, α (IH) H~9. ¹³C-NLIR (CDCl₃ZTMS): C-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0; C-6

35,5; C-7 105,8; C-3 128,0; C-9 119,3; C-IO 120,5;

C-Il 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; '% 30 C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,14; C-18 21,14; C-I9

% 56,1; C-20 18,5; C-21 6,8; CH 0 52,0; CO 171,7.

'■'; Beispiel 2

\ (+)-3S,l6R,14R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-ebur-

1 35 namenin (HIb)

I Ig der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Substanz wird in

.Ql-

der Lösung von 0,1 g metallischen Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung sviei Siunden lang am Rückfluß gekocht. Dann werden in Vakuum 25 ml Methanol abdestilliert und 0,5 al Essigsäure zugesetzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in einem Gemisch aus 50 ml Chlorofora ir:d 15 ml Wasser aufgenommen und unter Rühren mi-fc konzentrier Um wäßrigem Anmoniak auf pH 9 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das erhaltene blaßgelbe Öl wird in 4 eil Diisopropyläther aufgekocht. Die entstandenen Kristalle werden bei 0 ⁰C abfiltriert und mit 0,5 ml kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 0,8 g (80 %) der Titelverbindung, die bei 113-115 °C schmilzt. [cc]*⁰ = +71,7° (c = 1, Chloroform)
MS m/o: M⁺ 338, 337, 323, 309, 279, 249

¹H-NMR (CDCl /TMS): 0,78 t (3H) CH₃^t; 3,02 s (IH) H-3; 3,83 s (3K) CH₃OOC; 4,65 d,d (IH) H-14 ax.; 7,02 a (IH) H-12; 7,13 m (2Ii) H-10,11; 7,45 Ppm, α (IH) H--9 ¹³C-NKR (CDCl /ras): C-2 133,5; C-3 67,2; C-5 52,7; C-S 3.6,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,S; C-10 121,0; C-Il

118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-Ib 21,5; C-19 55,3; C-20 18,9; C-21 7,1; CH₃O 52,44; CO 172,6.

Beispiel 3

(-)-3S,l6R,14R-14,15-Dihydro-l4-hydro:cyaethyl-ebur-

namenin (Ia)

36,5 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produktes werden ' in. 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf -30 °C gekühlt und alt

6 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man läßt die Temperatur " innerhalb von 15 Minuten auf 0 ⁰C ansteigen, innerhalb weiterer 15 Minuten dann auf 20 ⁰C. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann.

Il

tropfenweise zuerst mit 10 ml Äthanol, dann mit 10 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird bei Rauctempe-

08-

ratur abfiltriert und durch dreimaliges Suspendieren in insgesamt 300 ml kochendem Chloroform gewaschen. Das erste (tetrahydrofuranhaltige) Piltrat wird im Vakuum his zur öligen Konsistenz eingedampft. Dann werden die vereinigten V/aschflüssigkeiten zugegeben, und das Gemisch wird cni ; 50 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organis>he Phase wiri über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum

It

zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Äthanol aufgekocht, bei 0 C filtriert, und die Kristalle werden ait 10 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 30,8 g (92 #) der Titelverbindung, die bei 208-209 °C schmilzt, [cc]^⁰ = -132,1° (c = 1, Chloroform)
MS m/e: 310, 309, 281, 279, 249

¹H-IIP-IR (CDCiyTI-iS): 0,84 t (3H) CH₃ZSt; 2,9 s (IH) H-3; 3,55 t (IH) hr-14 εχ.; 4,42 m (2H) CH₂-OH; 7,05 cn

(2H) H-IO,11; 7,35 (IH) H-12; 7,45 ppm (IH) H-9

¹³C-NLIR (CDCl /TMS) iC-2 133,0; C-3 63,2; C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-IO 120,0; C-Il 118,1; C-12 110,8; C-13 136,0; C-14 53,8; C-15 32,3; C-I6 35,3; C-17 21,0;

C-18 21,0; C-19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; CH₂OH 63,2.

Beispiel 4

(+)~3S,l6R,14S-14,15-Dihydro~14~hydroxymethyl-eburnamenin (Ib)

Die Lösung von 0,4 g (+)-3S,l6R,14R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin in 15 ml wasserfreien Tetrahydrofuran wird auf -30 °C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre nit 0,1 g Lithiucnaluminiumhydrid versetzt. Man läßt die Tempelafcur des Gemisches auf 20 °C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur eine Stunde lang. Nach Zusatz von 1 ml Methanol und 0,5 ml Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert.,und zweimal mit insgesamt 40 ml kochendem Chloroform gewaschen. Das tetrahydrofuranhaltige Piltrat wird im Vakuum eingedampft und zu dem erhaltenen öligen Rückstand da3 zum Waschen benutzte Chloroform gegeben. Die Lösung wird mit 10 eil gesättigter Koch-

10 15 20

25 30 35

(CDCl /IMS).: 0,74 t (3H)

13

.:.^:"^:"·36'Ϊ5Ϊ99

salzlösung gewaschen, über Magnssiuasulfat getrocknet und noch dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 2 ml Diisopropyläther aufgekocht, bei 0 C abfiltriert und die kristalline Substanz getrocknet. Man erhält 0,31 g (84,5 %) der Titelverbindung, die bei 165-167 C schmilzt.

[cc] = +26,9° (c =1, Chloroform) MS m/e: M⁺ 310, 309, 281, 279, 249

/Et; 2.95 (IK) H-3; 3,8 d

(IH) H-14 äqu.; 4,3 m (2H) CH₂OH; 7,12 □ (2H) H-IO, 11; 7,38 in (IH) H-12; 7,48 ppm

□ (IH) H-9.
C-SMR (CDCl /TUS): C-2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6 ;. C-6. 35,5;

C-7 106,1; C-8 128,5; C-9 119,3; C-IO 120,5; C-Il 118,3; C-12 110,0; C-13 136,8; C-14 52,7; C-15 32,3; C-l6 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5; C-19 55,3; C-20 19,3; C-21. 7,3;

CH₂OH 64,6.

Beispiel 5

(-)-33,l6R-14-Kydroxymethyl-eburnaaenin (II) Die Lösung von 18 g ( + )-3S,l6R-14-Methoxy-carbonyl-eburnaaenin in 500 al wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -50 C gekühlt und unter Stickstoffataosphäre cit 5 g LithiumaluminiUK-hydrid versetzt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb einer halben Stunde auf 0 ^CC ansteigen. Bei 20 ⁰C werden 10 ml Methanol und 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird bei 30 ⁰C abfiltriert und mit 100 ml kochsndem Tetrahydrofuran gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Piltrat wird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in

" ο

20 ml Äthanol aufgekooht, bei 0 C filtriert und die kristalline Substanz mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 14,85 g (90 %) der Titelverbindung, die bei 156-157 ⁰C schmilzt.

[OC]

20

-108,3 (o-l, Chloroform).

^J 361 Öt199

i Beispiel 6

(-)-33,l6R,14R-l4,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (Ia)

0,5 g des gemäß Beispiel 5 hergestellten (~)-3S,l6R-14-Hydroxymethyl-eburnamenins werden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 5 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 0,05 g 80 i&igeu Platin(IV)oxyd-Katalysator versetzt und in einem Autoklav bei Raumtemperatur und 5-6 atm Dn.ck bis zur Aufnahme der entsprechenden Wasserstoffmenge gerührt. Dann wird mit Stickstoff gespült und der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, dar Eindampfrückstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak auf pH 9 alkalisch gemacht. Die ausgefallene amorphe

Il

Substanz wird abfiltriert, getrocknet und mit 2 ml Äthanol aufgekocht. Bei 0 C werden die Kristalle abfiltriert und mit wenig kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 0,4 g (80 %) der Titelverbindung, die bei 208-209 °C schmilzt.

[öcj = -133,0° (c =1, Chloroform)

Die spektroskopischen Daten stimmen mit den in Beispiel 3 angegebenen überein.

3eispiel 7

(-)-3S,loR,14?.-14,15-Dihydro-14-acetoxymethyl-eburr.ameniii (Ia)

1,0 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten (-)-3S,l6R,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnacenins wird in 20 ml Chloroform suspendiert. Die Suspension wird mit 5 öl Essigsäureanhydrid versetzt und 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch v/ird im Vakuum bis zur öligen Konsistenz eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren mit wäßrigem Ammoniak auf pH 9 alkalisch gestellt. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, die ausgefallene amorphe Substanz abfiltriert, mit destilliertem V/asser neuiral gewaschen und schließlich getrocknet. Die Substanz (1,0 g) ,wird aus der vierfaohen Menge . Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,9 g (79,2 #) der Titelverbindung, die bei 153-154 °C

- ar -

-ZA-

;■ chmilzt.

:;_Α]²⁰ ₌ -68,5° (c = 1, Chloroform)

AS m/a: M⁺ 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249

Beispiel B

eburnamenin (Ia)

1,55 S des gemäß Beispiel 3 hergestellten (-)-3S,l6R-14R,14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenins werden, in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,15 g 80 tigern Natriumhydrid versetzt und eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 0,7 ml frisch destilliertem Allylbromid wird das Kochen am Rückfluß noch zwei Stunden fortgesetzt. Dann gibt man 2 ml Methanol zu dem Gemisch und dampft in Vakuum zur Trockne ein. Dar Rückstand wird in

Ί5 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 3 ml Methanol aufgekocht und dann bei 0 ⁰C filtriert. IiUn erhält 1,5 g (85,7 %) der Titelverbindung, die bei 115-117 °C schnilzt. ^⁰ = -126,2° (c = 1, Chlorofora) .

Beispiel 9

(+)-33,I6R,14R-14,15~Dihydro-14-benzoyIoxymethyl-eburnamenin-hydrochlorid (Ia . HCl)

8,2 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten (-)-3S,l6R,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebuxnamenins werden in 150 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird nit 5,5 ml Benzoyl chlorid und 6 ml Triethylamin versetzt und unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Bei Raumtempera tür werden 100 ml Wasser und 40 ml 10 #ige Natriumhydrogencar- bonatlösung zugesetzt, und das Gemisch wird über Cellit filtriert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumaulfatlösung getrocknet und filtriert.

Die filtrierte benzoliache Lösung wird bei Raumtemperatur mit

32-

0,5 g Aktivkohle eine Stunde lang gerührt, dann filtriert und im Vakuum eingedanpft. Das erhaltene Öl wird in 50 ml Äther gelöst, die Lösung mit salzsaurem Isopropanol auf pH 5 angesäuert und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wird mit 15 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 9,8 g (32 ?o) der Titelverbindung, die bei 262-265 C schmilzt.

^⁰ = +29,9 ° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 10

(+)-3S,l6R,l4R-l4,15-Dihydro-14-tr;.methoxy-benzoyloxym'ithyl-eburnamenin (Ia)

7 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten (->)-3S,l6R,14R-lt-,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenins v/erden in 120 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 10 g Trimethoxybenzoesäurechlorid und 7 ml Triäthylamin versetzt und am Rückfluß 3 Stunden lang gekocht. Dann werden bei Raumtemperatur 100 ml Wasser und 15 ml 10 %ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird über Cellit filtriert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 20 ml Diiscpropyläther kristallisiert« !.lan erhält 7,7 g (67,6 Ji) der Titelverbindung, die bei MO-MI C schmilzt.

[cc]

= +18,2° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 11

(+)-3S,l6R,14S-14,15-Dihydro-14-acetoxymethyl-eburnamenin (Ib)

0,5 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produktes werden in 20 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 3 ml Esisigsäureanhydrid 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 20 ml Wasser und 2 ml 10 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, Nach Schütteln des Gemisches werden die Phasen voneinander getrennt und die organische Phase icu Vakuum eingedampft. Das

• · til

• · I Il

33. '

erhaltene Öl wird aus 2 ml Diisopropyläther kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit wenig kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 0,4 g der Titelverbindung, die bei 85-87 °C schmilzt.
Dk]Q° » +25,7° (0 = 1, Chloroform)

NS m/i: M⁺ 352, 351, 323, 309, 279, 249-

Beispiel 12

(-)-3S,l6R-14-Triraethoxybenzoyloxymethyl -eburnamenin (II) 6g des gemäß Beispiel 5 hergestellten (-)-3S,l6R-14-Hydroxymethyl-eburnamenins werden in IOC ml wasserfreiem Benzol gelögt. Die Lösung wird _ach Zusatz von 6,8 g Trimethoxybenzoesäurechlorid und 5 ml Triäthylamin 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann werden 100 ml-Wasser und 10 ml 10 %ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das Gemisch wird über Cellit filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge- ,;j

dampft. Der Rückstand wird aus 20 al Diisopropyläther kristal- ;;

!■i lisiert. Wan erhält 5,6 g (68,5 %) der Titelverbindung, die X

bei 114-115 °C schmilzt. , \\

[<x]q° = -45,4° (c = 1, Chloroform) §

Beispiel 13 I

(-)-3S,l6R-14-3enzoyloxy=iethyl-eburr.ac:enin (II) 'ή

6 g des gemäß Beispiel 5 hergestellten (-)-3S,l6R-14- ₅

Hydroxytnethyl-eburnacenins werden in 100 ml wasserfreiem ■'

Benzol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 4 ml Benzoylchlorid und 5 ml Triethylamin 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 al Wasser und 15 ml 10 %ige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Gemisch gegeben.

Nach Filtrieren über Cellit werden die Phasen voneinander getrennt, und die benzolische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 12 ml Diisopropyläther kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und alt 2 ml kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 7,2 g (89,2 %) der Titelverbindung, die bei 113-11+ ⁰C schmilzt.

I, * * It It

I [oc]²⁰ = -97,2° (c = 1, Chloroform).

5j Beispiel 14

^ (₊)-3R,l6S,14S-14,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-ebur-

I 5 nsmenin (Ilia)

i 8 g (-)-3R,l6S-14-Athoxycarbonyl-eburnanienin werden in

i'3 ti '

% 70 ml Äthanol suspendiert. Nach Spülen rait Stickstoff wird die

a mit 8 ml Dimethylformamid bereitete Suspension von 2 g 10 %iger

I PalladiuDaktivkohle zugegeben. Nach Zusatz voxi 4 ml Ameisen-

I 10 säure wird das Gemisch bei 40 ⁰C 3 Stunden larig gerührt. Bei

h der gleichen Temperatur wird der Katalysator ^filtriert, die

,-,' auf...dem Katalysator abgeschiedene Substanz wird zweimal mit

₍\ insgesamt 200 nl Waschflüssigkeit (15 # Wassei? enthaltender

"I Äthylalkohol einer Temperatur von 60-70 ⁰C) gewaschen. Das

■i 15 illtrat wird ici Vakuum auf ein Drittel seines Volumens einge-

I dampft. Der Rückstand wird mit 70 ml Dichlormsthan und 100 ml

'$, ?/asaer versetzt und da3 Gemisch unter energischem Rüiiren mit

;| wäßrigem Ammoniak auf pH 9 alkalisch gestellt. Die Phasen

U werden voneinander getrennt, die wäßrige Phase wird mit 20 ml

<i't 20 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

Γ werden über Magnesiuaisulfat getrocknet und dann eingedampft.

• Il

ΐ Der Eindac-.pfrückstand wird mit 10 ml Äthanol aufgekocht und

I bei 0 ⁰C filtriert. Man erhält 7 g (S7,5 #) der Titelverbin-

3 dung, die bei 172-173 °C schmilzt.

"aj 25 [cc] = +175,5° (c = 1, Chloroform)

Ij Beispiel 15

I (-)-3R,l6S,14R-l4,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-ebur-

ί| namenin-hydrochlorid (HIb . HCl)

1 1,5 g des gemäß Beispiel 14 erhaltenen Produktes werden

30 in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 0,1 g Kalium-tert.-

,i_L butylat versetzt. Das Gemisch wird am Rückfluß 2 Stunden leng

'f gekocht und dann mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die Lö-

$ sung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 30 ml

I Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 10 ml 2 #iger Natrium-

'% ³⁵ hydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird

\: über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

J· 1 / Il

Il

Der ölige Rückstand wird in 3 al Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 2-3 gestellt. Das Gemisch wird auf 0 ⁰C gekühlt, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und mit wenig kalten Äthanol gewaschen. Man erhält 1,0 g der Titelverbindung, die bei 239-241 C schmilzt. _W20 _m __80|4o

Beispiel 16

( + )_3R,l6S,14S-14,15-Dih;/dro-14-methoxycarbonyleburnamenin (lila)

Man arbeitet auf die ia 3eispiel 1 beschriebene Weiss, verwendet jedoch als Ausgangsverbindung (-)-3R,l6S-l4-aethoxycarbonyl-eburnaaenin. üan erhält 43,2 g (91,5 %) de:·? Titelverbindung, die bei 219-221 ⁰C schailzt.

= +181,5° (c =

Beispiel 17

Chloroform)

(+)-3R,l6S,l4R-14,15-Dihydxo-14-hydroxyaethyl-eburnamenin (Ia)

Man geht von 3,65 g des gemäß Beispiel 16 hergestellten (+)-3R,l6S,14S-14,15-Dihydro-14-inethoxycarbcnyl-eburnaEenins aus und arbeitet auf die xq Beispiel 3 beschriebene Vieise. Die Mengen der Lösungsmittel und Reagentien sind natürlich ia Verhältnis dsr kleineren Einwaage gerirLger. Man erhält 3,2 g (95,ό %) der Titelverbindung, die bei 2C4-2O5 °C schmilzt. Gx]^⁰ = +132,4° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 18

(-)-3R,l6S,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (Ib)

5 g des gemäß Beispiel 15 hergestellten" (-)-3R,l6S,14R- ^,lS-Dinydro-^-athoxycarbonyl-eburnanenin-hydrochlorida werden in 50 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird mit 10 ml Wasser versetzt und unter intensivem Rühren mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf pH 9 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Das er-

• · «ft

• t · · · f ι

haltene Öl wird in 80 ml wasserfreien;. Tetrahydrofuran gelöst, und zu der Lösung werden bei -30 °C 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Man läßt die Temperatur des Gemisches langsam auf 20 ⁰C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur noch eine Stunde. Das Gemisch wird mit 4 ml Me thanol und 1 ml Wasser verse+zt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit insgesamt 50 ml w irmetn Tetrahydrofuran gewaschen. Die erhaltenen Tetrahydrofuran-Piltrate werden vereinigt, mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, von ausgefallenen Salz filtriert und dann die organische Phase eingedampft. Das Produkt wird in 5 ml Diisopropyläther heiß gelöst, über Cellit abfiltriert und das FiItrat bei -5 °C filtriert. Iwan erhält 2,87 g (72 5S) der Titelverbindung, die bei 169-171 °C schmilzt.

[ö&] = -24,3° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 19

(-)-33,I6R,14R-14,15-Dihydro-14-propionyloxymethyleburnamenin (Ia)

Zu 1 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten (-)-3S,l6R-14R-14 ,lS-Dihydro-^-hydroxymethyl-eburnamenins werden 5 ml Propionsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 90 Minuten lang bei 100 C gehalten. Dann wird die Lösung mit 20 ml Diisopropyläther versetzt und mit salzsaurec Isopropanol auf pH 1 angesäuert. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wird abfiltriert und mit 5 ml Diisopropyläther gewaschen. Das Produkt (1,5 g) wird in 25 tnl Chloroform gelöst und die Lösung mit ,10 ml 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung gut ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 3 ml η-Hexan kristallisiert. Man erhält 0,8 g der Titelverbindung, die bei 81 °C schmilzt.

35

[oc]_D = -63,2 (c = 1, Chloroform).

36Ϊ3199

Beispiel 20

3S,l6S-l4,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-eburnamQnin "A"- und "B"-Epitner

Il

50.g (+)~3S,l6S-l4-Athoxycarbonyl-eburnamenin werden Il

in 375 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension gibt man die mit 40 ml Dimethylformamid bereitete Suspension von. 10 g 10 %iger Palladiumaktivkohle. Unter Rühren werden 25 ml Ameisensäure zu dem Gemisch gegebsn, und dieses wird bei 40 ⁰C 4 Stunden lang gerührt. Bei dieser Temperatur wird der Katalysator abfiltriert und zweimal mit insgesamt 150 ml

ο "

50 %igem, auf 60 G erwärmtem Äthanol gevtaschen. Das. erhaltene Piltrat wird unter vermindertem Dru'ik auf 200 ml eingedampft und dann mit 300 ml Dichlormethan sowie 200 ml Wasser versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak auf pH 9 alkalisch gestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft.

a) "A"-2pi2er: (+)-33,l63,14R-14,15-Dihydro-14-äth- ^ oxycarbonyl-eburnamenin (IHb)

ti

Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Äthanol versetzt und bei 15 °C 2 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit 5 ml kaltem

Äthanol gewaschen. Man erhält 21,5 g der Titelverbindung, die bei 151-154 ⁰C schmilzt.

[<x]^° = +111,1° (c = 1, Chloroform)

b) "B"-Spimer: (-)-3S,l6s,14S-14,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-eburnamenin . (lila)

Zu der wie unter a) erhaltenen Mutterlauge werden, bei Raumtemperatur unter Rühren 150 ml destilliertes Wasser gegeben. Die Lösung nimmt eine milchige Färbung an, und bald beginnen sich Kristalle abzuscheiden. Das Gemisch wird bei -5 C 2 Stunden lang gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit 5 ml 50 %lgem, auf 0 C gekühltem

t '

t ·

'3*61319 D

Äthanol gewaschen. Man erhält 26,2 g Rohprodukt, das bei 88-90 °C schmilzt,
[cc] ^⁰ ₌ _89,9° (c = 1, Chloroform)

Das Rohprodukt wird aus 50 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Auf diese Y/eise erhält man 20,4 g der Titelverbindung, die bei 91-92 C schmilzt.
[_a]20 _ -102,8° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 21
(+)-3S,l6S,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebur-

TO namenin (Ib)

17,7 g der gemäß Beispiel 20a) hergestellten Verbindung werden in 475 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei -30 °C unter Stickstoffatmosphäre 4,75 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch weiter und läßt dabei innerhalb einer Stunde seine Temperatur auf 0 °C anstsigen. Bei 20 °C werden 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit insgesamt 150 ml heißen Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten tetrahydrofuranhaltigen Lösungen werden mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über 2 g Cellit filtriert, und bei 10 C wird die organische Phase sorgfältig abgetrennt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird

" ο

in 12 ml Äthanol aufgekocht und bei 0 C filtriert. Das Pro-

«. π

" dukt wird mit 4 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 14»5 g (92 %) der Titelverbindung, die bei I68-I69 ⁰C schmilzt. Qx]^⁰ = +64,2° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 22

(-)-3S,l6S,14R-l4,15-Dihydro-14-hydroxymethyl~eburnamenin (Ia)

20 g der gemäß Beispiel 20b) hergestellten Verbindung

werden in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -30 C werden 5 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch weiter und läßt die Temperatur innerhalb

•39.

361*3 Ί 99 " I

einer Stunde auf O ⁰C ansteigen. Bei 20 C werden 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser zugesetzt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt 150 ml heißem Tetrahydrofuran gewaschen, und die Waschflüssigkeit wird mit dem'Piltrat vereinigt. Die Lösung wird mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über 2 g.Cellit filtriert und sorgfältig abgetrennt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck zur Troc'aie eingedampft, der

" 0

Rückstand wird in 15. ml Äthanol aufgekscht, bei 0 C abfiltriert und mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 16 g (90 %) der Titelverbindung, die bei 191-193 C schmilzt.
Ex]Q⁰ = -65,5° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 23

3R.16R-14 , 15-Di±iydro-14-metho:x^carbonyl~eburnamenin ¹¹A¹¹- und ^MB"-Epimer

4 g (-)-3S,l63-14-Athoxycarbonyl-eburnanenin werden in 35 al Methanol suspendiert und zu der Suspension die oit 5 Ql Dimethylformacid bereitete Suspension von 1,2 g 10 iiger Pallcdiucaktivkohle sowie unter Rühren 3 Ql Ameisensäure gegeben. Das Gemisch \7ird bei 50 C 90 Minuten lang gerührt. Dcr.n wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und zweimal mit insgesamt 20 al 50 %igem, auf 40 C ervjärm-5 tem Methanol gewaschen. Die methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingedampft, mit 25 ml Chloroform und 20 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit konzentriertet^ wäßrigen Ammoniak auf pH 9 alkalisch gestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampfi.

a) "A^-Epimer: (-)-JR,l6R,14R-l4,15-Dihydro-14-meth·· oxycarbonyl-eburnamenin (HIb)

Der erhaltene Eindampfrückstand wird in 6,5 ml Methanol aufgekocht. Aus dem auf 10 ⁰C abgekühlten Gemisch werden die Kristalle abfiltriert und mit wenig kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 1,2 g der Titelverbindung, die bei 157-159 ⁰C schmilzt.

[oc]^° = -113,2° (c = 1, Chloroform).

b) "B"-Epimer: (-.-)-3R,l6R,14S-14,15-Dihydro-14-methox3-carbonyl-eburnamenin (HIa)

Die Mutterlauge aus Punkt a) wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml Diisopropyläther aufgekocht, auf 0 ⁰C gekühlt und sues Kristallisieren ^Stunden lang stehengelassen. Dann werden die Kristalls abfiltriert und cait wenig kaltem Diiaoprcpylather gewaschen. Han erhält 2 g der Titelverbindung, die bei 69-7I C schmilzt, [cc]" = +108,4° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 24

(-)-3R,l6R,14S-14,15-Dihydr3-l4-hydroxymethyl-eburnamenin (Ib) 1 g des gecä£ Beispiel 23ε) erhaltenen Produktes wird in 0 30 el wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst» Zu der Lösung werden bei -10 C 0,24 g Lithiuiüalutiiniunhydrid gegeben. Wach einsr Stunde werden bei 20 ^UC 1 ml Äthanol und danach 1 ml Wasser zugesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit insgesamt 40 ml Chloroform gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filfcrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird. JO in 2 ml Atnanol aufgekocht, die Kristalle werden bei 0 ⁰C ab-

Il

filtriert und mit wenig kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 0,7 g (76 %) der Titelverbindung, die bei I64-I67 ⁰C schmilzt. ^° = -60,1° (o = l, Chloroform).

eburnamenin (cis-Ia)
7,25 g (-^S
eburnamenin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst.

Nach Zusatz von 5 g Benzoylchlorid und 4,5 ml Triäthylamin
wird das Gemisch am Rückfluß 2— Stundealang gekocht. Bei
Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugesetzt, der pH-Wert
wird unter Rühren mit Natriumhydrogencarbonat auf 8,5 ein-

Beispiel 25 i

( + )-3R,lSR,l4R-l4,15-Dihydro-l4-hydroxymethyl-ebur- ||

namenin (Ia) ij

1 g des gemäß Beispiel 23b) hergestellten Produktes <j

wird auf die im Beispial 24 beschriebene Weise umgesetzt. |

Man erhält 0,72 g (79 %) der Titelverbindung, die bei 190- g

ο ""

192 G schmilzt. y

[<x] = +60,0° (c = 1, Chloroform) tj

Beispiel 26

(+)-3S,l6S,14S-14,15-Dihydro-14-benzoyloxy-ebur- ■ ■ .

namenin (cis-Ib) I

4- g ( + )-3S,l6S,14S-14,15-Dihydro-14-hydro3;ymethyl- f

eburnamenin werden in 70 ml wasserfreiem Benzol gelöst. . j

Nach Zusatz von 2 g Benzoylchlorid und 3 ml wasserfreiem ,'

Triäthylamin wird das Gemisch an Rückfluß 2 Stunden lang

gekocht. 3ei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben, ·

dann wird unter Rühren so lange Natriushydrogencarbonat zu—· ^;-:

gesetzt, bis der pH-Wert bei 8,5 konstant bleibt. Nach Zu- .'

satz von 1 g Cellit wird filtriert. Die Phasen werden von- . > ;·

einander getrennt, und die benzolische Phase wird unter |

vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene ■ :■;-,

01 wird unter Klären mit Aktivkohle au3 Diisopropyläther ;;'.

kristallisiert. Man erhält 4,8 g (89,8 %) der Titelverbin-

o ■■'■

dung, die 'vbei 75-77 G schmilzt. :j

[cc] = +9,9° (c = 1, Chloroform). \1

Beispiel 27 >,

3613139

gestellt. Nach 30ir.inütigem Rühren wird die benzolische Phase abgetrennt und mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die Lösung wird getrocknet, durch Zusatz von Aktivkohle und Aluminiumoxyd Brockmann II geklärt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 5,8 g (60 %) der Titelverbindung, die bei 101-103 C schmilzt.
[cc] = +33,3° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 28

(-)-3S,l6S,14S-l4,15-Dihydro-14-trimetho:cyber.ioyloxymethyl-eburnamenin-hydrochlorid (cis-Ib) 6 g (+)-33,l6S,14S-14,15-Dihydro-l4-hydroxymethyl-

"I 5 eburnamenin werden in 100 ml -.vasserfreiem 3enzol gelöst. Nach Zusatz von 6,8 g Trimethoxybenzoesäurechlorid und 4,5 tiil Triethylamin wird das Gemisch am Rückfluß 3 Stunden lang gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert wird unter Rühren mit Natriunhydrogencarbonat auf 8,5 eingestellt. Das Gemisch wird über 1 g Cellit filtriert und in die Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. (Die Base kann mit sehr schlechtem V/irkungsgrad aus Diisopropyläther kristallisiert werden. Schnp.: 156-158 C, Cx3_n = -1,6 bei c=l, Chloroform). Der ölige Rückstand wird in 150 ml It

Äther gelöst vjid. die Lösung ciit salzsaurem Isopropanol auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 11

Äther gewaschen, Man erhält 8,7 g (84,7 #>) der Titelverbindung, die bei 99-101 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Cö&]2° = -13,4° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 29

(+)-3S,l6S,14R-14,15-Dihydro-14-trimethoxybenzoyloxymethyl-eburnamenin-hydrochlorid (cis-Ia.HCl)

Man arbeitet auf die im Beispiel 28 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß mar. als Ausgangsstoff 6 g (-)-3S,l6S-14R-14,15-Dihydro-14-hydroxynethyl-eburnamenin verwendet.

1 I * )

Man erhält 8,05 g (76,7 *) der Titelverbindung, die bei 110-115 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.
[ocj²⁰ - +32,2° (o = 1, Chloroform).

Beispiel 30

Racemes tran3-14,15-Dihydro-14ß-methoxycarbonyl-eburnaEenin (lila) Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man als ^usgang.TStoff 4,7 g racemea transl4-Methoxyoarbonjl-eburnamenin verwendet. Die Einwaagen an Reagens und Lösungsmittel sind dementsprechend geringer. Ausbeute: 4,4 g (93 #) der Titelverbindung, Schmp.: 182-184 ⁰C.

Beispiel 31

Racemea trans-14, 15-Dihydro-14ec-methoxycarbonyl-eburnamenin. (HIb) Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene V/eise, verwendet als Ausgangssubstanz jedoch 1 g der gemäß Beispiel 30 erhaltenen Verbindung. Ausbeute: 0,83 g (33 $>) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 117-118 °C.

Beispiel 32

Racemes tran3-14,15-Dihydro-14<x-hydroxymathyl-eburnamenin (Ia) Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise ait dem Unterschied, daß aan als Ausgangssubstanz 0,4 g der gemäß 3eispiel 30 erhaltenen Verbindung einsetzt. Ausbeute: 0,34 g (92,7 %) der iitelverbindung. Schmp.: 19S-2OO ⁰C.

Beispiel 33
Racemes tran3-14,15-Dihydro-14£-hydroxymethyl-eburnamenin (Ib)

Man arbeitet gemäß Beispiel 4, verwendet als Ausgang33ub~ stanz jedoch 0,4 g der gemäß Beispiel 31 erhaltenen Verbindung; A'.·3r-M·■■:.■·: C,33 _ö (89,9 f>) der TitelverbindurLg. Schmp,: 152-155 °C

Claims (16)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung der eis- und trans-Sterooisomeren von racemen und optisch aktiven Ebuinamenin-Derivaten der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib)

RO-CH₂

RO-CH₂^

(Ia)

worin R,

für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R für Wasserstoff, Alkyl- oder. Alkenylg:.*uppe mit

höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls

substituierte Acylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man Q ) Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV)

R¹OOC

worin die Bedeutung von R.. die gleiche wie oben

(IV)

und

R' für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)

RO-CH₂

(II)

• ■ · Il

- worin die Bedeutung von R, die gleiche wie oben ist urUl R für Wasserstoff steht - nach einer gewünschtenfalls vorgenommenen Acylierung oder Alkylierung durch katalytische Hydrierung sättigt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) - worin die Bedeutung von R.. die gleiche

I wie oben ist und R für Wasserstoff steht - gewünschten! alls

I acyliert oder alkyliert oder

I a_o) ein Apovincaninsäurederivat der allgemeinen For-

f ael (II) - worin die Bedeutung von R₁ dia gleiche wie oben

j| 10 ist und R für Wasserstoff steht - nach einer gewünschtenf alls §j> vorgenommenen Acylierung oder Alkylierung durch katalytische

1$ Hydrierung sättigt und geminschtenfalls diejenigen Verbindungen

|| der allgemeinen Formel (Ia), in denen R, die gleiche Bedeu-

g,i tung wie oben hat und R für Wasserstoff steht, acyliert oder

il 15 alkyliert, oder

U b..) Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV)

i - worin die Bedeutung von R-, und R' die gleiche wie oben ist -

|| durch katalytische Hydrierung sättigt und die erhaltene Ver-

P bindung der allgemeinen Formel (lila)

^{i 20} nn η j,.

(illa)

25

- worin die Bedeutung von R₁ und R* die gleiche wie oben ist epimerisiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (HIb'.

30 ΓΓΛ1 Il Η

R¹OOC

35

- worin die Bedeutung von R₁ und R' die gleiche wie oben ist

I t

« · til

mit einem chemischen Red iktionanittel, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhylrid, riduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie ober ist und R für Wasserstoff steht - gewünschtenfalls aoyliert oder alkyliert oder

b ) zur Herstellung der eine enjere Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) bildenden cis-Stereoisomeren cia-Apovincacninsaureester der allgemeinen formel (IV) - worin die Bedeutung von R., und R' die gleiche wie oben ist - durch katalytisches Hydrieren sättigt und das erhaltene Gemisch der cis-Epicieren durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, danach die erhaltenen cis~Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) beziehungsweise (HIb) - gewünschtenfalls nach einer Epimerisierung der Verbindung (i_er allgemeinen Formel (IHa) - mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene eis-Verbindung der allgemeinen formel (Ia) beziehungsweise (Ib) - worin die Bedeutung von R-,die gleiche wie oben ist und R für H steht - gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oder

b_) Dihydroapovincaainsäureester der allgemeinen Formel (HIe) - worin die Bedeutung von R. .und R' die gleiche wie oben ist - epimerisiert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IHb) - worin die Bedeutung von R₁ und R' die gleiche wie oben ist - mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Fortael (Ib) - worin die Bedeutung von R₁ die gleiohe wie oben ist und R für Y/asseratoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert, oder

b.) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (HIb) - worin die Bedeutung von R, und R' die gleiche wie oben ist - mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) - worin die Bedeutung von R¹

die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff steht - ge~ wünschtenfalls acyliert oder alkyliort oder

c ) Dih^droapovincaminsäureester der allgemeinen Fort.el (lila) - worin die Bedeutung von R. und R' die gleiche wie oben ist - mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) - worin die Bedeutung von R, die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff steht - gewünschtenfalls alkyliert oder acyliert,

und gewün3chtenf alls eine nach a,), a,,), tO, ^O' ^) ι b.) oder C₁) oder deren Einzelschritten erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), (Ilia), (HIb), (Ia) oder (Ib) zu ihrem Säureadditionssalz umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch Ia₁), dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Metallhydrid Lithium-aluminium-hydrid verwendet .

3. Verfahren nach Anspruch Ia-) oder a₂), dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin(IV)oxyd als Katalysator vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 b.. ) oder b_?),dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiuaaktivkohle als Katalysator vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 b.,) oder b,)_t dadurch gekennzeichnet, daß man die Epimerisierung in Gegenwart von Natriumalkoholat vornimmt.

6. Verfahren naoh Anspruoh 1 b ), b ), b ) oder b-), dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Metallhydrid Lithium-aluminium-hydrid verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 b ), dadurch gekennzeichnet, daß man für die fraktionierte Kristallisation Methanol oder

If

Äthanol und dann Diisopropyläther verwendet.

5·

8. Verfahren nach Anspruch 1 ο ), dadurch gekennzeiohnot, daß man-als komplexes Metallhydri^ Lithium-aluminiumhydrid verwendet.

9. Verfahren zur Herstellung von Dihyd:roapovincamin-3äureeatern der allgemeinen Formel (Ilia) ode:: (HIb)

R'oo:

worin R-, und R' für Allcylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionsaalze, dadurch gekennzeichnet, daß man a.. ) Apovincatninsäureester der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

R¹OOC

worin die Bedeutung von R₁ und R' die gleiche wie oben ist, durch katalytisch^ Hydrierung sättigt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (lila), worin die Bedeutung von R., und R' die glaiche wie oben ist, epimerisiert und aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (HIb) gewünschtenfall3 ein Säureadditionssalz bildet oder

a_) Dihydroapovincaminsäureeater der allgemeinen Formel (lila), worin die Bedeutung von R₁ und R' die gleiche wie obdn ist, epimerisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IHb) gewUnsohtenfalls zu einem Säureadditionssa'j.z umsetzt, oder

a^) Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV)₁ worin die Bedeutung von R^ und R' die gleiohe wie oben ist, duroh

• · I )

• · ■

katalytisch^ Hydrierung sättigt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (lila) gewünschtenfalls in ein Säureadditionsaalz überführt.

10. Arzneiinittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Porcel (Ia) oder (Ib) - worin die Bedeutung von iL und R die in Anspruch 1 angegebene ist - oder ihren Säureadditionsaalzen.

11. trans-Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib)

R0-CH2

(Ia)

RO-CH₂

(Ib)

worin

R₁ für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

R für Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens

6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte

Acylgruppe steht, und ihre Säureadditionssalze.

12. trans- Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) und (HIb)

(HIa)

worin R. und R' für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihre Säureadditionssalze.

I It

■ It I t P »

I Il til

.7. ■

• ■ ■ IfI > »

13, (_)-3S,I6R,14R-14,lS-Dihydro-O^-hydroxymethylebumatnenin und seine Säureadditionesalze.

14. (₊)-3S,l6R,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxyraethyl-5 eburnaraenin und seine Säureadditionssalze.

15. (+)-3R,l6S,14R-l4,15-Dihydro-l4-hydroxyaethyleburnamenin und seine Säuraadditionssalze,

16. (-)-3R,l6S,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-10 eburnatnenin und seine .Saureadditionssalze.