DE3506288A1 - Vorrichtung zum einlegen in wunden und wundhoehlen - Google Patents

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Einlegen in Wunden und Wundhöhlen von Mensch und Tier.

Bei Verletzungen oder nach chirurgischen Eingriffen ist es zweckmäßig oder notwendig, die Wunde oder Wundhöhle mit antibakteriell und/oder antitoxisch wirkenden Substanzen zu behandeln. Besonders wichtig ist dies, wenn es sich um eine bakteriell infizierte Wunde handelt und/oder von der Infektion Knochengewebe betroffen ist. Die Behandlung der Osteomyelitis (Knocheneiterung) stellt ein bisher noch nicht zufriedenstellend gelöstes Problem dar. Bekannt ist es bereits, Bakterizide in den Knochen zu implantieren. Beispielsweise ist es bekannt, Knochenzement, bestehend aus Polymethylmethacrylat (PMMA) zu perlenartigen Kügelchen zu formen, die ein Bakterizid (z. B. Rebofazin) enthalten. Eine Anzahl derartiger Kügelchen wird ähnlich wie bei einer Perlenschnur mit Draht miteinander verbunden und so in den erkrankten Knochen implantiert, daß die Schnur, eventuell mit der äußersten Perle, herausragt und nach einiger Zeit das ganze Implantat an dieser Perle herausgezogen werden kann. Die Wirksamkeit ist jedoch unbefriedigend.

Als besonders gut bakterizid wirksame Substanz hat sich das Taurolin (4,4'-Methylen-bis(tetrahydro-2H-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxid)) erwiesen. Die bakterizide Wirkung scheint auf die Zerstörung der Bakterienzellwand durch übertragung von Methylol-Gruppen zurückzuführen zu sein, während gleichzeitig die Lipopolysaccharide der bakteriellen Endotoxine denaturiert und entgif-

tet werden. Dadurch kann der Endotoxin-Schock mit eventuell auftretenden schweren Organschäden nach antibakterieller Behandlung vermieden werden (vgl. C. Steinbach-Lebbin et al, Arzneimittel-Forschung/Drug Research 32 (II), Nr. 12 (1982), 1542 bis 1546). Taurolin weist eine geringe Löslichkeit in Wasser auf (ca. 1 %). Aufgrund seiner sehr guten bakteriziden (stärker als Antibiotika) und übrigen Eigenschaften (keine Resistenz gegen diese Substanz bekannt, es treten keine lokalen Irritationen oder andere unerwünschte Nebenwirkungen auf) wurde versucht, Lösungen von Taurolin Knochenspülungen zur Bekämpfung und Behandlung der Oesteomyelitis zu verwenden. Die Wirkung ist jedoch zeitlich äußerst beschränkt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung zum Einlegen in Wunden und Wundhöhlen, die aus einem einen Arzneimittelwirkstoff enthaltenden Behälter besteht oder diesen enthält, dessen Wände zumindest teilweise aus einer semipermeablen Membran besteht, die den Austritt des Wirkstoffs in das Wundgebiet ermöglicht.

Unter "Wundhöhlen" im Sinne der Erfindung werden sowohl künstlich erzeugte, also z. B. traumatisch oder operativ erzeugte Körperhöhlungen, als auch natürliche Körperhöhlen oder Hohlorgane, z. B. Brusthöhle, Bauchhöhle, Blase, die z. B. durch operative Öffnung zur Wundhöhle werden können, verstanden.

Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittelbehälter lassen sich die vorstehend im Zusammenhang mit der Wundbehandlung, insbesondere der Behandlung der Osteomyelitis oder der eitrigen Bauchfellentzündung auftretenden Probleme, wie z. B. die zeitlich begrenzte Wirkung, vermeiden. Das in dem erfindungsgemäßen Behälter

befindliche Arzneimittel wird durch die semipermeable Membran nicht auf einmal, sondern, insbesondere entsprechend seiner Löslichkeit, allmählich und in gleichbleibenden Mengen/Zeiteinheit abgegeben. Auf diese Weise können die Substanzen ihre Wirksamkeit über einen längeren Zeitraum verteilt und gesteuert entfalten. Vorzugsweise enthält der erfindungsgemäße Arzneimittelbehälter, insbesondere im Hinblick auf seinen Einsatz in der Wund- und Osteomyelitisbehandlung, antibakteriell und/oder antitoxisch wirkende Arzneimittelwirkstoffe, wie z. B. Antibiotika, Antiphlogistika, Hormone und Corticosteroide, wobei je nach dem beabsichtigten Zweck auch Mischungen aus zwei oder mehreren Wirkstoffen mit gleichen, sich überschneidenden oder verschiedenen Wirkungsspektren zur Anwendung kommen können, z. B. zwei oder mehrere Verbindungen mit unterschiedlicher Löslichkeit, wodurch sich die zeitliche Abgabe und damit Wirkungsdauer noch zusätzlich steuern läßt, oder die Kombination Taurolin/Antibiotika. Insbesondere verwendet man im Hinblick auf den Verwendungszweck und die damit verbundenen gewünschten Eigenschaften des Arzneimittelwirkstoffs Taurolin; aufgrund seiner sehr geringen Löslichkeit wird dieser Wirkstoff nur sehr langsam abgegeben und entfaltet deshalb drei bis vier Wochen lang seine bakterizide Wirksamkeit. Weiterhin kommen auch vasoaktive und pH-regulierende Substanzen in Frage. Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Behälters, z. B. eines den Arzneimittelwirkstoff enthaltenden Dialyseschlauches, in Wunden und Wundhöhlen wurde auch das Auftreten einer verstärkten Exsudation festgestellt, die den gewünschten Effekt noch zusätzlich günstig beeinflußt. Bringt man hingegen den Wirkstoff, z. B. das Taurolin, in gelöster Form direkt in die Wunde ein, so ist, gerade aufgrund der vermehrten Exsudation, bereits nach drei bis vier Stunden alles ausgewaschen und die Wirksamkeit damit beendet.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann einen festen oder flüssigen Arzneimittelwirkstoff enthalten; ein fester Wirkstoff liegt vorzugsweise in fein verteilter, insbesondere pulverisierter Form vor, er kann aber, abhängig von der verwendeten semipermeablen Wand, auch in Lösung, insbesondere in einem mit Wasser schlecht löslichen oder nur teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet werden.

Als Inhalt der erfindungsgemäßen Vorrichtung kommen auch Vorstufen des VJirkstoffes in Frage (z. B. Komplexe, nicht dialysierbare Komplexe, Polymere), aus denen durch enzymatische oder chemische Reaktion die eigentliche dialysierbare Wirksubstanz entsteht. Unter "Vorstufen des Wirkstoffes" werden im Rahmen der Erfindung auch lebende Zellen, humaner oder anderer Herkunft, vorzugsweise Bindegewebszellen, welche Wirksubstanzen an das umgebende Medium abzugeben vermögen, verstanden.

Als Beispiele für derartige Zellen als "Vorstufe des Wirkstoffes" sind beispielsweise zu nennen: Histiocyten, Plasraazellen, Mastzellen, eosinophile Zellen, Pigmentzellen, weiße Blutzellen, Stammzellen der weißen und roten Blutzellen, Knorpelzellen incl. Auf- und Abbauformen, Knochenzellen incl. Auf- und Abbauformen und Fettzellen. Vorteile dieser Ausführungsform der Erfindung sind darin zu sehen, daß die semipermeable Membran die lebenden Zellen vor dem körpereigenen Immunsystem schützt, andererseits aber die Wirkstoffe, z. B. Interleukine an das Milieu abgeben läßt. Hieraus ergeben sich neue Möglichkeiten bei der Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, bei der Knochenbruchheilung und ähnlichem.

Die Wände des erfindungsgemäßen Behälters können ganz oder auch nur teilweise aus der semipermeablen Membran bestehen; der Behälter kann z. B. ein Kunststoffbehälter aus einem physiologisch verträglichen, ausreichend elastischen Kunststoff, z. B. ein Kunststoffschlauch, Kunststoffsack oder eine vorzugsweise leicht verformbare Kunststoffkugel sein, der ein oder mehrere Fenster aus der semipermeablen Membran ausweist; vorzugsweise besteht der Behälter aber aus einem oder mehreren Schläuchen oder auch Hohlfasern aus der semipermeablen Membran, und ist insbesondere ein Dialyseschlauch, wie er z. B. handelsüblich erhältlich ist. Die Verwendung eines leicht biegsamen Schlauches hat insbesondere den Vorteil, daß er leicht in die Wunde eingeführt und auch wieder entfernt werden kann, der speziellen Wundform oder Wundhöhle angepaßt werden kann und, wenn erforderlich, auch geknäuelt werden kann. Anstelle eines Schlauches kann auch ein Bündel aus Hohlfasern verwendet werden, die den Arzneimittelwirkstoff enthalten. Als Kunststoffe für die erfindungsgemäßen Behälter können alle physiologisch verträglichen, für Implantate geeigneten Kunststoffe verwendet werden (vgl. z. B. Angewandte Chemie 82, (1970) 367-379; 861 (1974) 145-150) .

Erfindungsgemäß verwendbare semipermeable Membranen können natürliche und vorzugsweise künstliche (halbsynthetische oder synthetische) hydrophile oder hydrophobe Membranen sein; insbesondere kommen alle Membranen in Frage, die auch für künstliche Nieren verwendet werden; vorzugsweise werden die Membranen in Form von Hohlfasern und insbesondere von Schläuchen eingesetzt. Natürliche Membranen sind z. B. Schweinsblasen, Fischblasen, Därme; künstlich hergestellte Membranen sind

vorzugsweise solche auf Basis von Zellulose oder Zellulosederivaten, wie z. B. Regeneratzellulose (Zellophan), Pergamentpapier, Kollodiumhäute, Zelluloseazetat; oder auf vollsynthetischer Basis, wie z. B. Polyethylen, Polystyrol, Polyacrylnitril, Polyacrylnitril-Copolymere, auf Polyethylen-Folie aufgetropftes N-Methylpyrrolidon, Copolyetherester, wie z. B. Polyethylenglykol/Polyethylenterephthalat oder Silikone. Ein Vorteil von hydrophoben Membranen, wie z. B. Silikonmembranen liegt neben ihrer guten Gewebsverträglichkeit in der Durchlässigkeit für hydrophobe Wirkstoffe, wie z. B. Corticosteoriden. Zum Beispiel wird bei einer wäßrigen Cortisonlösung mit solchen Membranen zwar das Wasser, nicht aber das Cortison am Durchtritt gehindert, hydrophile Membranen eignen sich für hydrophile Wirkstoffe und lassen Wasser durch. Daher können hier nicht gelöste Wirkstoffe eingesetzt werden, die sich im eindringenden Gewebswasser lösen und ausdiffundieren.

Vorzugsweise wird die Blutverträglichkeit der Membranen noch durch eine bekannte Oberflächenmodifizierung, wie z. B. eine Membran-Heparinisierung, verbessert; so kann z. B. auf Zellulosemembranen Ethylenimin aufgetropft werden, welches dann das Heparin bindet, oder es kann z. B. auch Zelluloseazetat, z. B. Zelluloseazetatschläuche oder -hohlfasern, mit Hydroxylamin deacyliert werden, worauf die Bindung des Heparins mit Bromcyan erfolgt (vgl. auch H. Hasenfratz und G. Knaup, Artificial Organs, Vol. 5 (Suppl.) 1981, 507-511). Die Schichtdicken der erfindungsgemäß verwendbaren semipermeablen Membranen betragen vorzugsweise 10 bis 110 μΐη. Die Dicke der Schläuche und die Länge der Schläuche oder Hohlfaserbündel ist nicht kritisch und wird insbesondere durch

den Anwendungszweck (Art, Form und Größe der Wunde oder VJundhöhle usw.), aber auch von der Art des Wandmaterials bestimmt; die Schlauchdicke beträgt in der Regel 0,3 bis 2 cm.

In einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung v/ird der den Arzneimittelwirkstoff enthaltende Behälter, z. B. Dialyseschlauch, mit einer schlauchförmigen Drainagevorrichtung zur Ableitung von Wundsekreten aus Wunden oder Wundhöhlen funktionell kombiniert. Auf diese Weise wird eine Kombination der Funktion der erfindungsgemäßen, den Arzneimitte lwirkstoff enthaltenden Vorrichtung (gesteuerte Abgabe des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum) mit der Funktion der Drainagevorrichtung (Ableiten der Wundsekrete, Vermeidung von SekretanSammlungen in den Wundhöhlen) erreicht.

Als Drainagevorrichtung kann in Prinzip jede schlauchförmige Drainagevorrichtung, wie sie in der Chirurgie üblich ist, verwendet werden. Besonders geeignet sind Saugdrainagen, bei denen die Sekrete durch das Drainagerohr bei Unterdruck (kleiner als Atmosphärendruck) abgeleitet werden. Neben der besseren und sichereren Ableitung der Wundsekrete ist es ein weiterer Vorteil von Unterdruckdrainagerohren, daß sich die Wundhöhlen durch das Anlegen von Unterdruck, soweit es die elastischen Rückstellkräfte im Gewebe erlauben, verkleinern, wodurch der für die Heilung förderliche Kontakt der Wände der Wundhöhle leichter erreicht wird.

Die Drainagerohre können aus einem für derartige Zwecke — gebräuchlichen, physiologisch verträglichen Material bestehen, wie z. B. aus Gummi oder Kautschuk, und sind

vorzugsweise aus Kunststoff. Als Kunststoff kann jeder für diese Zwecke übliche, physiologisch verträgliche Kunststoff verwendet werden (vgl. Angewandte Chemie, Ü2_ (1970) 367-379, J3<5 (1974) 145-150). Der Druchmesser der Drainagerohre und deren Länge richtet sich nach dem vorgesehenen Verwendungszweck; der Durchmesser liegt in der Regel in der Größenordnung von 0,5 cm. Vorzugsweise wird als schlauchförmige Drainagevorrichtung das sogenannte Drainagerohr nach Redon eingesetzt, ein Unterdrucksaugdrainagerohr für stark sezernierende Wunden.

Das Drainagerohr besteht aus einem ziemlich starren PVC-Rohr von ca. 0,5 cm Durchmesser und einer Länge von bis zu 1 m, an das Unterdruck angelegt wird.

Zur funktionellen Kombination des den Arzneimittelwirkstoff enthaltenden Behälters mit der Drainagevorrichtung können ein oder mehrere Behälter, vorzugsweise ein oder mehrere semipermeable Membranschläuche, mit dem an die Wunde führenden Ende der Drainagevorrichtung verbunden werden, z. B. mit chirurgischem Nahtmaterial oder durch Verknoten des Membranschlauches; es können aber auch Behälter und Drainagerohr getrennt voneinander aber benachbart so in der Wundhöhle eingelegt sein, daß die Drainagevorrichtung die Funktion der Ableitung der Sekrete erfüllt. Eine feste Verbindung von Dialyseschläuchen und Drainagerohr besitzt dabei den Vorteil, daß die Dialyseschläuche zusammen mit dem Drainagerohr wieder aus der Wunde herausgezogen werden können. In einer zweckmäßigen Ausführungsform enthält die schlauchförmige Drainagevorrichtung auf ihrer ganzen Länge oder

einem Teil davon einen semipermeablen Membranschlauch, .

z. B. Dialyseschlauch, der im Inneren der schlauchförmigen Drainagevorrichtung verläuft und aus dem in den

Körper eingeführten Ende in einer für den vorgesehenen Zweck (Größe der Wundhöhle) entsprechenden Länge herausragt und sich in die Wundhöhle hinein erstreckt; dabei sollten sich die Durchmesser von Drainagerohr und Dialyseschlauch zur Sicherstellung der Sekretableitung voneinander ausreichend unterscheiden. Bei dieser Ausführungsform kann der Dialyseschlauch durch das Drainagerohr oder mit demselben zusammen wieder aus der Wunde herausgezogen werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die schlauchförmige Drainagevorrichtung, insbesondere wenn sie mit Unterdruck arbeitet, so ausgebildet, daß das im Körper, also an der Wunde liegende Ende des Rohrs in mehrere Filamente aufgespalten (sozusagen "ausgefranst" etwa wie ein Pferdeschwanz - Cauda equina - Cauda-Drainage) ist, zwischen denen die abzuleitende Flüssigkeit einsickern kann. Die Filamente können z. B. streifenförmig (z. B. durch Einschneiden des Rohrendes) oder faserförmig ausgebildet sein und flächenförmig nebeneinander oder bündeiförmig angeordnet sein. Die Anzahl der Filamente ist nicht kritisch; sie beträgt in der Regel 4 bis 20, insbesondere 8 bis 12. Die Länge der Filamente richtet sich insbesondere nach dem vorgesehenen Zweck (z. B. Größe der Wundhöhle); sie liegt im allgemeinen zwischen 5 bis 20 cm.

In bekannten verbesserten Ausführungsformen von schlauchförmigen Drainagevorrichtungen, wie z. B. eines Redon-Rohres, wird zur Verbesserung der Sekretableitung die Endstrecke, d. h. der der Wunde benachbarte Teil des Rohres, mit Löchern versehen, die gegen das Rohrende zu— zunehmend größer werden; in einer anderen Ausführungsform wird das Drainagerohr mit einer spiralig fortlaufenden Nut versehen. Diese Drainagerohre besitzen aber den

Nachteil, daß es sich, insbesondere wenn mit Unterdruck gearbeitet wird, nur unter Überwindung eines Widerstandes aus der Wunde herausziehen lassen, was einen für den Patienten schmerzlichen Vorgang bedeutet. Außerdem kann es durch die scharfkantigen Perforationen oder Nuten beim Herausziehen der Abscherung von Gewebe oder Gerinnseln kommen, wodurch erneut Blutungen verursacht werden. Diese Nachteile können mit der erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform der Drainagevorrichtung, bei der der im Körper liegende Rohrabschnitt in mehreren Filamenten endet, vermieden werden. Diese Drainagerohre können problemlos ohne Schmerzen und ohne Nachblutungen aus der Wunde entfernt werden.

Die erfindungsgemäßen Behälter, insbesondere Membranschläuche, lassen sich mit den erfindungsgemäß bevorzugten Drainagerohren wie bereits vorstehend beschrieben miteinander kombinieren, z. B. durch Befestigung von Dialyseschläuchen am Ende des Drainagerohres oder durch Hindurchführen eines Dialyseschlauches durch das Drainagerohr; die Aufspaltung des Endes in Filamente ist aber auch hier von Vorteil, weil sie z. B., unter voller Aufrechterhaltung der Drainagewirkung, leicht eine Befestigung von Dialyseschläuchen an den Filamenten, z. B. durch Verknoten oder Überziehen einzelner oder mehrerer Filamente mit den Dialyseschläuchen, gestattet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb auch eine insbesondere zur Kombination mit einem erfindungsgemäßen, einen Arzneimittelwirkstoff enthaltenden Behälter mit semipermeablen Wänden geeignete schlauch- ---■ förmige Drainagevorrichtung, die dadurch gekennzeichnet

ist, daß ihr im Körper, d. h. an der Wunde liegendes Ende in mehrere Filamente aufgespalten ist, d. h. in mehreren Filamenten endet (Cauda-Drainage).

Die Fig. 1 zeigt beispielhaft eine erfxndungsgemaße Vorrichtung aus Drainagerohr und Dialyseschlauch, ohne die darauf zu beschränken:

Ein Drainagerohr (1) weist an seinem in die Wunde einzuführenden Ende Filamente (2) auf. Aus dem Ende des Drainagerohres tritt ein Dialyseschlauch (3) aus, der in die Wunde eingelegt wird; in dem in der Wunde liegenden Abschnitt des Dialyseschlauches befindet sich der pulverisierte Arzneimittelwirkstoff, z. B. Taurolin (4); zur Lokalisierung des Wirkstoffes ist der Dialyseschlauch verknotet oder eingeschnürt (5).

Claims (13)

Patentansprüche

1. Vorrichtung zum Einlegen in Wunden und Wundhöhlen, bestehend aus einem einen Arzneimittelwirkstoff enthaltenden Behälter, dessen Wände zumindest teilweise aus einer semipermeablen Membran bestehen, die den Austritt des Wirkstoffs in das Wundgebiet ermöglicht.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, da.durch gekennzeichnet , daß der Behälter ein aus der semipermeablen Membran bestehender Schlauch oder ein Hohlfaserbündel ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch- gekennzeichnet, daß der Behälter ein Dialyseschlauch ist.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Arzneimittelwirkstoff in Pulverform enthält.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Arzneimittelwirkstoff in einer Vorstufe enthält und daß der Arzneimittelwirkstoff durch eine chemische oder enzymatische Reaktion innerhalb oder außerhalb der Vorrichtung entsteht.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Vorstufe eines Arzneimittelwirkstoffes lebende Zellen, insbesondere Bindegewebszellen, enthält.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneimittelwirkstoff eine antibakterielle und/oder antitoxisch wirksame Substanz ist.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneimittelwirkstoff Taurolin ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine schlauchförmige Drainagevorrichtung zur Ableitung von Wundsekreten in Wunden und Wundhöhlen in funktioneller Verbindung enthält.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß die schlauchförmige Drainagevorrichtung ein Drainagerohr nach Redon ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere das Arzneimittel enthaltende semipermeable Membranschläuche mit dem im Körper befindlichen Ende der Drainagevorrichtung verbunden sind.

12. Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die schlauchförmige Drainagevorrichtung auf ihrer ganzen Länge oder einem Teil davon einen semipermeablen Membranschlauch enthält, der im Inneren der Drainagevorrichtung verläuft und aus ihrem Körper befindlichen Ende herausragt.

13. Schlauchförmige Drainagevorrichtung zur Ableitung von Viundsekreten in Wunden und Wundhöhlen, insbesondere als Teil einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch

gekennzeichnet , daß das im
Körper liegende Ende in mehrere Filamente aufgespalten ist.