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DE3444051A1 - Neue retinoide - Google Patents

Neue retinoide

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DE3444051A1
DE3444051A1 DE19843444051 DE3444051A DE3444051A1 DE 3444051 A1 DE3444051 A1 DE 3444051A1 DE 19843444051 DE19843444051 DE 19843444051 DE 3444051 A DE3444051 A DE 3444051A DE 3444051 A1 DE3444051 A1 DE 3444051A1
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DE
Germany
Prior art keywords
methoxy
dimethyl
trimethylphenyl
nonatetraenoyl
glucopyranoside
Prior art date
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Application number
DE19843444051
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English (en)
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DE3444051C2 (de
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Werner Dr. Basel Bollag
Hans Johann Füllinsdorf Mayer
Pierre-Charles Muttenz Wyss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Description

20
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Retinoide, deren Herstellung und Verwendung und pharmazeutische Präparate auf der Basis dieser Retinoide. Die neuen Retinoide sind Verbindungen der allgemeinen Formel
CH, CH, O
ι 3 ι 3 Ii
CH=CH-C=Ch-CH=CH-C=CH-C ·
25 L-
30
35
worin R einen esterartig gebundenen Rest eines Zuckers oder einen amidartig gebundenen Rest eines Amino-Zuckers oder von Derivaten solcher Zucker darstellt und η 1 oder 2 ist.
Die in den Verbindungen der Formel I in Form des Restes R enthaltenen Zucker sind insbesondere Monosaccharide und Aminozucker wie Glucose, Fructose, Mannose, Galaktose, Ribose, Xylose, Glucosamin, Fructosamin, Mannosamin und Galaktosamin; und Disaccharide wie Saccharose, Lactose, Maltose und Trehalose. Vorzugsweise liegen die Zucker in
Grn/ 13.9.84
der natürlichen (D)-Konfiguration vor. Als Derivate dieser Zucker oder Aminozucker kommen z.B. O- oder N-Acylate, Glycoside, Deoxyzucker, Acetale und Uronsäuren in Betracht. Beispiele von Acylaten sind Zucker oder Aminozucker in denen eine oder mehrere Hydroxygruppen oder die Aminogruppe einen Acylrest, z.B. einen C. _fi-Alkanoylrest wie den Acetylrest tragen, wie 2,3,4-tri-O-Acetylglucose. Beispiele von Glycosiden sind Alkylglycoside, wie Methylglucosid und Aminoalkylglykoside wie [Aminoäthyl]-glucosid, [Aminoäthyl]-
-|Q 2-deoxy-2-aminoglucosid und [Aminoäthyl]-N-acetyl-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-aminoglucosid.
Die Doppelbindungen in der Polyenkette, d.h. dem 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-.|5 nonatetraenylrest in den Verbindungen der Formel I können eis- oder trans-Konfiguration haben. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen die Polyenkette all-trans Konfiguration hat.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemass dadurch hergestellt werden, dass man einen Zucker oder einen Aminozucker oder ein Derivat eines solchen Zuckers, der mindestens eine freie Hydroxy- oder Aminogruppe enthält, mit einem reaktiven Derivat der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure umsetzt und gewünschtenfalls im Reaktionsprodukt enthaltene reaktionsfähige Gruppen funktionell abwandelt.
Beispiele reaktiver Derivate der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure sind die Halogenide, insbesondere das Chlorid, reaktive Amide wie das Imidazolid, und gemischte Anhydride. Die erfindungsgemässe Acylierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol oder einem Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base, z.B. einem Amin, wie Pyridin (das gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist
nicht kritisch. Zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen zwischen O0C und 500C, insbesondere bei 00C bis 300C.
Im Reaktionsprodukt enthaltene reaktionsfähige Gruppen können gewünschtenfalls funktionell abgewandelt werden. Beispielsweise können in Reaktionsprodukten der Formel I, in denen R amidartig gebunden ist, im Rest R enthaltene O-Acylgruppen durch Behandlung mit Basen, wie Alkalimetallalkoholaten, verseift werden.
Die Verbindungen der Formel I sind als Wirkstoffe für Pharmazeutika, z.B. zur Behandlung von Neoplasmen, insbesondere zur topischen Verabreichung von Wert. Sie können weiterhin zur Behandlung von Akne und Psoriasis, und zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Dermatosen eingesetzt werden. Die Verbindungen zeichnen sich besonders
durch eine gute Verträglichkeit, z.B. das Fehlen von Hautirritationen bei der topischen Verabreichung, aus.
Die tumorhemmende Wirkung der Verbindungen wurde an Mäusen geprüft, bei denen durch Behandlung mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl Papillome der Haut erzeuqt wurden. Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel I wurde eine Rückbildung der Papillome beobachtet. Weiterhm wurde die Toxizität der Verbindungen anhand ihrer Vitamin Α-Wirksamkeit ermittelt. Die Versuchsmethodik für diese Untersuchungen ist in Europ. J. Cancer Vol. 10, 731-737 (1974) beschrieben. Die Versuchsresultate sind in Tabelle I zusammengefasst.
-J-
Tabelle I
Verbindung
von Beispiel		 Ä-Hypervitaminose
wirksame Dosis
mg/kg		 Tumor-her
Dosis
mg/kg		 nmende Wirkunq
% Reqression
des Papillom-
durchmessers
3 100 100 -56
50 -48
7 200 200 -8 4
80 -72
40 -42
8 200 200 -72
100 -41
9 200 200 -65
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendunq finden. Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-Lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 5 bis ca. 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind
-JB-
34U051
Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapsein können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können qeschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur -|5 Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte
zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssiger Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01
bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,l%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,1 bis
-JS-ca. 2%ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie 5 butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. 10
Beispiel 1
Eine Lösung von 15,6 g Methyl-ot-D-glucopyranosid in 150 ml Pyridin wurde bei 0° mit einer Lösung von 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona- tetraenoylchlorid (hergestellt aus 13 g der entsprechenden Säure) in 200 ml Toluol 2 Stunden unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei 0° und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann zur Trockne eingedampft. Chromatographie an Silicagel mit Hexan-Aethylacetat als Elutionsmittel lieferte vier Produkte. Als am wenigsten polare Fraktion wurden 2,1 g [Methyl]-2,6-bis-O-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8- nonatetraenoyl3-a-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 144-145°
25 (aus Aethylacetat-Isopropyläther), [oüD = +59,0° (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Als nächstes Produkt wurden 0,6 g [Methyl]-4-0-C9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona- tetraenoyll-a-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 159-160°
25 (aus Aethylacetat-Isopropyläther), [ct]D = +147,6° (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Als dritte Substanz wurden 2 g [Methyl]-2-0-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona- tetraenoyl]-a-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 19 7° (aus Aethylacetat), [a]^5 = +176,6° (c = 1 in Pyridin) erhalten.
Als letztes Produkt wurde 1 g [Methyl]-6-O-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona- tetraenoyl]-ct-D-glucopyranosid als Schaum erhalten, [cc]!:5 = +28,9° (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurden durch Acylierung von
D-Trehalosedihydrat mit einem Aequivalent Säurechlorid die 6,6-bis-O-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl·
2,4,6,8-nonatetraenoyl]-D-trehalose, Schmelzpunkt 163-164° (aus Methanol), Ca]D = +58,2° (c = 1 in Chloroform) in einer Ausbeute von 8% erhalten.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 16,3 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure in 200 ml Dioxan wurden bei 0° unter Rühren 6,9 ml Triäthylamin und
ΊΟ 4,8 ml Chlorameisensäureäthylester gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 10,8 g D-Glucosamin-hydrochlorid in 15 ml Wasser und 6,9 ml Triäthylamin versetzt. Nach 5 Stunden Rühren wurde der Niederschlag gesammelt, mit Aether ge-
-|5 waschen und an Silicagel chromatographiert. Elution mit Methanol-Dioxan lieferte 12,9 g 2-Deoxy-2-[9-(4-methoxy-2,3,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen- amido]-D-glucose, Schmelzpunkt 195° (aus Aethanol, Zer-
25
Setzung), Cct3D = +43,1° (c = 1 in Pyridin) erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 19,5 g [2-Aminoäthyl]-2-acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-ß-D-glucopyranosid in 400 ml Pyridin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben acyliert. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Trockenrückstand wurde in 3 1 Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft. Chromatographie an einer Silicagelsäule mit Chloroform und Aethanol als Elutionsmittel lieferten 19,8 g C2-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamido]äthyl]-2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-ß-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 228° (aus 2-Propanol), [α]β = -49,9° (c = λ in Chloroform).
Beispiel 5
Eine Suspension von 12 g [2-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenamido]äthyl]- 2-acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-ß-D-glucopyranosid in 500 rnl Methanol wurden mit 40 ml 0,5N methanolischem Natriummethoxid behandelt. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 7,4 g [2-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamido]äthyl]-2-acetamido-2-deoxy-3-D-glucopyranosid, Sc
(c = 1 in Dimethylsulfoxid).
Beispiel 6
25 deoxy-3-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 223°, [et] = -25,0'
Eine Lösung von 1,6 g l-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl )-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazo! und 5,62 g ß-D-Glucose in 180 ml Pyridin wurde nach Zusatz einer Spatelspitze Imidazolnatrium 5 Stunden bei 30° gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 500 ml n-Butanol gelöst und die Lösung zweimal mit je 150 ml Phosphatpuffer (pH 7) und viermal mit je 200 ml Eiswasser extrahiert. Die organische Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 90 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Isopropanol-Methylenchlorid (1:1) lieferte D-Glucopyranosyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl )-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensaureester als α,ß-Anomerengemisch.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Imidazolid wurde wie folgt hergestellt:
25,1 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure und 37,3 g N,N-Carbonyldiimidazol wurden in 890 ml Tetrahydrofuran gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge-
misch wurde dann unter Rühren auf 9 1 Wasser gegossen, 15 Minuten gerührt und abfiltriert. Der Rückstand wurde in 1 1 Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Methylenchlorid-Pentan lieferte das 1 —C9 — (4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol in Form orangegelber Kristalle vom Schmelzpunkt 184-185°.
Beispiel 7
7,0 g l-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-
dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol und 6,34 g D-(+)-Maltose wurden in 500 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Imidazolnatrium 18 Stunden bei
-|5 Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 2 1 n-Butanol gelöst und viermal mit je 250 ml Phosphatpuffer (pH 7) extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand an 180 g Silicagel chromatcgraphiert.
Elution mit Isopropanol-Methylenchlorid lieferte [4-O-ct-D-Glucopyranosyl-D-glucopyranosyl]-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl )-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäureester als cc, ß-Anomerengemisch.
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus l-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl] imidazol und D-Ribose der D-Ribofuranosyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen säureester als Gemisch der α- und ß-Anomeren erhalten.
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus [9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl] ■ imidazol und L-Rhamnose die l-O-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl )-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]-L-rham-
25
nose, [α] = +6,9° (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus 2-Acetamido-2-deoxy-D-glucose und l-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) ■ 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol die 2-Acetamido-2-deoxy-l,6-bis-O-C9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl )-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]-D-glucose, Schmelzpunkt 128-1300C (aus Aethylacetat-Hexan) erhalten.
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus 4,6-O-Aethyliden-D-glucose und l-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol die 4,6-O-Aethyliden-l-O-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2 , 4,6,8-nonatetraenoyl]-D-glucose, Schmelzpunkt 146-147°C (aus Tetrahydrofuran-Hexan) erhalten.
Beispiel A
Kapseln zur oralen Verabreichung können folgende Zusammensetzung aufweisen:
pro Kapsel
Verbindung der Formel I 0,1 mg
Wachsmischung 50,5 mg
Pflanzenöl 98,9 mg Trinatriumsalz der Aethylendiamin-
tetraessigsäure · 0,5 mg
Beispiel B
Eine Salbe kann in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:
Verbindung der Formel I 0,1 g
Vaselin weiss 35,0 g
Wachs weiss 10,0 g
Paraffinöl dickflüssig 18,0 g
DEHYMULS E * 7,0 g
Benzoesäure rein 0,2 g Wasser*entsalzt ad 100,0 g
* hohermolekularer alxphatischer Mischester; Lieferant: Henkel

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    worin R einen esterartig gebundenen Rest eines Zuckers oder einen amidartig gebundenen Rest eines Amino-Zuckers, oder von Derivaten solcher Zucker darstellt und η 1 oder 2 ist. 15
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen der Zucker ein Mono- oder Disaccharid ist.
  3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen sich der Zuckerrest von Glucose, Maltose, Trehalose oder Ribose oder einem Derivat davon ableitet.
  4. 4. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-3, in denen die Polyenkette all-trans Konfiguration hat.
  5. 5. [4-O-a-D-Glucopyranosyl-D-glucopyranosyl] -9-
    (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäureester.
  6. 6. Die Verbindungen [Methyl]-2,6-bis-O-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]■ cc-D-glucopyranosid, [Methyl ] -4-0- [ 9- ( 4-methoxy-2 ,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]-a-D-glucopyranosid, [Methyl]-2-0-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]- a-D-glucopyranosid, [Methyl]-6-0-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]-a-D-glucopyranosid, 6,6-bis-O-[9-(4-Methoxy-2,3,6-
    trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]-D-trehalose, 2-Deoxy-2-[9-(4-methoxy-2,3,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamido]-D-glucose, [2—[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona- tetraenamido]äthyl]-2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-ß-D-glucopyranosid, [2-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl )-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamido]Mthyl]-2-acetamido-2-deoxy-ß-D-glucopyranosid, D-Glucopyranosyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethy]phenyl )-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensaureester, D-Ribofuranosyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäureester, l-0-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]-L-rhamnose, 2-Acetamido-2-deoxy-1, 6-bis—O-[9-( 4-methoxy-2 ,3 ,6-trimethylphenyl )-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]-D-glucose, 4,6-O-Aethyliden-l-O-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6, 8-nonatetraenoyl]-D-glucose.
  7. 7. Verbindungen geinäss den Ansprüchen 1-6 zur Anwendung als Arzneimittel.
  8. 8. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-6 zur Anwendung bei der Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Zucker oder einen Aminozucker oder ein Derivat davon mit einem reaktiven Derivat der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure umsetzt und gewünschtenfalls im Reaktionsprodukt enthaltene reaktionsfähige Gruppen funktionell abwandelt.
  10. 10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemass den Ansprüchen 1-6 und ein Trägermaterial.
    _J_ 3A4A051
  11. 11. Verwendung einer Verbindung gemäss den Ansprüchen 1-6 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
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