DE3442065A1 - Nifedipin-zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Nifedipin-zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
. 3 - 3U2065
Nifedipin-Zusammensetzung und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen Nifedipin (d.h. 1,4-Dihydro-2,4-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-3»5-dicarbomethoxypyridin)
enthalten ist. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine Nifedipin-Zusammensetzung,
die leicht absorbiert wird, eine langanhaltende Wirkung hat und für die rektale Verabreichung geeignet
ist.
Nifedipin hat eine koronargefäßerweiternde und hypo-tö-n&ive
Wirkung und ist eine wichtige Verbindung als Arzneimittel für die Therapie von Angina pectoris und Bluthochdruck. Nifedipin
ist schwer wasserlöslich. Folglich wird es kaum absorbiert, wenn es in festem Zustand oral verabreicht wird. Um deshalb
die Absorption in den Verdauungsorganen zu erhöhen und seine
biologische Wirksamkeit zu verbessern, wurden zahlreiche pharmazeutische Midifikationen vorgenommen. Diese können in
zwei Hauptmethoden eingeteilt werden.
Eine davon ist ein Verfahren, bei dem Nifedipin solubilisiert wird. Es ist beispielsweise in den japanischen Offenlegungsschriften
53/121921, 54/20127, 54/44034, 54/55713, 54/55714,
54/95721 und 56/115726 offenbart.Ein anderes Verfahren besteht
darin, daß Nifedipin in einem Träger, wie Polymeren, gelöst oder dispergiert wird, so daß die Löslichkeit von Nifedipin
verbessert wird, worauf seine biologische Wirksamkeit verbessert wird. Solch ein Verfahren ist beispielsweise in den
japanischen Offenlegungsschriften 54/46837, 56/68619 und
57/85136 erläutert.
Nach solchen Verfahren hergestellte pharmazeutische Zubereitungen
weisen eine ausreichende Absorption und sofortige Wirksamkeit auf, weil das Nifedipin umgehend in den Verdauungsorganen gelöst wird. Zu gleicher Zeit sinkt jedoch manchmal
der Blutdruck infolge eines raschen Anstiegs der Nifedipinkonzentration im Blut rapide ab, und dies führt zu unerwünschten
Nebenwirkungen, wie Schwindelanfällen beim Aufstehen und
Aufrichten. Außerdem haben solche leicht absorbierbaren Zubereitungen den weiteren Nachteil, daß das Nifedipin sofort
abgebaut und ausgeschieden wird, woraufhin sein Blutspiegel rapide absinkt und nur eine kurzzeitige Wirkung erzielt wird.
Wenn folglich solche Zubereitungen vor dem Schlafengehen
gegeben werden, kann die Verhütung von Angina-pectoris-Anfällen während des Schlafes nicht garantiert werden, und
deshalb sind Zubereitungen mit Langzeitwirkung seit langem erwünscht. Außerdem gibt es Berichte, gemäß denen Nifedipin-Zubereitungen
für die orale Anwendung Nebenwirkungen auf die Verdauungsorgane zeigen. Zur Zeit sind keine anderen Zubereitungen
als die oral Verabreichbaren auf dem Markt, und ein weitere Nachteil ist, daß bei Patienten, die infolge schwerer
Erkrankung nicht in der Lage sind zu schlucken, eine Therapie mit Nifedipin nicht möglich ist. Auf jeden Fall wartet man
schon lange auf parenteral verabreichbare Zubereitungen des Nifedipins.
Unter diesen Gesichtspunkten wurden im Rahmen der Erfindung erhebliche Anstrengungen unternommen, um neue Nifedipin-Zubereitungen
anzugeben, bei denen das Nifedipin leicht absorbiert wird, ein ausreichender Blutspiegel für die Therapie über
einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden kann und die
nicht-orale Gabe möglich ist. Als Ergebnis wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß eine Zusammensetzung, bei der Nifedipin
in einem Grundstoff enthalten ist, der aus Polyalkylenglykol und Fett und/oder Gl bei einem bestimmten Mischungsverhältnis
besteht, die gestellten Anforderungen sehr gut erfüllt.
Die Erfindung bezieht sich folglich auf eine Nifedipin-Zusammensetzung
mit der gewünschten Absorbierbarkeit und Langzeitwirkung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das
Nifedipin in einem Grundstoff enthalten ist, der aus 5 bis
50 Gewichtsteilen Polyalkylenglykol und 50 bis 95 Gewichtsteilen Fett und/oder Öl besteht.
Beispiele für erfindungsgemäß anwendbare Polyalkylenglykole
sind Polyäthylenglykol und Polypropylenglykol, wobei PoIyäthylenglykol
mit einem Molekulargewichtsbereich von 200 bis 20 000 am meisten zu bevorzugen ist. Beispiele für erfindungsgemäß
anwendbare Fette und/oder Öle sind Fettsäureglyceride, insbesondere solche mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte
Beispiele für solche Glyceride sind Adeps solidus (deutsche Arzneimittelliste) und diesem entsprechende Zubereitungen,
wie beispielsweise die Suppositorienmasse ¥itepsol ' der
Typen H, ¥, S und E. Außerdem sind auch Kakaobutter und andere pflanzliche Fette und Öle und deren gehärtete öle ebenfalls
anwendbar.
Bei der vorliegenden Erfindung ist das Mischungsverhältnis von Polyalkylenglykol und Fett und/oder Öl von grundlegender
Bedeutung, und Zubereitungen mit ausreichender Absorption und Langzeitwirkung werden nur erhalten, wenn das Nifedipin
in einem aus 5 bis 50 Gewichtsteilen Polyalkylenglykol und
50 bis 95 Gewichtsteilen Fett und/oder öl bestehenden Grundstoff
enthalten ist.
In dem vorstehend bezeichneten gemischten Grundstoff ist Nifedipin in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 5 $» vorzugsweise
0,25 bis 2 $, enthalten. Es ist natürlich möglich, daß
das erfindungsgemäße Gemisch auch andere Substanzen enthalten kann, wie nichtionische grenzflächenaktive Mittel, feinpulverige
Kieselsäureverbindungen und Cellulosederivate.
Die Zusammensetzung nach der Erfindung wird wie folgt zubereitet:
Nifedipin wird in Polyalkylenglykol gelöst und dann mit warmem und geschmolzenem Fett und/oder Öl vermischt, oder
Nifedipin wird einem warmen und geschmolzenen Gemisch von Polyalkylenglykol und Fett und/oder Öl zugesetzt und darin
gelöst. Dann wird das Gemisch in Formen oder Behälter für Suppositorien gegossen und abkühlen gelassen. Da das Nifedipin
instabil gegenüber Licht ist, ist es angebracht, diesen Vorgang im Dunklen auszuführen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung
wird parenteral verabreicht, am vorteilhaftesten ist die
rektale Verabreichung.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von repräsentativen Beispielen im einzelnen erläutert.
Zu 21 g Polyäthylenglykol (Ίθθ) wurde 1 g Nifedipin zugesetzt
und das Gemisch gerührt und zum Auflösen gebracht. Dann wurden Sh g bei Ί·5° C geschmolzenes Witepsol H-15 zugesetzt, das
Gemisch wurde gerührt, in Suppositorienformen (für 2-g-Zubereitungen,
Erweka Co.) gegossen und abkühlen gelassen. Es wurden Nifedipin-Suppositorien für die rektale Anwendung
erhalten.
(r)
Ein Gemisch aus 73,5 g Vitepsol ¥-35 und 32 g Polyäthylenglykol
(15ΟΟ) wurde bei 5O0 C geschmolzen, 0,5 g Nifedipin
wurden zugesetzt, das Gemisch wurde gerührt und zum Auflösen gebracht und auf die in Beispiel 1 erläuterte Weise zur Gewinnung
von Nifedipin-Suppositorien behandelt.
k2 g Polyäthylenglykol (1500) wurden bei 50° C geschmolzen,
und 1 g Nifedipin wurde darin gelöst. Dann wurden 63 g bei
3442085
50° C geschmolzenes Witepsol S-55^''' zugesetzt, das Gemisch
wurde gerührt und auf die in Beispiel 1 erläuterte Weise zu Nifedipin-Suppositorien verarbeitet.
31»5 S Polyäthylenglykol (15ΟΟ) wurden bei 50 C geschmolzen,
und 1 g Nifedipin wurde darin gelöst. Dann wurden 73 »5 S bei
50 C geschmolzenes Witepsol S-55 zugesetzt, das Gemisch
wurde gerührt, und auf die in Beispiel 1 erläuterte Weise wurden Nifedipin-Suppositorien hergestellt.
21 g Polyäthylenglykol (15ΟΟ) wurden bei 500 C geschmolzen,
und 1 g Nifedipin wurde darin gelöst. Dann wurden 8^ g bei
50 C geschmolzenes Witepsol S-55 zugesetzt, das Gemisch
wurde gerührt und auf die in Beispiel 1 erläuterte Weise zu Nifedipin-Suppositorien verarbeitet.
52,5 S Witepsol W-35^ und 52,5 g Polyäthylenglykol (15^+0)
wurden bei 50 C geschmolzen, 1 g Nifedipin wurde zugesetzt,
das Gemisch wurde gerührt und zum Auflösen gebracht und auf die in Beispiel 1 erläuterte Weise zu Nifedipin-Suppositorien
verarbeitet.
26,25 g Polyäthylenglykol (1500) wurden bei 500 C geschmolzen,
und 2 g Nifedipin wurden darin gelöst. Dann wurden 78,75 S bei 50 C geschmolzenes Witepsol S-55^Vj' zugesetzt, das Gemisch
wurde gerührt und auf die in Beispiel 1 erläuterte Weise zu Nifedipin-Suppositorien verarbeitet.
k2 g Polyäthylenglykol (1OOO) wurden bei 50 C geschmolzen,
und 1 g Nifedipin wurden zugesetzt und unter Rühren gelöst. Dann wurden 63 g bei 50 C geschmolzene Kakaobutter zugesetzt,
das Gemisch wurde gerührt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise zu Nifedipin-Suppositorien verarbeitet.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird
nachstehend erläutert.
Suppositorien wurden hergestellt durch Auflösen von Nifedipin
in einem aus Polyathylenglykolen (PAG-400 :PÄG--1500 :PÄG-6000 =
3:3:'l-) bestehenden Grundstoff (20 mg Nifedipin/2 g) , durch
Dispergieren von Nifedipin in Witepsol S-55-Grundstoff (20 mg
Nifedipin/2 g) und gemäß den Beispielen 3» ^ und 5· Diese wurden an Beagles (10 bis 11 kg Körpergewicht, h Hunde pro
Gruppe) in einer Dosis von 2 mg/kg rektal verabreicht. Von Zeit zu Zeit wurde dann Blut abgenommen, und die Nifedipinkonzentrationen
im Blutserum wurden bestimmt. Es wurde das folgende Bestimmungsverfahren angewendet: Zu dem abgenommenen
Blutserum wurde n-Propyl-p-Hydroxybenzoste als interner
Standard zugesetzt, dann wurde zum Entfernen der Proteine Trichloressigsäure zugesetzt, zentrifugiert, die überstehende
Flässigkeit mit Äthylacetat extrahiert und durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
bestimmt. Die Ergebnisse sind in der beigefügten Fig. 1 angegeben.
F±(v,. 1 zeigt die Mittelwerte von Nifedipinspiegeln im Blutserum,
wenn die folgenden Nifedipin-Suppositorien in einer Dosis von 2 mg/kg rektal an Beagles (Körpergewicht 10 bis 11 kg,
K Hunde pro Gruppe) gegeben werden. Ordinate und Abszisse zeigen den Blutserumspiegel (ng/ml) bzw. den Zeitverlauf (h).
O -o Suppositorien hergestellt aus Polyäthylenglykol allein
(τι}
^ λ Suppositorien hergestellt aus Witepsolv allein
# # Suppositorien hergestellt nach Beispiel 3
g β Suppositorien hergestellt nach Beispiel k
A A Suppositorien hergestellt nach Beispiel 5
Ebenso wurde die Fläche unter der Blutserumspiegelkurve für
jede Zubereitung acht Stunden nach der Verabreichung gemessen, und die Fläche (AUC) wurde mit einer anderen Fläche (AUC)
verglichen, die erhalten wurde, als 2 mg/kg einer Injektionslösung (hergestellt durch Auflösen von Nifedipin in 5° $>iger
wäßriger Polyäthylenglykollösung) intravenös verabreicht wurden, und das Verhältnis wurde berechnet» Das Ergebnis ist
in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Verhältnis der Flächen unter der Blutserumspiege!kurve
*)
Suppositorien hergestellt aus Polyäthylenglykolgrundstoff
Suppositorien hergestellt aus ¥itepsol-S-55-Grundstoff
Suppositorien nach Beispiel 3 Suppositorien nach Beispiel h
Suppositorien nach Beispiel 5
13,1
9,3 31,0 26,6 23,9
Anmerkung *): Der Fall der intravenösen Injektion wurde mit 100 zugründegelegt
Aus den Ergebnissen der Fig. 1 und der Tabelle 1 wird ganz deutlich, daß die Nifedipin-Zubereitungen nach der Erfindung
einen hohen Blutserumspiegel für lange Zeit aufweisen verglichen mit den nur mit Polyäthylenglykol- bzw. Witepsol-Grundstoff
hergestellten Zubereitungen. Was die biologische Wirksamkeit angeht, so sind die Zubereitungen nach der Erfindung zweibis
dreimal so stark wie die Vergleichszubereitungen. Auf jeden Fall ist der erfindungsgemäß erzielbare Effekt ganz
bemerkenswert.
AO
- Leerseite -
Claims (3)
1. Insbesondere für die rektale Verabreichung geeignete Nifedipin-Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß das
Nifedipin in einem aus 5 bis 50 Gewichtsteilen Polyalkylenglykol
und 95 bis 50 Gewichtsteilen Fett und/oder öl bestehenden Grundstoff enthalten ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das durchschnittliche Molekulargewicht des Polyalkylenglykols
200 bis 20 000 beträgt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das Fett und/oder Öl ein Fettsäureglycerid ist.
h. Verfahren zur Herstellung von Nifedipin-Zusammensetzungen
nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß entweder das Nifedipin in Polyalkylen-
MUNOHEN: TELEFON (Ο8Θ) 22SS88
KABELiPROPINDUS-TELEX: 024244
BERLIN: TELEFON (O3O) 8312088 KABEL: PROPINDUS ■ TELEX: 1 84O57
T V w · Vi
gelöst, dann das warme und geschmolzene Fett und/oder Öl zugesetzt und die Mischung homogen durchmischt wird,
oder daß Nifedipin zu einem warmen und geschmolzenen Gemisch von Polyalkylenglykol und Fett und/oder Öl zugesetzt und
damit vermischt wird, und daß dann das erhaltene homogene Gemisch in geeignete Formen oder Behälter gegossen und
schließlich abgekühlt wird.
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