DE3440352A1

DE3440352A1 - Dry-eye-packung

Info

Publication number: DE3440352A1
Application number: DE19843440352
Authority: DE
Inventors: Helmut Prof. Dr. 5000 Köln Kilp; Christine F. Dr. 8000 München Kreiner; Monika 8193 Ammerland Muggenthaler; Michael Dr. 8000 München Tschöpe; Anette 8045 Unterhaching Würdig
Original assignee: Dr Thilo & Co GmbH; Dr Thilo & Co 8029 Sauerlach GmbH; Thilo & Co Dr GmbH
Current assignee: Kreiner Christine F Dr Tschoepe Michael Dr
Priority date: 1984-11-05
Filing date: 1984-11-05
Publication date: 1986-05-07

Description

DRY-EYE- PACKUNG
Die Erfindung betrifft sogenannte Dry-Eye-Packungen wie Gele und Lösungen.
Die DE-OS 2 839 752 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen gegen Augenentzündungen mit einem Gehalt an üblichen Wirkstoffen gegen Augenentzündungen, die ein Gel einer wässerigen Lösung eines Carboxyvinylpolymeren und einer wasserlöslichen basischen Substanz darstellen, wobei das Gel einen pH-Wert von 5 bis 8 und eine Viskosität von 1.000 bis 10.000 cpoise bei 20 0C aufweist. Der Gehalt an Carboxyvinylpolymeren in der wässerigen Lösung soll 0,05 bis 5 Gew.-% betragen. Die dort beschriebenen Zubereitungen sollen so formuliert sein, daß die Schleimhautmembran des Auges und die Cornea in die Lage versetzt werden, die Wirkstoffe vollständig zu absorbieren. Eine spezielle Indikation wird nicht gegeben. Es wird nur festgestellt, daß diese Zubereitung sehr leicht durch die Tränenflüssigkeit in eine Flüssigkeit umgewandelt wird, die innig an den Membranen haftet.
In der DE-OS 2 93 wird ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitu äußeren Anwendung, enthaltend Menthol und/oder Kampfer als aktiven Bestandteil, in wässerig/alkoholischer Lösung in einem Carboxyvinylpolymeren und einer wasserlöslichen basischen Substanz beschrieben, die 0,002 bis 1 Gew.-% Natriumchlorid enthält und einen pH-Wert von 6,7 bis 7,5 und eine Viskosität von 20,00 bis 200,00 g/cm.s (2.000 bis 20.000 cPoise) bei 200C aufweist. Hier handelt es sich ebenfalls um ein Gel auf der Basis eines bekannten Carb- oxyvinylpolymeren und Natriumchlorid. Dieses Gel ist nicht zur Anwendung am Auge vorgeschlagen, sondern auf der Haut.
Aus der EP 0063870 ist eine Creme bekannt, die einen Wirkstoff neben einer Basis auf der Grundlage eines Fettsäuretriglycerids mit Fettsäureeinheiten von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und einem Carboxyvinylpolymer sowie Wasser bei einem pH von 4 bis 10 enthält. Die Creme wird in der Dermatologie eingesetzt.
In der US-PS 4 436 739 wird schließlich eine Lösung zur Behandlung von Kontaktlinsen beschrieben, die im wesentlichen aus einem kationischen Cellulosepolymer in Lösung besteht, wobei das Polymer in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-% vorliegt und die Lösung einen pH von 6 bis 8 aufweist.
Die Verwendung insbesondere von Natriumcarboxymethylcellulose in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen, darunter auch in der Ophthalmologie ist beispielsweise in Journal of the American Pharmaceutical Association, Vol. XIII, Nr. 10, Seite 710-712 beschrieben.
Die Anwendung von Carboxyvinylpolymeren ist nicht nur aus der Patentliteratur, sondern auch aus vielerlei wissenschaftlichen Veröffentlichungen, z.B. Pharmaceutica Acta Helvetiae, Vol 39, Seite 615-621, J.Amer.
Pharm. Assoc. Scientific. Ed., 48, 92 (1959), Seite 92 -94 bekannt. Diese Polymere sind unter den verschiedenen Typenbezeichnungen Carbopol im Handel. Es sind hydrophile Polymere, die unter Verwendung von Acrylsäure polymerisiert werden. Sie besitzen freie Carboxylgruppen.
In der Praxis hat es sich nun gezeigt, daß die bekannten Gele nicht bei allen Formen von Dry-Eye-Erkrankungen einzusetzen sind. So ist es mit den bekannten Zubereitungen nicht möglich, alle Formen von Dyslakrimie zufriedenstellend abzudecken.
Aufgabe der Erfindung war es, ein System zu finden, das es dem Arzt erlaubt, alle Verlaufsformen der Dyslakrimie in einfacher Weise zu behandeln. Diese Aufgabe wird wie aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich, gelöst.
Während schwere Verlaufsformen des Sicca-Syndroms, die sich zum Teil in schwer therapierbaren und langwierigen Ulcerationen des Hornhautepithels, verbunden mit starken Schmerzen, äußern, sich unter der Therapie mit dem Dry-Eye-Gel außerordentlich schnell besserten, zeigte sich bei leichten Verlaufsformen mit intaktem Hornhautepithel größtenteils kein Erfolg. Dies ist nur so zu erklären, daß bei den leichteren Verlaufsformen des Sicca-Syndroms zwar insgesamt noch eine ausreichende Menge an Tränenfilm vorhanden ist, der Tränenfilm aber aufgrund veränderter Lipid- oder Mucinzusammensetzung keine ausreichende Benetzung des Hornhautepithels mehr aufweist, so daß es zum teilweisen Aufriß des Tränenfilms auf der Hornhautoberfläche und damit zu den typischen Beschwerden wie Trockenheitsgefühl ("Sandgefühl"), Brennen, vermehrter Tränenfluß, Photophobie etc. kommt.
In diesen Fällen kann das Dry-Eye-Gel keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielen, da dessen Wirkung ausschließlich auf einen mechanischen Schutz des Hornhautepithels beruht. Das Dry-Eye-Gel erzeugt gewissermaßen ein Kissen", unter dem sich das geschädigte Hornhautepithel regenerieren kann. Der Vorteil des Dry-Eye-Gels gegenüber herkömmlichen, viskosen Zubereitungen besteht darin, daß der Grundstoff physiologisch völlig inert ist und daß es der Tonizität des Tränenfilms entspricht und somit die Regeneration des Hornhautepithels nicht negativ beeinflußt.
Die Dry-Eye-Lösung hingegen, deren Hauptbestandteil Polymer JR, ein Schutzkolloid auf Cellulosebasis ist, reduziert einmal die Oberflächenspannung des Tränenfilms, so daß wiederum eine Benetzung des Epithels folgen kann, zum anderen bildet das Schutzkolloid einen hydrophilen Film auf dem Epithel, so daß die Benetzbarkeit durch den Tränenfilm ebenfalls verbessert wird und das Epithel vor Austrocknung geschützt wird. Zudem vermischt sich die Dry-Eye-Lösung schnell und vollständig mit dem Tränenfilm, so daß eine echte Substitution, aber auch eine kausale Therapie des Sicca-Syndroms möglich wird. In all den Fällen allerdings, in denen praktisch kein Tränenfilm mehr vorhanden ist und das Hornhautepithel bereits schwere Schädigungen aufweist, kann die Dry-Eye-Lösung nicht mehr zum Erfolg führen, da erst ein intaktes Hornhautepithel Voraussetzung ist, damit sich die Wirkung der Dry-Eye-Lösung entfalten kann. In solchen Fällen ist nur durch die Anwendung des inerten Dry-Eye-Gels eine Heilung zu erzielen. Ist das Hornhautepithel zugeheilt und hat sich ein normaler Tränenfilm wieder aufgebaut, so läßt sich durch die nachfolgende Anwendung der Dry-Eye-Lösung ein dauerhafter Therapieerfolg erzielen.
Die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe wird durch pharmazeutische Zubereitungen gelöst, die aus einer Kombination aus - einem physiologisch völlig inerten, wässerigen Gel, das aufgrund seiner im Vergleich zum Tränenfilm hohen Oberflächenspannung nicht vom Tränenfilm benetzt wird und somit nicht verdünnt werden kann, sondern gleichsam als "Kissen einen mechanischen Schutz zwischen verletztem Hornhautepithel und Lid bildet und so eine Abheilung des Hornhautepithels bewirkt, und - einer wässerigen Lösung, die sich gerade dadurch auszeichnet, daß sie eine im Vergleich zum Tränenfilm reduzierte Oberflächenspannung aufweist und sich so mit dem Tränenfilm schnell vermischt, wobei diese Mischung aus Tränenfilm und Dry-Eye-Lösung nun in der Lage ist, das Epithel zu benetzen und einen beschwerdefreien Zustand herbeizuführen, bestehen.
Das Erfinderische liest somit darin, ein System gefunden zu haben, mit dem alle Verlaufsformen des sog. Sicca-Syndroms oder der Dry-Eye-Erkrankung (auch allgemein Dyslakrinie genannt) erfolgreich therapiert werden können, wobei die physikalisch-chemischen Eigenschaften der beiden Bestandteile dieses Systems gegenläufig sind. So ist das wässerige Gel dadurch gekennzeichnet, daß es vom Tränenfilm gerade nicht benetzt werden kann und somit nicht Der dünnt wird, was im Fall eines ausreichenden Tränenfilms und eines intakten Hornhautepithels den Nachteil hat, daß das Gel klumpenförmig im Bindehautsack liegenbleibt und eine Behinderung für den Patienten darstellt, im Fall eines verletzten Epithels aber die Wundheilung sehr schnell herbeiführt und so die teilweise äußerst schmerzhaften, krankhaften Zustände des Auges beseitigt. Die Lösung hingegen wird sehr schnell im Tränenfilm verdünnt und substituiert somit den Tränenfilm.
Durch den Anteil an oberflächenaktiven Verbindungen beeinflußt diese Lösung die Wundheilung nicht im positiven Sinn, sondern kann seine Wirkung als Schutzkolloid erst bei intaktem Hornhautepithel entfalten.
Eigenschaften des Dry-Eye-Gels Das Dry-Eye-Gel ist ein wässeriges Gel auf Acrylatbasis, das vorzugsweise 0,2 bis 1,0 Gewichtsanteile Carboxyvinylpolymere enthält, wobei sich die Gelstruktur erst unter Zugabe von wasserlöslichen Basen durch Salzbildung ausbildet und als Basen Alkali- bzw. Erdalkalihydroxide sowie Ammoniak und organische Basen sowie deren Gemische eingesetzt werden können. Das Gel ist isotonisiert, wobei als- Isotonans anorganische Salze wie Natriumchlorid, Borsäure-Borax oder auch organische Verbindungen wie Zucker sowie deren Gemische zum Einsatz kommen können.
Die Viskosität der fertigen Zubereitung beträgt zwischen 100 und 60 000 mPa ' s (bei 20 UPM im Brookfieldviskosimeter). Der pH-Wert der fertigen Zubereitung liegt zwischen 6 und 8.
Verwendet werden im allgemeinen Carboxyvinylpolymere, quervernetzt mit Allylsucrose, auch zu bezeichnen als Poly-Acrylsäure oder Poly-Vinylcarbonsäure, quervernetzt mit Allylsucrose, zusammengesetzt aus 80 bis 90 % Acrylsäure und 10 bis 20 % Allylsucrose. (E. de Clercq und M. Luczak, Antiviral Activity of Carbopol, a Cross-Linked Polycarboxylate, Archives of Virology 52, 151-158 (1976), Springer-Verlag 1976.
A.G. Perotti, I Carbossivinilpolimeri Nella Tecnica Farmaceutica, I1 Farmaco, Edizione Pratica, Anno XXV, Nr. 11, November 1970.) Der Anteil an Basen ist abhängig von der Menge an freien Carboxylgruppen, was in etwa gleichzusetzen ist dem Anteil an Acrylsäure. Somit ergibt sich ein Anteil an Basen, der in etwa dem gleichen Mol-Prozentanteil des Carbopol-Anteils entspricht.
Beispiel: 0,3 %-iges Carbopol-Gel benötigt etwa 0,3 Mol-Prozent Base. Der Gewichtsanteil -der Base errechnet sich aus dem Molekulargewicht.
Je nach Eigenschaft des eingesetzten Isotonans liegt der Bereich zwischen 0,9 Teile (anorganische Salze) bis 6 Teile (organische Substanzen).
Außer Zucker-wie Mannit, Sorbitol kommen schwerlich andere organische Substanzen als Isotonans in Frage.
Der bevorzugte Bereich der Viskosität beträgt 10.000 bis 30.000 mPa s.
Eigenschaften der Dry-Eye-Lösung Die Dry-Eye-Lösung ist eine wässerige Lösung, die zwischen0,1 und 1 Teile, vorzugsweise 0,4 bis 0,6 Teile wasserlösliche, kationische Cellulosederivate enthält und gegebenenfalls viskositätserhöhende Zusätze, vorzugsweise neutrale Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Methylcellulose (0,1 bis 1,0 Teile).
Sie ist isotonisiert, wobei das Isotonans anorganische Salze wie Natriumchlorid, Borsäure-Borax oder Zucker wie Mannit sowie deren Gemische sein kann. Sie weist einen pH-Wert von 4 bis 6 auf. Sie hat eine Viskosität von 2 bis 10 cst, vorzugsweise 2 cst. Die Lösung kann wahlweise mit gängigen Konservierungsstoffen wie Thiomersal, Phenylquecksilberborat, Phenyläthanol oder Benzalkoniumchlorid sowie deren Gemische konserviert sein.
Für das Isotonans gilt gleiches wie zum Dry-Eye-Gel ausgeführt. Um eine zum Tränenfilm isotone Lösung zu erhalten, muß so viel Isotonans hinzugegeben werden, daß die fertige Lösung eine Tonizität von 300 bis 320 mOsm beträgt.
** (Firmenbroschdre der Firma UNION CARBIDE CORPORATION, Titel: Ucare Polymer for Skin Care) Re zepturbe ispiele 1. Dry-Eye-Gele Gewichtsanteile 1.1 Wasser 97,5 Carbopol 940 0,5 Natronlauge 10 % 2 1.2 Carbopol 934 0,3 1 N Natronlauge 3,0 Thiomersal 0,004 Wasser 96,7 1.3 Carbopol 934 Pi 0,3 1 N Natronlauge 3,0 Thiomersal 0,004 Wasser 95,7 1.4.Carbopol 934 PH 0,3 Mannit 5,0 Natronlauge 3,12 Thiomersal 0r004 Wasser 91;,58 1.5 Carbopol 940# 0,4 Triäthylanolamin 0,435 Wasser 99,1 2. Dry-Eye-Lösung 2.1 Polymer JR 125 kation. 0,5 ** HEC neutral 0,3 NaCl 0,906 Phenylquecksilberborat 0,0001 Phenyläthanol 0,2 Wasser 98,09 Gewichtsanteile 2.2 Polymer JR 125 0,3 ** HPMC 0,2 NaCl 0,89 Thiomersal 0,004 Wasser 98,606 2.3 Polymer LR 30 M 0,5 ** Polyox 0,05 HEC 0,3 Mannit 4,8 Thiomersal 0,004 Wasser 94,346 2.4 Polymer JR 125 0,3 ** HEC 0,3 Na2HPO4 0,5 2 4 0,27 NaCl 0,67 Thiomersal 0,004 Experimentelle Ergebnisse 1. Tierversuche Insgesamt 20 Kaninchen wurden mit einer laminären Keratektomie von einem Ausmaß von 1 mm2 versehen und'in 4 Gruppen zu je 5 Tieren unterteilt. Die Testgruppe 1 und 2 erhielt 2 verschiedene Dry-Eye-Gel-Formulierungen, die Testgruppe 3 und 4 zwei verschiedene Dry-Eye-Lösungen.
Die Versuche wurden dergestalt durchgeführt, daß das rechte Auge jeweils mit dem Medikament, das linke Auge lediglich mit physiologischer Kochsalzlösung versehen wurde. Es wurde der Verlauf der Wundheilung verfolgt, indem die Wundfläche pro Zeiteinheit vermessen wurde.
Es zeigte sich, daß bei den mit Dry-Eye-Gel behandelten Tieren keine Verzögerung der Wundheilung auftrat. Die Wundheilung erfolgte bei den mit Dry-Eye-Gel behandelten Augen gleich schnell im Vergleich zum jeweils unbehandelten Kontrollauge. Bei den mit Dry-Eye-Lösung behandelten Kaninchen ergab sich eine geringfügige Verzögerung der Wundheilung im Vergleich zu den mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Augen, das Ergebnis war jedoch nicht signifikant.
Die tierexperimentellen Untersuchungen deuten darauf hin, daß die Anwesenheit oberflächenaktiver Verbindungen in der Dry-Eye-Lösung u.U. die Wundheilung etwas verzögern könnten, das Gel hingegen keinerlei Auswirkung hat auf die Regeneration der Hornhaut.
2. Klinische Prüfung Bisher sind insgesamt 23 Patienten mit Dry-Eye-Gel bzw.
Dry-Eye-Lösung behandelt worden. Diese Patienten wiesen sehr unterschiedliche Formen von Dyslakrimie auf.
Bei 18 Patienten war eine Hornhauterosio vorhanden, die weder medikamentös noch mit therapeutischen Linsen zu beeinflussen war. Bei 17 dieser 18 Patienten erfolgte eine weitgehende Abheilung der Hornhauterosio innerhalb von 4 Tagen unter der Behandlung mit Dry-Eye-Gel. Bei einem Patienten war die Behandlung nicht erfolgreich. Die Hornhauterosio blieb weiterhin bestehen.
Die weiteren 5 Patienten wiesen typische Benetzungsstörungen auf und klagten über Sandgefühl und Brennen, die Hornhaut war jedoch intakt. Alle 5 Patienten sahen in derlBehandlung mit Dry-Eye-Gel keinen Erfolg. Die typischen Symptome einer Dyslakrimie, die auf Benetzungsstörungen des Tränenfilms beruht, blieben trotz Dry-Eye-Gel-Gabe bestehen. Darüberhinaus beklagten sich die Patienten, daß das Dry-Eye-Gel eine lange Verweildauer im Bindehautsack aufweisen würde und sich nicht mit dem Tränenfilm vermischen würde. Teilweise mußten Rückstände des Dry-Eye-Gels am Morgen nach vorhergehender, abendlicher Applikation mechanisch aus dem Bindehautsack ausgeräumt werden. Diese 5 Patienten wurden in der Folge mit der Dry-Eye-Lösung behandelt. In allen Fällen kam es zu einer wesentlichen Verbesserung der Situation. Bei einer Applikationshäufigkeit zwischen 4 und 8 mal täglich je 1 Tropfen in beide Augen verschwanden die typischen Symptome einer Dry-Eye-Erkrankung weitgehend.
Die Patienten waren nahezu beschwerdefrei.
Bei den unter Dry-Eye-Gel erfolgreich therapierten Patienten mit Hornhautdefekten erfolgte nach Abheilung der Hornhaut eine Nachbehandlung mit Dry-Eye-Lösung. Es kam zu einer Stabilisierung des Zustandes. Es konnten keine neuen Entwicklungen von Epitheldefekten beobachtet werden.

Claims

DRY-EYE-PACKUNG Patentansprüche 1. Dry-Eye-Packung, dadurch g e k e n n z e i c h-n e t daß sie enthält a) ein Dry-Eye-Gel auf Acrylatbasis mit einem Gehalt von 0,2 bis 1,0 Acrylatpolymer, 0,15 bis 3 Teile Base, Rest Wasser, b) eine Dry-Eye-Lösung enthaltend 0,1 bis 1 Gewichtsanteile wasserlösliche, kationische Cellulosederivate, 0,5 bis 5,0 Gewichtsanteile Isotonans und Rest Wasser.
2. Dry-Eye-Packung nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß das Dry-Eye-Gel 0,9 bis 6 Teile Isotonans enthält.
3. Dry-Eye-Packung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h ne t , daß das Dry-Eye-Gel von 0,001 bis 0,02 Gewichtsanteile Konservierungsmittel enthält.
4. Dry-Eye-Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Dry-Eye-Lösung 0,0(>4 bis 0,3 Gewichtsanteile Konservierungsstoff enthält.
5. Dry-Eye-Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Base im Dry-Eye-Gel eine N-Natronlauge ist.
6. Dry-Eye-Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Isotonans Mannit ist.
7. Dry-Eye-Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Isotonans des Dry-Eye-Gels und der Dry-Eye-Lösung Natriumchlorid und/oder Mannit ist.