DE3416777C2

DE3416777C2 - Pharmazeutische topische Zubereitungen

Info

Publication number: DE3416777C2
Application number: DE3416777A
Authority: DE
Inventors: Dieter Prof. Dr. Marmé; Roland Dr. Niedner; Erwin Prof. Dr. 7800 Freiburg Schöpf
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1984-05-07
Filing date: 1984-05-07
Publication date: 1986-11-20
Also published as: DE3416777A1; ZA853432B; SU1523045A3; JPS60239421A

Abstract

Es werden pharmazeutische topische Zubereitungen beschrieben, welche in einem pharmakologisch verträglichen Träger eine Wirkstoffkombination mit 0,2 bis 10 Gewichtsprozent eines ionisierbaren Gemisches pharmakologisch verträglicher Ca2+-und K+-Salze im Ca2+ : K+-Molverhältnis von 1 : 3 bis 4 : 1 gleichmäßig verteilt enthalten. Bevorzugt sind gelförmige Zubereitungen in Form von Trockengelen oder wasserhaltigen Gelen. Bei wasserhaltigen Zubereitungen beträgt die Konzentration bezogen auf das enthaltene Wasser 20 bis 100 mM Ca2+-Ionen und 25 bis 60 mM K+-Ionen. Die neuen Zubereitungen fördern überraschend die Wundgranulation und Epithelisation. Weiterhin werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen beschrieben.

Description

Von in vitro Untersuchungen an Zellkulturen ist bekannt, daß Ca²*-Ionen einen Einfluß auf die Zellteilung ausüben. (Proc. Nat. Acad. Sei. 70, S. 675-679). Es ist auch bekannt, daß die Depolarisation des Membranpotentials durch Erhöhung der extrazellulären K*- Konzentration erreicht werden kann. Die Einflüsse dieser Effekte auf die Wundgranulation und Epithelisation wurden jedoch bisher nicht untersucht. Eigene Untersuchungen haben ergeben, daß weder die bei Zellkulturen als für das Wachstum optimal gefundenen Ca²*-Konzentrationen noch höhere Ca²*-Konzentrationen einen fördernden oder hemmenden Einfluß auf die Wundheilung haben.

Auch die Zugabe von physiologischen Kaliummengen im extrazellulären Bereich führt zu keiner Förderung der Wundheilung, selbst wenn man gleichzeitig für eine optimale extrazelluläre Ca²*-Konzentration sorgt.

Es wurde nun gefunden, daß die oben angegebenen Ionenarten gemeinsam in ganz bestimmten Konzentrationsverhältnissen einbe überraschend gute und bei idealen Molverhältnissen sogar eine sehr starke Wirkung auf die Wundgranulation und Epithelisation ausüben und daher ein wertvolles Mittel zur Förderung der Wundheilung darstellen.

Diese Konzentrationsverhältnisse lassen sich erzielen, wenn man dafür sorgt, daß die Wundoberfläche unmittelbar mit einem wasserhaltigen Elektrolyten in Verbindung gebracht wird, der bezogen auf das in diesem Elektrolyten enthaltene Wasser 20 bis 100 mM Ca²*-lonen und 25 bis 60 mM K'-Ionen enthält.

Der Elektrolyt selbst kann aus Wundsekret und/oder einer zusätzlich auf die Wunde applizierten wäßrigen Zubereitung bestehen.

Im ersteren Fall wird ein pharmakologisch verträgliches ionisierbares Gemisch aus Ca- und K-Salzen zusammen mit einem festen Träger im Molverhältnis 1 : 3 bis 4 : 1 in einer solchen Menge auf die Wunde gebracht, daß die Ca- und K-Salze im Wundsekret Lösungen im oben angegebenen Konzentrationsbereich bilden. Da jedoch die Menge des abgegebenen Wundsekrets schwankt und nur ungenau geschätzt werden kann, ist mit Trockengelen, Pudern_s Ionenaustauschern, Vliesen, imprägnierten Verbandsmaterialien, Sacchariden oder ähnlichen trockenen Zubereitungen nicht immer sichergestellt, daß der erfindungsgemäße Konzentrationsbereich erzielt und über eine längere Zeit aufrechterhalten werfen kann.

Günstiger sind solche Zubereitungen, die zwar in trockener Form in den Handel kommen, die jedoch dazu bestimmt sind, vor der Anwendung mit einer relativ genau bestimmten Menge Wasser versetzt zu werfen und die erst nach Aufnahme dieser Wassermenge und erfolgter Dissoziation der Ca²*- und K*- Salze auf die Wunde gebracht werfen. Hierzu gehören z. B. Trockengele gemäß DE-OS 28 49 570.

Auch Mischfonnen, bei denen trockene Träger von vornherein mit Wasser angefeuchtet sind, das Ca²*- und K*-Ionen im gewünschten Verhältnis gelöst enthält, sind denkbar. Zu diesen Formen gehören beispielsweise Ionenaustauscher, zur Gelchromatographie geeignete Gele (Molekularsiebe) oder einfache feste, z. B. textile Wundauflagen, die angefeuchtet und anschließend steril eingesiegelt werfen.

Die zuletzt genannten Zubereitungen sind an sich bereits typische wäßrige Zubereitungen. Hierunter versteht man Zubereitungen bei denen vor allem Wasser als Träger fungiert und Ca²*-Ionen sowie K'-Ionen gegebenenfalls neben anderen Hilfs- und/oder Wirkstoffen in einer Konzentration von 20 bis 100 mM bzw. 25 bis 60 mM enthält. Der bevorzugte Bereich liegt hier bei 25 bis 35 mM Ca-'*-Ionen und 35 bis 45 mM K*- Ionen.

Ganz besonders bevorzugt ist das Verhältnis von 30 mM Ca²*-Ionen und 40 mM K*-Ionen.

Als wäßrige Zubereitungen kommen alle pharmazeutischen Zubereitungen in Frage, die einen Wassergehalt aufweisen, der die Einstellung der erfindungsgemäßen molaren Ionenkonzentrationen erlaubt. Neben einfachen wäßrigen Lösungen, Lotionen oder Öl in Wasser Emulsionen gehören hierzu auch viskose Lösungen, dispergierte Systeme oder Schäume.

Die oben erwähnten gelartigen Zubereitungen, wie

z. B. Polyacrylamid/Agar-Gele sind besonders wundverträglich und daher bevorzugt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher allgemein pharmazeutische topische Zubereitungen zur Föderung der Wundgranulation und Epithelisation, bestehend aus üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, Träger und einem Wirkstoffgemisch die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Zubereitung als Wirkstoffgemisch 0,2 bis 10 Gewichtsprozent eines ionisierbaren Gemisches pharmakologisch verträglicher Ca²*- und K*- Salze bezogen auf die gesamte Zubereitung enthält, wobei das Molverhältnis von Ca²* : K* im Bereich von 1 : 3 bis 4 : 1 liegt.

Das Verfahren zur Herstellung der topischen Zubereitung zur Förderung der Wundgranulation und Epithelisation wird durchgeführt indem man in einem pharmakologisch verträglichen Träger gegebenenfalls neben andeien Wirk- und/oder Hilfsstoffen 0,2 bis 10 Gewichtsprozent eines Wirkstoffgemisches, bestehend aus pharmakologisch verträglichen ionisierbaren Ca²*- und K'-Salzen im Ca^;* : K*-Molverhältnis von 1 : 3 bis 4 : 1 gleichmäßig verteilt.

Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung zur Förderung der Wundgranulation und Epithelisation bei dem man einem wäßrigen pharmazeutischen Träger in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls neben anderen Hilfs- und/oder Wirkstoffen, bezogen auf das enthaltene Wasser, bis zu einer Konzentration von 20 bis 100 (mMol) Ca²⁺-Ionen und 25 bis

60 (mMol) KMonen, Ca'*- und K*-Ionen bildende pharmakologisch verträgliche Salze zufügt und diese Ionen in der wäßrigen Phase gleichmäßig verteilt.

Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen vor allem Chloride und Phosphate in Frage, es können jedoch auch andere anorganische oder organische Salze, wie z. B. Citrate, Maleate, Succinate oder ähnliche Salze verwendet werden, sofern sie gewebeverträglich und dissoziierbar sind.

Im Falle wäßriger Zubereitungen ist es günstig, die wäßrige Phase isoton einzustellen. Dies kann, zwecks Vermeidung von Fremdionen vorzugsweise mittels Glucose erfolgen. Die Effekte von kationischen Elektrolyten, die neben Ca-* und K* zugegeben werden, sind noch nicht erforscht. In vielen Fällen ist es auch günstig, der wäßrigen Phase Tenside zuzufügen, die die Hautpermeabilität für Elektrolyte steigern.

Da die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung allein auf dem beanspruchten Ionenverhältnis von Ca²*- und K*-Ionej im extrazellulären Raum beruht.

sind selbstverständlich auc

10

20

[je Zubereitungen voll

wirksam welche die genannten Ionen, als alleinigen Wirkstoff enthalten. In manchen Fällen jedoch ist die Zugabe weiterer Wirkstoffe erwünscht wie z. B. antibiotisch oder fungistatisch wirkende Mittel oder Oberflächenanästhetika.

Zum Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung wurde die Rückenhaut von Meerschweinchen bis auf die Faszie durchtrennt. In die Wunde wurde ein Teflonring mit einem Durchmesser von 21 mm eingeniM. Hierdurch sollte der epitheliale Wundverschluß verhindert werden. Auf die Faszie der Rückenmuskulatur, die zum Zeitpunkt der Operation frei von Granulationsgewebe war, wurde während 3 Tagen ein wäßriges Polyacrylamid-j-igargel, enthaltend 30 mM Ca²*-Ionen und 40 mM K*-Ionen aufgetragen. Nach 3 Tagen, wenn das Optimum der Granulation erreicht war, wurde mit einem scharfen Lc .1 das gesamte Granulationsgewebe entnommen, gewogen und histologisch aufgearbeitet.

Im Vergleich zur Kontrolle, bei der das genannte Gel aus Gründen der Isotonie mit 0,9 Gew.-% NaCl versetzt wai, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Menge des Granulationsgewebes bis zu etwa 180%.

Die histologischen Kontrollen ergaben eine echte Zellvermehrung, nicht etwa nur eine Volumenzunahme der Zellen.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1
Isotonische Lösung

In einem 100 ml Meßkolben werden 80 ml gereinigtes Wasser vorgelegt. Unter Rühren mit einem Magnetrührer werden dann 20 mg Benzalkoniumchlorid zugegeben und gelöst. Anschließend gibt man nacheinander 0,3 g Kaliumchlorid, 0,44 g Calciumchlorid (beide Salze gem. Ph. Eur. I.) und 2,62 g Glucose-Monohydrat (Ph. Bur. II). Der Kolben wird im Wasserbad auf 20° C temperiert und abschließend mit gereinigtem ebenfalls 20° C warmem Wasser bis zur Eichmarke aufgefüllt. Die Lösung wird dann über ein Membranfilter von 0,2 //m Porenweite sterilfiltriert und steril abgefüllt.

[0,29822 g KCl ~ 4OmMoI K⁺
0,44106 g CaCl₂ ~ 30 mMol Ca²⁺]

Beispiel 2

Öl-in-Wasser-Emulsion

In einem ersten Ansatz werden 7 g einer Mischung bestehend aus gesättigten Fettsäuren, Fettalkoholen, Wollwachs, Mineralölen und nichtionogenen Emulgatoren zusammen mit 2,5 g Polyethylenglykol-GIycerolfensäureester, 3 g Monoglyceriden der Stearin- und Pulmitinsäure, 0,3 g Cetylalkohol und 3,0 g Isopropylpalmitat durch Erwärmen auf 70° C im Wasserbad homogen geschmolzen.

In einem zweiten Ansatz werden 80 g gereinigtes Wasser unter Rühren mit 5 g Propylenglykol gemischt und auf 70° C erwärmt. Das so erhaltene Gemisch wird dann mit 0,3 g Kaliumchlorid, 0,44 g Calciumchlorid und 0,2 g eines Konservierungsmittels versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird unter Rühren bei 70° C in den ersten Ansatz einemulgiert. Die so erhaltene Emulsion wird dann auf 40° C abgekühlt und der durch Verdunstung erlittene Wasserverlust ergänzt. Die auf 30° C abgekühlte Emulsion wird dann abgefüllt

Beispiel 3

Transparentes Flüssigkeitsverbandmaterial (Gelplatte) Ansatz A:

3,5 g Acrylamid und 0,091 g Bisacrylamid werden in 100 ml gereinigtem \vasser gelöst. Die Lösung wird dann auf 60" C temperiert.

Ansatz B:

0,3 g Kaliumchlorid und 0,44 g Calciumchlorid werden in 100 m' gereinigtem Wasser gelöst and rnit 0,2 g Konservierungsmittel versetzt. Nach Zugabe von 2 g Agar (ÖAB9) wird die Lösung untei Rühren mit einem Magnetrührer zum Kochen gebracht uhd danach auf 60° C abgekühlt.

Anschließend werden die Ansätze A und B bei 60° C unter Rühren gemischt. Danach werden 0,045 g Ammoniumperoxydisulfid und 0,045 g (60 μ\) Tetramethylendiamin zugegeben. Nach kurzem intensivem Rühren erfolgt das Ausgießen in Petrischalen, die zuvor im Wärmeschrank auf 60° C vorgewärmt werden. Die gefüllten Petrischalen werden dann 30 Minuten in einem auf 56° C eingestellten Wärmeschrank gelagert. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und stellt die Schalen mit den erhaltenen transparenten erstarrten Platten 24 Stunden in einen auf 4° C temperierten Schrank zur Ausreifung. Die so erhaltenen Platten können unmittelbar zur Abdeckung von Wunden eingesetzt werden.

Beispiel 4

Streichfähiges Gel

94 g gereinigtes Wasser werden auf 70° C erwärmt und mit 0,3 g Kaliumchlorid und 0,44 g Calciumchlorid versetzt. Nach Zugabe von 0,2 g Konservierungsmittel werden in die erhaltene Lösung 5 g Methylhydroxyethylcellulose dispergiert. Dann wird unter Rühren abgekühlt. Nach dem Erkalten erhält man ein hochviskoses mit Luftblasen durchsetztes Gel mit einer Viskosität von 90 Pa · s, das unmittelbar zur Wundbehandlung eingesetzt werden kann.

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Beispiel 5 Textile Wundauflage

4 x 4 cm große und 5 mm dicke sterile Mull-Läppchen werden in die sterile isotonische Lösung gemäß Beispiel 1 getaucht und anschließend nur so weit ausgepreßt, daß die Läppchen nicht mehr tropfen. Die so erhaltenen Läppchen werden dann unter sterilen Bedingungen in Polyäthylenfüiie eingeschweißt.

ZO

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Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische topische Zubereitung zur Förderung der Wundgranulation, bestehend aus üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, Träger und einem Wirkstoffgemisch, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Wirkstoffgemisch 0,2 bis 10 Gew.-% eines ionisierbaren Gemisches aus pharmakologisch verträglichen Ca²*- und K*-Salzen bezogen auf die gesamte Zubereitung enthält, wobei das Molverhältnis von Ca²* : K* im Bereich von 1 : 3 bis 4 : 1 liegt.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe bezogen auf das anwesende Wasser, in einem Molverhältnis von 20 bis 10OmM Ca²*-ionen zu 25 bis 60 mMK*-ionen und vorzugsweise in einem Verhältnis von 3OmM Ca²*- ionen zu 40mMK*-ionen stehen.