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Arzneimittel, insbesondere gegen Entzündungen
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Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das durch eine Wirkstoffkombination
der Komponenten (A) und (B) gekennzeichnet ist. Die Erfindung betrifft insbesondere
ein Arzneimittel für die Bekämpfung von entzündlichen rheumatischen Erkrankungen.
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Die Therapie der chronisch-entzündlichen und degenerativen Erkrankungen
des menschlichen Bindegewebe-und Skelettsystems, die unter anderem durch Rötung,
Schwellung, Uberwärmung, Schmerz und gestörte Funktion charakterisiert sind, ist
noch immer unbefriedigend, obwohl seit Jahrzehnten eine grosse Zahl von Arzneistoffen
zur Verfügung steht, wie z.B. das Cortison und zahlreiche sich von diesem Glukocorticoid
durch Partialsynthese ableitende Steroide, sowie die
nicht-steroidalen
Antiphlogistica, wie Derivate der Salicylsäure, des Pyrazolons, des 3,5-Oxopyrazolidins,
der Anthranilsäure, der Aryl- bzw. Heteroarylalkansäuren und Oxicame. Diese Arzneistoffe
besitzen alle - insbesondere bei längerer Anwendung - zum Teil starke Nebenwirkungen.
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Insbesondere weisen die meisten der nicht-steroidalen Antirheumatika
(NSAR) eine in engem Zusammenhang mit ihrem Wirkungsmechanismus unerwünschte Wirkung
auf.
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Aus der Arachidonsäure entstehen unter Einfluss der Cyclooxygenase
die labilen Endoperoxide PGG2 und unter Abspaltung von radikalem Sauerstoff PGH2.
Aus diesen kurzlebigen Zwischenprodukten entstehen je nach Zelltyp weitere stabilere
Prostaglandine wie PGE2, PGD2, PGF2oCi bzw. Thromboxan (TXA2) und Prostacyclin (PGI2).
Unter anderem wird auch das für die Magenschleimhaut als Schutzstoff dienende Prostaglandin
PGE2 gehemmt; nach derzeitigem Wissensstand wird dieses Prostaglandin für die ulcerogene
Wirkung der NSAR auf die Magenschleimhaut verantwortlich gemacht.
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Es sind eine Reihe von therapeutisch wirksamen antiphlogistischen
und mehr oder weniger analgetisch wirkenden NSAR auf dem Markt. Bei allen diesen
NSAR's wird auf die ulcerogene Wirkung hingewiesen und eine Dauermedikamentation
ist, besonders bei magenempfindlichen Patienten, gefährlich. Eine Reihe von bisher
in der Praxis bewährten Antirheumatika stehen wegen der gefährlichen Nebenwirkungen
in der letzten Zeit im Brennpunkt der Diskussion.
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Es besteht deshalb ein dringendes Bedürfnis, Rheumatikern - hierunter
werden Patienten verstanden, die an chronisch-entzündlichen und degenerativen Erkrankungen
im Bindegewebe- und Skelettsystem leiden - ein Arzneimittel ur Verfügung zu stellen,
das sowohl antiphlogistisch als auch analgetisch wirkt und das keine oder nur sehr
geringe Nebenwirkungen, insbesondere aber eine niedrige Ulcerogenität aufweist.
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Aufgabe der Erfindung ist es somit, ein Arzneimittel, welches die
vorgenannten Eigenschaften aufweist, zur Verfügung zu stellen.
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Die bekannten, im Handel befindlichen Antirheumatika, welche die vorgenannten
ulcerogenen Nebenwirkungen aufweisen, zeichnen sich in der Mehrzahl durch eine gleichzeitige
antiphlogistische und analgetische Wirkung aus und kommen damit dem Bedürfnis des
Rheumatikers entgegen. Fehlt die analgetische Wirkung oder ist diese nur schwach
ausgeprägt, so besteht häufig die Notwendigkeit, die entzündungshemmenden Wirkstoffe
mit einem Analgetikum zu kombinieren.
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Die Erfindung geht von der Uberlegung aus, dass nach dem derzeitigen
Stand des biochemischen Wissens die Prostaglandine nicht alleine als Mediatoren
für die Pathophysiologie der Entzündung verantwortlich sind.
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Vielmehr entstehen aus der Arachidonsäure durch die Lipoxygenase die
Leukotriene. Sie sind nach heutiger Auffassung ebenfalls wichtige Mediatoren bei
Entzündungs- und Immunreaktionen, sowie bei einigen Formen des Bronchospasmus (slow
reaction substances, SRS).
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Ein Arzneistoff, welcher in therapeutischen Dosen eine hemmende Wirkung
auf beide Enzymsysteme aufweist, ist nach derzeitigem Wissen nicht bekannt.
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Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel
und der Formel
worin die Reste folgende Bedeutung haben: R = H, Metall, C1 6-Alkyl, R1 = C1-5-Alkyl,
n = 0, 1, 2 X = H, CF3, F, C1
eine hervorragende antiphlogistische
Wirkung aufweisen, nämlich dadurch, dass sie die Lipoxygenase reversibel hemmen
und nur einen geringen Einfluss auf die Cyclooxygenase ausüben.
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Die Folge ist, dass durch diese Verbindungen die Entzündungsmediatoren
gezielter unterbunden werden, während die Schmerzkomponente der Erfindung nicht
in gleichem Umfang gemindert wird.
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Deshalb wird erfindungsgemäss den oben genannten Verbindungen der
Formeln (I) und (II) die Komponente B zugefügt. Diese soll in der Lage sein, die
Prostaglandine in einem solchen Umfang zu hemmen, dass die Schmerzempfindung gedämpft
ist, Prostaglandin PGE2 aber noch ausreichend entsteht, so dass eine Irritation
der Magenschleimhaut auch bei längerem Gebrauch nicht auftritt.
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Eine andere Möglichkeit bestände darin, die Verbindungen der Formeln
(I) und (II) mit einem zentral wirksamen Analgetikum zu kombinieren. Eine derartige
Kombination ergibt ein Arzneimittel mit den gewünschten therapeutischen Eigenschaften,
insbesondere für die Bekämpfung von rheumatischen Erkrankungen.
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Es wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass im Gegensatz zu den meisten
der bekannten NSAR, welche die Cyclooxygenase hemmen aber nur einen geringen keinen
oder aktivierenden Einfluss auf die Lipoxygenase haben die Verbindungen der allgemeinen
Formeln (I) oder (II) noch in Konzentrationen von 10 4 mMol die
Lipoxygenasebildung
zu mehr als 50 % reversibel hemmen; und damit auch die Bildung der Leukotriene (siehe
Angew. Chemie, 1982, Heft 12, Seiten 881 bis 962).
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Die cyclischen Verbindungen der Komponente (A) wirken ausserdem als
Radikalfänger, da sie über ein hohes Redoxpotential verfügen.
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Radikaler Sauerstoff entsteht sowohl bei der Bildung der Leukotriene
als auch beim Ubergang der Endoperoxide der Prostaglandine in Folgeprodukte und
ist für die Zelle toxisch und wirkt entzündungsfördernd.
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N"-Phenyl-2-butylmalonsäuremonohydrazid, eine bevorzugte Verbindung
der allgemeinen Formel (I), hemmt in Konzentrationen von 10-4 bis 10-7 mMol die
Lipoxygenase (> 50 %), gleichzeitig in geringerem Umfang die Cyclooxygenase (<50
%); es bleibt deshalb ein Teil der Prostaglandin-Bildung erhalten, insbesondere
die auf die Magenschleimhaut protektiv wirkenden Prostaglandine PGE2.
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Die zweite Komponente (B) im erfindungsgemässen Arzneimittel ist ein
Analgetikum, dessen Wirkungsmechanismus nicht unbedingt über die Arachidonsäurekaskade
erfolgen muss. Wesentlich ist, dass es die Schmerzrezeptoren in ihrer Sensibilität
herabsetzt. Geeignete Analgetika, die vorgenannte Eigenschaften aufweisen, wobei
sie ausserdem auch eine mehr oder weniger stark ausgeprägte antiphlogistische Wirkung
ausüben können, sind z.B. o-Carbamoyl-phenoxyessigsäure,, Diflunisal, Diclofenac,
Paracetamol sowie gewisse Anthranilsäurederivate, wie z.B. Mefenaminsäure usw..
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Die erfindungsgemässe Wirkstoffkombination ermöglicht es, mit vergleichsweise
niedrigen Dosierungen der Einzelwirkstoffe auszukommen.
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Die Komponenten können unter Verwendung üblicher Hilfsmittel zu Tabletten,
Kapseln, oral applizierbaren Lösungen, topisch anwendbaren Zubereitungen oder Suppositorien
formuliert werden. Sie können auch als injizierbare Lösungen zubereitet werden.
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Die Verbindungen der Komponente (A) und der Komponente (B) werden
vorzugsweise in folgendem Verhältnis miteinander kombiniert: 1-8 Komponente (A)
zu 0,1-8 Komponente (B) Die erfindungsgemässe Wirkstoffkombination hat unter anderem
folgende Vorteile: Es liegt die gewünschte kombinatorische Wirkung hinsichtlich
der antiphlogistischen, analgetischen und antiulcerogenen Wirkungsweise vor. In
der Kombination liegen die Wirkstoffe in niedrigeren Mengen vor, als für die jeweils
erforderliche antiphlogistische oder analgetische Wirkung der Einzelkomponenten
erforderlich ist. Deshalb ist die Wirkungs-/Nebenwirkungsbeziehung dieser Kombinationen
(A) + (B) wesentlich günstiger. Während für die analgetische Komponente, Diclophenac,
zum Abfangen der Sauerstoffradikale und Hemmung der Lipoxygenase Dosierungen erforderlich
sind, die über dem therapeutischen Spiegel liegen, k&nn in der erfindungsgemässen
Kombination ein Diclophenac als peripheres Analgetikum enthaltendes
Arzneimittel
dieses in wesentlich niedrigeren Mengen enthalten.
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Die Synthese der Verbindungen der Komponente (A) erfolgt nach an sich
bekannten Verfahren.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält man durch Umsetzung
von (a) Alkylmalonsäuren der allgemeinen Formel
worin R einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest
mit bis zu 7 C-Atomen, X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, und Y eine Hydroxylgruppe
oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, oder (b) 2-Alkylbernsteinsäuren
der allgemeinen Formel
worin R, X und Y die unter (a) angegebenen Bedeutungen haben, oder (c) 2-Alkylglutarsäuren
der allgemeinen Formel
worin R, X und Y die unter (a) angegebenen Bedeutungen haben, mit unsubstituiertem
oder im aromatischen Kern substituiertem Phenylhydrazin (X = CF3, F, C1).
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Die Umsetzung erfolgt unter Rückfluss und Rühren in einem Lösungsmittel,
welches die Reaktion nicht stört und in welchem die Reaktionspartner löslich sind.
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Zur Bindung des bei der Umsetzung freiwerdenden Halogenwasserstoffs
wird dem Ansatz eine Base zugesetzt, die nicht an der Reaktion teilnimmt. Der Ansatz
wird 2 bis 3 Stunden bei der Siedetemperatur unter stetem Rühren gehalten. Nach
dem Abkühlen des Reaktionsgemisches erfolgt die Aufarbeitung in üblicher Weise:
Abdampfen des Lösungsmittels, Aufnahme des Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel,
mehrmaliges Umkristallisieren bis zu einem konstanten Schmelzpunkt.
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Beispiel 1 (Verbindung I) N"Phenyl-n-butylmalonsäuremonohydrazid 10,8
g (O,1Mol) Phenylhydrazin und 12,0 g (0,12Mol) Triaethylamin werden in 150 ml Benzol
gelöst und die Lösung 4m Rtckflußkühler erhitzt. Zu dieser Lösung werden 21,0 g
(0,1Mol) 2(Ethoxycarbonyl)-hexansäurechlorid innerhalb von 2 h über einen Tropftrichter
zugegeben und der Ansatz noch einige Zeit in der Wärme gehalten. Anschließend wird
das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Ethanol ausgezogen. Die ethanolische
Lösung wird erneut zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petrolaether (60-900C)
umkristallisiert.
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Ausbeute: 10,9 g (= 62 % d.Th.) an N'tPhenyl-2(ethoxycarbonyl)-hexansäuremonohydrazid
bzg. auf 2(Ethoxycarbonyl)-hexansäurechlorid.
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Fp: 1030C Das N"Phenyl-2 (ethoxycarbonyl) -hexansäurechlorid wird
in 2N Natronlauge in der Wärme gelöst und die klare Lösung mit 2N Salzsäure versetzt
bis keine Ausfällung mehr auftritt. Das ausgefallene N"Phenyl-2(carboxyl)-hexansäuremonohydrazid
wird aus Ethanol/Wasser (2:1, v/v)umkristallisiert.
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Ausbeute: 15,2 g (= 50 % d.Th.) an N"Phenyl-2(carboxyl)-hexansäuremonohydrazid
bzg. auf 2(Ethoxyzarbonyl)-hexansäurechlorid.
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Fp: 158-1600C LD50 von N"Phenyl-2 (carboxyl) hexansäuremonohydrazid
(Maus i.p.) 1335 mg/kg.
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Beispiel 2 (Verbindung-II) 1 -Phenyl-4n-butyl-3 , 5-oxopyrazolidin
72,0-74,0 g (0,33-0,34Mol) Butylmalonsäurediaethylester werden in einer Mischung
aus Natriumethanolat (0,9-1,02Mol) in 200 ml Ethanol gelöst und mit 47,7 g (0,33Mol)
Phenylhydrazin-Hydrochlorid versetzt und 6 h auf 120-1400C unter N2-Begasung erhitzt.
Während der Umsetzung wird der über schüssige und bei der -Reaktion entstehende
Alkohol laufend abdestilliert. Das feste Reaktionsprodukt wird nach dem Abkühlen
in 200-300 ml Wasser gelöst und diese Lösung ausgeäthert.' Danach wird die wässrige
Lösung mit 2N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Das sich abscheidende öl erstarrt
nach kurzer Zeit in der Kälte. Wach dem Waschen mit verdünnter Natriumbisulfit-Lösung
wird die Substanz in wenig Ethanol (versetzt mit Natriumbisulfit) gelöst. Durch
tropfenweise Zugabe von Wasser bis zur Trübung der Lösung tritt nach kurzer Zeit
Kristallisation ein. Das Rohprodukt wird noch dreimal in der gleichen Weise umkristallisiert.
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Ausbeute: 44,5 g (= 56 % d.Th.) an 1-Phenyl-4n-butyl-3,5-oxopyrazolidin
bzg. auf Butylmalonsäurediaethylester.
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Fp: 101 0C Die LD50 des 1-Phenyl-4n-butyl-3,5-oxopyrazolidin (Maus
i.p.) 960 mgjkg.
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Beispiel 3 (Verbindung I) N"-Phenyl -n-butylmalon säuremonohydra z
id 5,1 g (0,2Mol) 1-Phenyl-4n-butyl-3t5-oxopyrazolidin, 2 g (0,5Mol) Natriumhydroxid,
3,86 g (0,6Mol) Natriumchlorid und 30 mg Natriumbisulfit werden in 200 ml Wasser
gelöst und 24 h unter N2-Begasung am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Ansatzes
wird von ungelöstem Rückstand abfiltriert und mit ca. 200 ml Wasser nachgewaschen.
Das Filtrat wird mit 2N Schwefelsäure auf pH 2-3 eingestellt. Das entstehende Kristallisat
wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen.
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Ausbeute: 4,1 g (= 75 % d.Th.) an N"-Phenyl-n-butylmalonsäuremonohydrazid
bzg. auf 1-Phenyl-4n-butyl-3 ,5-oxopyrazolidin.
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Fp: 1580C Die Substanz wird in Aceton gelöst und diese Lösung von
nichtgelösten Anteilen durch Glaswolle abgetrennt. Durch Abblasen des Acetons mit
Stickstoff läßt sich die Lösung einengen; es fällt die Substanz aus. Zur vollständigen
Kristallisation werden ca. 40-50 ml Wasser zur Acetonlösung hinzugefügt und anschließend
abgesaugt und die Ausfällung mit Wasser gewaschen.
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Ausbeute: 3,2 g (= 59 % d.Th.) an N"-Phenyl-n-butylmalonsäuremonohydrazid
bzg. auf 1-Phenyl-4n-butyl-3,5-oxopyrazolidin.
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Fp: 1580C
Beispiel 4 (Verbindung I) N"p-Fluorphenyl-2-
(carboxyl-methyl) -hexansäuremonohydrazid 11,7 g (0,1Mol) p-Fluorphenylhydrazin
und 12,2 g (0,12Mol) Triaethylamin werden in 150 ml Toluol gelöst und die Lösung
unter Rückfluß erhitzt. Zu der Lösung werden 23,3 g (0,1Mol) 2 (Ethoxycarbonyl-methyl)
-hexansäurechlorid innerhalb von 2 h über einen Tropftrichter zugegeben und der
Ansatz noch einige Zeit in der Wärme gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand mit Ethanol ausgezogen.
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Die ethanolische Lösung wird erneut zur Trockene eingedampft und der
Rückstand aus Petrolaether (60-900C) umkristallisiert.
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Ausbeute: 13,1 g (= 75 z d.Th.) an N"p-Fluorphenyl-2-(Ethoxycarbonyl-methyl)-hexansäuremonohydrazid
Das N"p-Fluorphenyl-2- (Ethoxycarbonyl-methyl) -hexansäuremonohydrazid wird in 2N
Natronlauge in der Wärme gelöst und die klare Lösung mit 2N Salzsäure versetzt bis
die Ausfällung beendet ist. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/Wasser (2:1, v/v) mehrmals
umkristallisiert.
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Ausbeute: 11,9 g (= 43 % d.Th.) an N"p-Fluorphenyl-2-(carboxYii-'
methyl)-hexansäuremonohydxazid bzg. auf 2(Ethoxycarbonyl-methyl)-hexansäurechlorid.
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Fp: 170-1720C