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DE3407695A1 - Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit - Google Patents

Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit

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Publication number
DE3407695A1
DE3407695A1 DE19843407695 DE3407695A DE3407695A1 DE 3407695 A1 DE3407695 A1 DE 3407695A1 DE 19843407695 DE19843407695 DE 19843407695 DE 3407695 A DE3407695 A DE 3407695A DE 3407695 A1 DE3407695 A1 DE 3407695A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pteridine
addition salts
acid addition
triamino
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843407695
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich Prof. Dr. 7801 Freiburg Knauf
Ernst Prof. Dr. 6500 Mainz Mutschler
Christian Dr. 6900 Heidelberg Rietzel
Karl-Dieter Dr. 6101 Bickenbach Völger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roehm Pharma GmbH
Original Assignee
Roehm Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roehm Pharma GmbH filed Critical Roehm Pharma GmbH
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Priority to AT254/85A priority patent/AT392642B/de
Priority to FR8501624A priority patent/FR2560598B1/fr
Priority to CH809/85A priority patent/CH667269A5/de
Priority to ES540684A priority patent/ES8601695A1/es
Priority to BE0/214588A priority patent/BE901850A/fr
Priority to DD85273645A priority patent/DD235871A5/de
Priority to NL8500564A priority patent/NL8500564A/nl
Priority to JP60038974A priority patent/JPS60202885A/ja
Priority to GB08505277A priority patent/GB2155923B/en
Priority to HU85767A priority patent/HU198301B/hu
Priority to IT67216/85A priority patent/IT1183766B/it
Priority to CA000475633A priority patent/CA1242441A/en
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Priority to GB08711877A priority patent/GB2190084A/en
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

20 Triamterenderivaten gefördert, bei hydrophil substituierten Derivaten wäre keine diuretische Aktivität zu erwarten. In der GB-PS ist eine Reihe von Verbindungen angegeben worden, die das offenbarte Konzept belegen. In das Profil eines Wirkstoffs, wie er der GB-PS zu entnehmen ist, gehen indessen
zahlreiche Parameter ein, wie z.B. Wirksamkeit, akute und
chronische Toxizität, Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen, Pharmakokinetik und -Dynamik, Metabolismus, physikalische und chemische Parameter wie Stabilität, Löslichkeit, Zugänglichkeit u.a.
Unter die allgemeine Formel der GB-PS 1 597 881 fallen auch
Derivate mit basisch substituierten Gruppen und derartige Verbindungen sind auch beschrieben. Bei der späteren wissenschaftlichen Weiterbearbeitung dieser Verbindungsklasse wurden jedoch die Hydroxytriamteren-Ether mit alkoholischen oder sauren Gruppen als besonders erfolgversprechend angesehen. (Vgl. H. Knauf et al., Therapiewoche 30, 6831-6847 (1980). Dort wird u.a. festgestellt:
"Aus den genannten Ergebnissen konnte die Schlußfolgerung gezogen werden, daß das angestrebte Ziel, ein wirksames, wasserlösliches Trianterenderivat mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften zu erhalten, dadurch erreichbar ist, daß man unter Beibehaltung des Triamteren-Grundgerüsts eine geeignete Seitenkette mit einer Carboxylgruppe einführt, die dem Molekül amphiphile Eigenschaften verleiht", und "Es kann somit festgehalten werden, daß es gelingen ist, zu den gewünschten, schnell wirksamen, wasserlöslichen Triamteren-Derivaten zu gelangen".
Aufgabe
Die Ifydroxytriamterenether mit Säurefunktionen, insbesondere das 2,4,7-TriaminD-6-[4-(4-(carboxybutoxy)phenyl3-pteridin (im folgenden mit WaI-O-TA abgekürzt) zeigen bei intravenöser Applikation wasser-diunetische, natriuretische und antikaliuretische Wirkung. Die von Funtsemid bewirkte Kaliurese kann z.B. mit VaI-O-TA prak-
25 tisch total kcapensiert werden.
Die Säurederivate zeigen jedoch bei peroraler Applikation bei Ratten in Mangen, von ca. 50 mg/kg Körpergewicht keine aussichtsreiche diuretische Wirkung. Die Löslichkeiten der geradkettigen Säurederivate liegen im pH-Bereich 11-12 bei ca. 0,1 %.
Es bestand daher die Aufgabe einen Wirkstoff zu finden, der von
seinen Eigenschaften her möglichst keine Beschränkung der Applikationsmöglichkeiten mit sich bringen sollte und dessen pharmakologische Eigenschaften mindestens so gut sein sollten wie die des Triamterens. Es war auch zu wünschen, daß die Metabolisieraig keine neuen Probleme aufwerfen sollte. Insbesondere war ein verhältnismäßig gut wasserlöslicher Wirkstoff zu fordern, der sich problemlos zur intravenösen Applikation eignet. Ein derartiger Wirkstoff würde sich als ein Partner zur Kbiribinationstherapie mit dem rasch wirksamen Diuretikum Purosemid anbieten, sofern die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter dafür sprechen.
Lösung
Es wurde gefunden, daß im Sinne der dargelegten Aufgabe Pteridinveibindungen der allgemeinen Formel I
^ "V^Nfe^rC N)-O-CH2-CH-CH2-N
OH R2
worin R1 und R2 unabhängig voneinander
Wasserstoff - oder eine, gegebenenfalls verzweigte Alkylgnxppe mit 1 .bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten,
oder worin IL und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier
/ή-
weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, oder worin R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen Rest -N-C = NH bilden,
NNH?
und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze besonders als Wirkstoffe geeignet
sind, unter Heteroatomen im Sinne der vorliegenden Defini-10 tionen für -MIjR2 als heterocyclisches Ringsystem seien Stickstoff und Sauerstoff, in zweiter Linie auch Schwefel
genannt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein chirales Zentrum.
Die vorliegenden Ansprüche sollen alle hinsichtlich der Chiralität unterscheidbaren Formen umfassen.
■Α·
Als physiologisch tolerierbare Säureadditionssalze im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen solche mit anorganischen Säurefesten z.B. die Chloride, Bromide, Sulfate, Carbonate, Phosphate, oder mit organischen Carbon- bzw. SuIf onsäureresten, z.B. Salze der Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsaure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure in Frage;, unter den Salzen sind die Tartrate, insbesondere die Hydrogentarträte, bevorzugt.
Die Herstellung der Verbindung der Formel I und der davon abgeleiteten Säureadditionssalze kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise in Anlehnung an das Verfahren von R.G.W. Spickett und G.M. Timmis CJ.Chem.Soc. 2887-95 (1954) bzw.
15 nach der GB-PS 1 397 881.
Dabei wird vorteilhafterweise das substituierte Benzylcyanid der allgemeinen Formel II
nc - ch2 -^ a- 0 - ch2-ch-ch2nr1r2 ii
20 ^—& Oh
worin R1 und R7 die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I besitzen unter Basenkatalyse mit 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin zu der Verbindung der Formel I umgesetzt.
Die Durchführung der Reaktion kann in einem geeigneten Gefäß, das mit Kühler und Rührer ausgestattet ist, vorzugsweise mit einem Alkali-alkoholat als Base und dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel unter Feuchtigkeitsausschluß erfolgen. Als Alkohol hat sich beispielsweise ein Alkoxyalkanol wie Ethoxyethanol bewähjt. Zweckmäßig wird in der Apparatur unter einem trockenen
Schutzgas aus Alkohol und Alkalimetall das Alkoxid hergestellt. Man bringt das 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und die Verbindung der Formel II, vorzugsweise in leichtem Oberschuß ein und spült gegebenenfalls mit dem Alkohol nach. Man läßt unter Rühren und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise unter Rückfluß über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2 Stunden reagieren und läßt dann abkühlen, beispielsweise über Nacht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton gewaschen und zweckmäßigerweise einige Zeit im Trockenschrank vorzugsweise unter Erhitzen und im Vakuum getrocknet. Die Verbindungen können gegebenenfalls weiter gereinigt, beispielsweise umkristallisiert werden, z.B. aus 1 N Salzsäure, wobei Dihydrochloride anfallen.
Die Oberführung der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Säureadditionssalze kann generell in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure vorgenommen werden.
Die Herstellung der substituierten Benzylcyanide der allgemeinen Formel II geschieht vorteilhaft durch Addition von Aminen der allgemeinen Formel III
HN III
worin R- und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Formel I besitzen an die Epoxigruppe des 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxids.
Vorteilhafterweise gibt man die Amine der allgemeinen Formel ITI
-X-
-A
im Überschuß (Richtwert etwa fünffach für sekundäre, zehnfach für primäre Amine) in eine Lösung der Epoxiverbindung in einem Alkohol. Die Amine können zum Teil auch in Form einer wäßrigen, beispielsweise 40 %igen Lösung eingesetzt werden. 5 Bei sekundären Aminen der Formel III führt eher die Anwendung in wasserfreiem Medium, beispielsweise in einem Alkohol wie etwa Methanol zum Ziel. Bei Aminen mit gewisser sterischer Hinderung wie etwa dem Diisopropylamin empfiehlt sich Erwärmung, beispielsweise Kochen am Rückfluß.
10 Die Ausbeuten liegen im allgemeinen bei mindestens 50 und bis zu 95 %.
Das 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid kann z.B. in an sich bekannter Reaktion durch umsetzung von 4-Hydroxybenzylcyanid mit Epibrom- oder Bpichlorhydrin hergestellt werden.
Genannt seien die folgenden Wirkstoffe der allgemeinen Formel I:
2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) -phenyl] pteridin,
2,4, y-Triamino-o- [4- (2-hydroxy-3-methylamino-propoxy) phenyl] -pteridin,
2,4,7-Triandno-6- [4- (2-hydro:xy-3-dimethylamino-propoxy) phenyl]-pteridin,
2,4,y-Triaraino-ö- [4- C2-hydroxy-3-ethylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
30
2,4, y-Triamino-ö- [4- ^-hydroxy-S-diethylamino-propoxyphenyl] -pteridin,
2,4,7-Triamino-o- [4-(2-hydroxy-3-propylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- C2-hydroxy-3-dipropylamino-propoxy) phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- ^-hydroxy-S-jfeopropylamino-propoxy) phenyl] -pteridin,
° 2,4, 7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-diisopropylamino-propoxy)
phenyl 3-pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-n-butylamino-propoxy) -
phenyl]-pteridin, 15
2,4,7-Triaraino-6- [4- (2-hydroxy-3-di-n-butylamino-propoxy) phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3- Bmino-propoxy) 0 phenyl ] -pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- C2-hydroxy-3-morpholino-propoxy) phenyl] -pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-piperidino-propoxy) phenyl] -pteridin,
2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy- 3-pyrrolidinyl -
propoxy) -phenyl] -pteridin, 30
2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-N-methyl-piperazinylpropoxy) -phenyl ] -pter i d in,
3A07695
2,4,7-Triajiino-6- [4- (Z-hydroxy-S-benzylaminopropoxy) -phenyl ] -pteridin,
und die von den vorstehenden Verbindungen abgeleiteten Säureadditionssalze, insbesondere die Bis-Hydrochloride.
Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung
Die Verbindungen der Formel I und die davon abgeleiteten 'w Säureadditionssalze sind gelbliche, kristalline Verbindungen, welche im UV-Licht die von den Pteridinverbindungen bekannte
starke Fluoreszenz zeigen. Sie sind in Wasser überraschend gut löslich, vor allem bei
pH-Werten < 7. Gut löslich sind auch die Säureadditionssalze von I.
Die Verbindungen der Formel I und die von ihnen abgeleiteten Säureadditionssalze mit physiologisch tolerierbaren Säuren sind zur peroralen wie zur intravenösen Applikation sehr gut geeignet. Die Diureseversuche wurden nach folgender Methodik durchgeführt:
Diureseversuche/Methodik:
25 Für die Versuche wurden männliche Wistar-Ratten mit etwa
130 g Körpergewicht verwendet, denen für 18 Stunden das Futter entzogen worden war. Sie erhielten unmittelbar vor der intravenösen Applikation der Testsubstanz oral eine Menge von 20 ml/kg 0,9 % ige NaCl-Lösung zugeführt. Die intravenöse Applikation betrug 0,001 bis 300 μαηοΐ Wirkstoff in 4 ml/kg 0,9 Uger NaCl-Lösung CpH 3). . Appliziert wurde unter leichter Ether-
- Ah-
narkose in die Schwanzvene. In der Regel wurden pro Versuch sechs Versuchstiere eingesetzt. Die perorale Verabreichung geschieht mittels Schlundsonde in den gastrointestinalen Bereich. Die Tiere wurden einzeln in Diuresekäfige gesetzt und der Harn nach 2,5 h aufgefangen.
Die Bestimmung der Elektrolyte (Na+/K+, Mg+ ) erfolgte flammen photometrisch und durch Atomabsorptionsmessung mit dem Elektro lyt-Automat FL6 der Fa. Zeiss/Oberkochen.
1C Dosis-Respons-Kurven wurden mit Hilfe der nicht-linearen Regressions-Analyse mittels des NONLIN-Computerprogramms nach C. Daniel und F.S. Wood in "Fitting Equations to Data", J. Wiley & Sons, New York, 1980, ermittelt.
Die bei der Bestimmung der diuretischen Wirksamkeit angewendete Kenngröße ED50 (Wirkungsstärke = Potency) ist somit definiert als Wirkstoffmenge pro kg KG, die für die halbmaximale Wirkung erforderlich ist.
Die folgende Tabelle veranschaulicht die überlegene Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I (=2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy-phenyl] pteridin ; im folgenden als Verbindung der Formel IA bezeichnet) im Vergleich mit Triamteren und dem 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylaminopropoxy phenyl]pteridin E=DES-OH] ED [μΐηοΐ/kg Körpergewicht]
Wirkstoff Na© P 2^
Mg ~
Triamteren 4,40 1,87 -
DES-OH 5,53 0,54 -
Verbindung der
Formel IA		 9,36 0,24 0,40
* KG = Körpergewicht
-X-
Ergebnisse:
Die Verbindung der Formel I zeigt eine hervorragende diuretische Wirksamkeit sowohl hinsichtlich ihrer natriuretischen als auch kalium- und magnesiumsparenden Eigenschaften.
Sie ist darin z.B. dem Triamteren und der Desoxy-Verbindung eindeutig überlegen. Der kai ium-sparende Effekt setzt bei einem Zehntel der Dosierung ein, bei der die Wirksamkeit von Triamteren startet.
Anhand der vorhandenen Untersuchungsdaten zeichnet sich in etwa folgendes Muster des Substituenteneinflusses der Gruppe
-NR.. R7 auf die Wirkungs stärke der Verbindungen der Formel I ab:
primäres Amin < tertiäres Amin < sekundäres Amin
-NCH3 > N-C4H9 > N-CH2-C6H5
HHH
-NO < -Ν" N-CH3
Hervorzuheben sind die günstigen Toxizitätswerte beispielsweise bei intravenöser Applikation. Weiter ist die gute
25 Eliminierung bei intravenöser Applikation von praktischer Bedeutung. Bei der folgenden Verwendung des Begriffs "Wirkstoff der Formel I" bzw. IA usw. sollen die \'erbindungen der allgemeinen Formel I und die davon abgeleiteten Säureadditionssalze verstanden sein.
30 Nach bisher vorliegenden Untersuchungen tritt keine Metabolisierung der Wirkstoffe der Formel I ein.
Die hohe Wirkungsstärke erlaubt eine relativ geringe Dosierung eines erfindungs gemäßen Wirkstoffs der Formel I, wobei selbstverständlich das Gewicht, das Alter, Konstitution und allgemeiner Gesundheitszustand der Patienten berücksichtigt werden müssen. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von 0,2 bis 1000 mg, vorzugsweise 1,5 bis 20 mg angemessen. Die Verabreichung kann in mehreren Verabreichungseinheiten erfolgen, beispielsweise zu je 2 mg 4 mal täglich. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen.
Die Wirkstoffe der Formel I eignen sich hervorragend als Pharmazeutika mit diuretischer, antikaliuretischer, antimagnesiuretischer, antilwpertensiver und kardioprotektiver Wirkung. Sie sind auch besonders zur Kombination mit anderen Wirkstoffen mit vergleichbarer Indikation geeignet, soweit sie damit kompatibel sind. Von erheblicher Bedeutung ist die Kombination mit rasch wirkenden Diuretika wie dem Furosemid (4-Oilor-N-furfur>rl-5-sulfamoylanthranilsäure gemäß US-PS 3 058 882). Hervorzuheben ist, daß die kaliuretische Wirkung von Furosemid mit ca. einem Zehntel der Dosis eines Wirkstoffs der Formel I ausgeglichen werden kann. Im allgemeinen stehen die zu verabreichenden Mengen im Verhältnis 0,25 bis 100 Gew.-Teile Furosemid zu 1 Gew.-Teil Wirkstoff der Formel I. Bei einer empfohlenen Tagesdosis von 2 mal 40 mg peroral Furosemid empfiehlt sich die Verabreichung von 8 mg des Wirkstoffs der Formel I. Einer intravenösen Verabreichung von 20 mg Furosemid entspricht die intravenöse Verabreichung von 2 mg des Wirkstoffs der Formel I. Von besonderem Interesse ist auch die Kombination mit calciumantagonist ischen Wirkstoffen, wie sie auch in der DE-OS 26 58 angewendet werden, insbesondere dem Verapamil, Gallopamil, Nifedipin, Diltiazem. Dabei stehen in den Kombinationspräparaten die Calciumantagonisten zum Wirkstoff der Formel I im Gewichtsverhältnis 100 : 1 bis 0,1 : 1.
-vt-
Von speziellem Interesse ist auch die Kombination der kaliumsparenden Wirkstoffe der Formel I mit weiteren Diuretika. (Vgl. Ullmanns Encyklopädie der technischen Qiemie, 4. Auflage, Bd. 10, pp. 181-186, Verlag Chemie, 1975). Genannt seien Saluretika, insbesondere die Benzothiadiazin-Derivate wie das Chlorothiazid, das Hydrochlorothiazid und die Hydrochlorothiazid-Analoga, insbesondere das Hydroflumethiazid, Thiabutazid, Bendroflumethiazid, Trichlormethiazid, Methylcyclothiazid, Polythiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Aethiazid, Benzthiazid, Methylbenzy!hydrochlorothiazid, weiter die Sulfamoylsaluretika wie das Chlorthalidon, Mefrusid, Clopamid, Quinethazon, Chlorexolon.
Dabei stehen die Wirkstoffe der Formel I z.B. der Wirkstoff der Formel IA zu den für das individuelle Diuretikum empfohlenen
15 Dosierungen im Gewichtsverhältnis 2 : 1 bis 0,01 : 1.
Insbesondere sei auf die Kombination mit Hydrochlorothiazid im Gewdchtsverhältnis Wirkstoff der Formel IA zu dem Saluretikum wie 1 : 1 bis 0,05 : 1 hingewiesen.
Ferner eignet sich der Wirkstoff der Formel I zur Kombination mit ß-Blockern analog den in der GB-PS 1 584 089 gelehrten Kombinationspräparaten mit Triamteren, insbesondere zur Kombination mit Propranolol bzw. dessen Säureadditionssalzen, wobei noch Saluretika in der Kombination enthalten sein können.
Dabei stehen die Wirkstoffe der Formel I zu den ß-Blockern im Gewichtsverhältnis 2 : D bis 10 : D, wobei D die empfohlene Tagesdosis bis minus 50 % der empfohlenen Tagesdosis bedeutet.
Die den neuen Wirkstoff der Formel I enthaltenden pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Aus-
führungsforai der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Kalziumsalze etc., verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich u.a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder 1C deren Salze und anorganische Fließmittel, wie z.B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien etc. verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Je nach Art
der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden. 20
Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Herstellung der pharmazeutischen Präparate.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Als analytische Methode wurde u.a. die Dünnschichtchromatographie auf DC-Fertigplatten ("Merck", Kieselgel 60, F 254, Artikel Nr. 5715) in verschiedenen Fließmitteln angewendet.
Fließmittel 1 Fließmittel 2 Fließmittel 3 Fließmittel 4 Fließmittel 5 Fließmittel 6
Ethylacetat-Methanol-NH3 (25 Ug) 60:30:10 (V/γ. " " " 70:20:10
80:20:10 35:55:10
Methanol-NH3 (25 Ug) 90:10
N-Butanol-Methanol-Chloroform-NH, (25 % ig) 50:15:15:15
1^ Beispiel 1
Herstellung Von 2,4.,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]pteridin (= Verbindung der Formel IA)
Ansatz: 45,0 g (192 mmol) 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-
20
dimethylaminopropanol-2
27,1 g (176 mmol) 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin
(TNP)
4,1 g (176 mmol) Natrium
1125 ml 2-Äthoxyäthanol
25
In einem 2 1-Dreihalsrundkolben mit Magnetrührer, Kühler, Trockenrohr (mit CaC^-Füllung) und Thermometer wurden 925 ml 2-Äthoxyäthanol vorgelegt und die Apparatur 10 min mit Argon gespült. 4,1 g Natrium wurden zum Äthoxyäthanol gegeben. Nachdem *° sich alles Natrium gelöst hatte, wurden 27,1 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und 45,0 g 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-dimethyl-
-Λ-5 -2S-
aminopropanol-2 in den Reakt ions kolben eingebracht und Substanzreste nit 200 ml 2-Äthoxyäthanol überspült. Das Reaktionsgemisch vairde 2 h am Rückfluß gekocht und über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde über eine D-4-Fritte abgesaugt, mit insgesamt 1 1 Aceton gewaschen und 14 h bei 60 0C im Vakuumtrockenschrank (ölpumpenvakuum) getrocknet.
Ausbeute: 34,5 g (53,0 % d. Theorie).
Rf-Wert (Fließmittel 1) = 0,40
10
Die Herstellung der weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I kann analog Beispiel 1 vorgenommen werden. Sie werden in Tabelle \_ aufgelistet.
15 Beispiel 2
Reinigung des 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]pteridins (= (Verbindung der Formel IA) und Herstellung des Dihydrochlorid-monohydrats
In einem 1 1-Rundkolben mit Kühler, Pilzheizhaube und Magnetrührer wurden 15,0 g 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]pteridin mit 675 ml 1 N Salzsäure zum Sieden erhitzt. Der bräunlichen, klaren Lösung wurden 5,0 g A-Kohle zugesetzt und das Gemisch 15 min in der Siedehitze gerührt. Die A-Kohle wurde abfiltriert (Faltenfilter), die Lösung erneut zum Sieden erhitzt und membranfiltriert (0,2 μ, Glasfaservorfilter). Die Lösung wurde über Nacht unter Lichtausschluß auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei fiel ein hellgelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit je 20 ml Wasser, dreimal mit je 50 ml Aceton und zweimal mit je 50 ml Diäthyläther gewaschen, 10 h bei 60 0C und 5 h bei 105 0C im Vakuumtrockenschrank (ölpumpenvakuum) getrocknet.
* Aktiv-Kohle
Ausbeute: 11,95 g(64,0 ° d. Theorie, ber. als Dihydrochloridmonohydrat).
Elementaranalyse:
5 C H N Cl
berechnet 44,3 % 5,7 % 24,3 % 15,4 %
gefunden 44,1 % 6,0 % 24,2 % 15,5 °-
Die Reinigung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I 10 und ihre Umwandlung in die Hydrochloride kann analog Beispiel 2 erfolgen.
Beispiel
Nr.		 Pteridinverbindung
Bezeich- ,,/ 1
-N.
nung N
R2		 Γ Η
-<
C2H5 		der Formel I
Salzform		 ber.
gef.		 E 1
C		 e m e η t a
H		 r a n a 1
N		 y s e
Cl		 Fließmittel
Nr.		 •
R -Wert
r 		0,50
3 IB H
-n'		 2HCl
H2O		 ber.
gef.		 44,3 %
44,3 %		 5,7 %
6,4 %		 24,3 %
24,0 %		 15,4 %
15,1 %		 6 0,36 0,49
4 IC -N 0
\ /		 2HCl
2		 ber.
gef.		 43,0 %
43,0 %		 5,4 %
6,2 %		 25,1 %
24,7 %		 15,9 %
15,8 %		 6 0,31 0,53 %
5 ID \c H 2HCl
H2O		 ber.
gef.		 45,3 %
45,1 %		 5,6 %
6,0 %		 22,3 %
22,2 %		 14,1 %
14,1 %		 6 0,41 \,
ι ι
)
6 IE 2HCl
H2O		 ber.
gef.		 46,6 %
46,4 %		 6,2 %
6,7 %		 22,9 %
22,9 %		 14,5 %
14,5 %		 6 0,47
ι
t
7 IF -N
\		 2HCl
H2O		 ber.
gef.		 47,9 %
47,6 %		 6,0 %
6,3 %		 22,4 %
22,2 %		 14,1 %
13,9 %		 6 j
f >
°'45<A>
8 IG 2HCl
H2O		 ber.
gef.		 46,8 %
47,4 %		 5,8 %
6,1 %		 23,0 %
23,3 %		 14,6 %
14,7 %		 6
9 IH -N
^i-Prop		 2HCl
H2O		 ber.
gef.		 43,8 %
43,3 %		 6,1 %
6,0 %		 22,7 %
22,5 %		 14,4 %
14,4 %		 1
10 IJ •H
-N
^n-But		 2HCl
H2O		 46,6 %
47,1 %		 6,2 %
6,4 %		 22,9 %
23,3 %		 14,5 %
14,6 %		 2
Tabelle
Pteridinverbindung der Formel I
Beispiel
Bezeichnung
SaIzform
Element
a r a n N
a
y s e ι Cl
Fließmittel f Nr.
j R -Wert
IK
/i-Prop
-N
i-Prop
2HCl H2O
ber. ·' 48,7 % gef. ! 49,3 %
6,6 % 7,0 %
21,7 22,0
13,7 13,5
0,47
IL
n-Bu
-N
n-Bu
2HCl H2O
ber. gef.
50.6 %
49.7 %
7,0 % 6,8 %
! 20,5 20,4
13,0 12,7
I 0,47
IM
2HCl H2O
ber. gef.
41.6 %
42.7 %
5,1 % 5,3 %
25,9 26,1
16.4 %
16.5 %
0,41
IN
_C_.H_
6 5
2HCl H2O
ber, gef.
50,5 % 50,7 %
5,4 % 5,2 %
21,4 21,4
13,6 % 13,3 %
0,37
IO
-N
-N-CH_
2HCl H2O
ber. gef.
43,5 % 44,0 %
5,8 % 6,5 %
22,8 23,1
19,2 % 19,2 %
0,48
Tabelle
Fortsetzung
- Vär-
Beispiel 16
Herst ellung von 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-d imethyl-
aminopropanol- 2
Ansatz: 10,0 g (52,9 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)-
propylenoxid CCPO) 29,8 g (264,5 mmol) 40 Uge wäßrige Dimethylamin-
lösung
100 ml Methanol
10,0 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden in einem 250 ml-Dreihalsrundkolben mit Tropftrichter, Thermometer und Magnetrührer in 100 ml Methanol gelöst.
29,8 g 40 % ige Dimethylaminlösung wurden der Lösung langsam (innerhalb 20 min) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol und das überschüssige Dimethylamin wurden am Rotationsverdampfer abgezogen und das zurückgebliebene öl in 75 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die klare, wäßrige Phase wurde abgetrennt und 20 ml 4 N Natronlauge versetzt. Dabei wurde die wäßrige Phase trüb, und es schied sich ein öl ab. Zur besseren Abscheidung des Öls wurden 30 g Kochsalz zugegeben. Das alkalische Gemisch wurde einmal mit 100 ml und zweimal mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Natriumsulfat abfiltriert worden war, wurde das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 3,0 g (70,5 % d. Theorie). 30
Weitere substituierte Benzylcyanide der Formel II können analog dargestellt werden (s. Tabelle 2.)
Beispiel 17
Herstellung von 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-diisopropyl-
aminopropanol-2
Ansatz: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)-
propylenoxid 210,6 ml ( 1,58 mol) Diisopropylamin
In einem 500 ml-Dreihalsrundkolben mit Kühler, Trockenrohr (CaCl--Füllung) und Thermometer wurden 30,0 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid mit 210,6 ml Diisopropylamin 24 h am Rückfluß gekocht. Der bei der Reaktion entstandene, weiße Niederschlag wurde, nachdem der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt war, abgesaugt und verworfen. Das klare Filtrat wurde am Rotationsverdämpfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 90 ml Salzsäure (32 9oig) gelöst. Die Lösung wurde fünfmal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden verworfen. Die salzsaure, wäßrige Phase wurde langsam mit ca. 80 ml 40 liger Natronlauge versetzt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 16,1 g (35,0 % d. Theorie). 25
-.-2T-
Beispiel 18
Herstellung von 1 - (4-Cyanomethylphenoxy)-3-dibutylamino-
propanol-2
Ansatz: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)
propylenoxid
133,5 ml (793 mmol) Dibutylamin 300 ml Methanol
30 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden mit 133,5 ml Dibutylamin und 300 ml Methanol versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 225 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wurde mit insgesamt 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit ca. 70 ml 4 N Natronlauge versetzt und mit 200 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Dichlormethanphase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 16,9 g (35,2 % d. Theorie). 25
Tabelle
Beispiel
Nr. 1		 Verbindung der allgemeinen
Formel II		 Ansatz Durchführung *
19 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-
3-äthylaminopropano1-2		 7,1 g (37,5 mmol) 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid (CPO)
33,8 g ( 375 mmol) 50 %ige wäßrige Xthylaminlösung
100 ml Methanol		 nach Beispiel 1ri
20 1-(4-Cyanomethy!phenoxy)-
3-i-propylaminopropano1-2		 5,9 g (31,2 mmol) CPO j
46,1 g (312 mmol) 40 %ige wäßrige Isopropylaminlösung
100 ml Methanol		 nach Beispiel 19
21 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-
3-methylaminopropanol-2		 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO
41,0 g (529 mmol) 40 %ige wäßrige Methylaminlösung
100 ml Methanol		 nach Beispiel 16 <
22 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-
3-diäthylaminopropanol-2		 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO
48,25g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Diäthylaminlösung
100 ml Methanol		 nach Beispiel y* * *
23 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-
3-morpholinopropanol-2		 10,0 g (52,9 mmol) CPO
57,6 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Morpholinlösung
100 ml Methanol		 nach Beispiel 16'
24 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-
3-piperidinopropanol-2		 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO
56,3 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Piperidinlösung
100 ml Methanol		 nach Beispiel Io
25 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-
3-pyrrolidinopropano1-2		 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO
43,8 g (264,3 mmol) 40 %ige wäßrige Pyrrolidinlösung
100 ml Methanol		 I ι '
nach Beispiel ·1·3'
26 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-
3-n-butylaminopropanol-2		 10,0 g ( 52,9 mmol) CPO
96,7 g (529 mmol) 40 %ige wäßrige Butylaminlösung
100 ml Methanol
* Äthylamin wurde mit 50 ml Methanol im Rundkolben vorgelegt und
CPO, gelöst in 50 ml Methanol, innerhalb 20 min zugetropft.
44-
Beispiel 27 Herstellung von 3-(4-Cyanomethy!phenoxy]propylenoxid
Ansatz: 16,2 g C 705 mMol) Natrium
5 93,9 g ( 705 mMol) 4-Hydroxybenzylcyanid
250 ml (3188 mMol) Epichlorhydrin (295 g)
1 1 Dimethylformamid (DMF)
2 1 abs. Äthanol
16,2 g Natrium wurden in einem 2 1-Rundkolben in 1 1 abs. Äthanol gelöst. Anschließend wurde eine Lösung von 93,9 g 4-Hydroxybenzylcyanid in 1 1 abs. Äthanol zugegeben und gut durchgemischt. Die klare Lösung wurde am Rotationsverdampfer zum Trocknen eingedampft (Badtemperatur 40 0C, anfangs Wasserstrahl-, später ölvakuum). Der rotbraune Rückstand wurde im ölpumpenvakuum über P^O1n getrocknet. Das trockene Phenolat wurde in 1 1 DMF gelöst. Nachdem ca. 100 ml DMF am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 50 0C, ölpumpe) wieder abdestilliert worden waren, wurden 250 ml Epichlorhydrin zugegeben. Das anfangs klare Reaktionsgemisch wurde 3 h im Ölbad auf 100 0C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wurde so verfolgt (Fließmittel: Äther-Methanol 95:5). Das ausgefallene Salz wurde über eine D4-Fritte abgetrennt und mit ca. 200 ml DMF gewaschen. Die ver einigten Filtrate wurden i.V. (Badtemperatur 70 eC; ölpumpe) eingedampft. Das zurückbleibende, braune öl wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 134 g (100 % d.Th.).
.11.
Herstellung von oralen Verabreichungsformen des Wi rkstoffs der Formel I
a) Herstellung eines Granulats mit der Verbindung der
46,3 Gew.-I Wirkstoff der Formel I 78,28 Gew.-I Milchzucker-Granulat 6,72 Gew.-! Maisstärke
5,00 Gew.-% Talkum
5,00 Gew.-I Calciumcarboxymethylcellulose
0,50 Gew.-I Magnesiumstearat und
0,45 Gew.-I Aerosil
werden gemischt und gemeinsam granuliert.
b) Herstellung_eines_Milchzuckergranulats
Aus 98 kg Milchzucker (DIN 20) wird mit 24 kg Isopropanol 20 und 16 kg Copolymerisat aus Dimethylaminoethylmethacrylat-Methacrylsäurebutylester-Methacrylsäuremethylester C50:30:20) im Wirbelschichtmischer ein Granulat hergestellt, das aus 98 Gew.-4 Milchzucker und 2 Gew.-I Lacksubstanz aus dem oben genannten Copolymerisat besteht.
c) Herstellun.g_der_Tablettenmasse
Das den Wirkstoff der Formel I enthaltende Granulat wird mit dem Milchzucker enthaltenden Granulat gemäß b) im Taumel-30 mischer zusammen mit 5 Gew.-I Talkum, 5 Gew.-I Calcium-Carboxymethylcellulose, 6,72 Gew.-I Maisstärke, 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat und 0,02 Gew.-4 Aerosil gemischt. Anschließend wird die Masse zu Tabletten verpreßt. Die fertige Tablette enthält ca. 2 Gew.-% Wirkstoff der Formel I.
Herstellung einer Kapselfüllmasse
4,45 Gew.-°i des Wirkstoffs der Formel I wird mit 51,05 Gew.-9« Lactose, 42,5 Gew.-Ό Maisstärke und 2 Gew.-I Talkum in einem Taumelmischer gemischt. Anschließend wird die Masse in Hartge latine-Kapseln verfüllt.
Herstellung einer oralen Verabreichungsform mit Verapamil Granulat aus Verapamil und Wirkstoff der Formel I
Verapamil wird zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in üblicher Weise feucht granuliert. Die Zusammensetzung des Granulates beträgt: 96,5 Gew.-e 0 Verapamil, 3,5 Gew.-? 0 Polyvinylpyrrolidon.
b) 69,45 Gew.-°ό Wirkstoff der Formel I, 22,74 Gew.-? 0 Milchzucker, 5,8 Gew.-^ Maisstärke, 0,25 Gew.-9o Aerosil und 1,76 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon als Lösung in eine Mischung aus Isopropanol und dest. Wasser im Verhältnis 1 : 1 werden gemischt und gemeinsam granuliert.
25 Herstellung der Tablettenmasse
Das Verapamil-haltige Granulat gemäß a) und das den Wirkstoff enthaltenden Granulat gemäß b) werden zusammen mit 17,3 Gew.-% Lactose, 7,9 Gew.-% Maisstärke, 5 Gew.-9o Calciumcarboxymethylcellulose, 3,2 Gew.-I Talkum, 0,6 Gew.-o Magnesiumstearat und 0,1 Gew.-i. Aerosil gemischt. Anschließend wird die Masse zu Tabletten verpreßt.
Die fertigen Tabletten enthalten den Wirkstoff der Formel I und Verapamil im Gew.-Verhältnis 0,01 bis 10 : 1.
Herstellung einer Injektionslösung des Wirkstoffs der Formel I
a) Aus_dem_Wirkstoff_der_Formel_I
0j5 9o [g/y] Wirkstoff der Formel I wird zusammen mit einer für die Isotonisierung ausreichenden Menge Natriumchlorid in Wasser "für Injektionszwecke" (Europ. Arzneibuch, Bd. 2) gelöst, die Lösung wird schwebstofffrei filtriert, in Ampullen gefüllt und verschlossen. Die verschlossenen Ampullen werden sterilisiert.
b) Mit Furosemid
0,5 % [g/y] Wirkstoff der Formel I und 2 % [g/y] Furosemid werden in 20 % [g/ ] Propan-1,2-diol gelöst und mit Wasser "für Injektions zwecke" bis zum Endvolumen aufgefüllt. Die Lösung wird dann wie in Beispiel a) weiterbehandelt.

Claims (1)

  1. Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit
    Patentansprüche 5 /lΛ Pteridinverbindungen der allgmeinen Formel I
    worin R. und R2 unabhängig voneinander
    Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls verzweigte 15 Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    einen Benzylrest bedeuten,
    oder worin R- und R- zusammen mit dem Stickstoff und
    gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges 20 heterocyclisches Ringsystem bilden,
    oder worin R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen Rest -N-C = NH bilden, HNH?
    25 und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    2. 2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-aminopropoxy) phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    3. 2,4,7-Triainino-6- [4- (2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)-phenyl ]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    4. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethylamino-
    propoxy)-phenyl] -pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    5. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-ethylaminopropoxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    6. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-diethylaminopropoxy-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    7. 2,4,7-Triamino-6- [4- ^-hydroxy-S-propyl-aminopropoxy)-phenyl3-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    8. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dipropyl-aminopropoxy) -phenyl] -pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    9. 2,4,7-Triamino-o- [4-^-hydraxy-S-isopropyl-aminopropoxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    10. 2,4,7-Triamino-o- [4- (Z-hydroxy-S-diisopropylaminopropaxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    5 11. 2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-n-butylamino-
    propoxy) -phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    12. 2,4,7-Triamino-6-[4-C2-hydroxy-3-di-n-butyl-
    amino-propoxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    13. 2,4,7-Triamino-6- [4- C2-hydroxy-3- amino-
    propoxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    14. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    15. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    16. 2,4,7-Triamino-6- [4- (2-hydroxy-3-pyrrolidinyl-propoxy) phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    17. 2,4,7-Triamino-6- [4- ^-hydroxy-S-N-methyl-piperazinylpropoxy)-phenyl]-pteridin und die davon, abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    -V-
    18. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-benzylaminopropoxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
    19. Verfahren zur Herstellung der Pteridinverb indungen
    der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyridin unter Basen-Katalyse mit dem substituierten Benzylcyanid der allgemeinen Formel II
    NC-CH2-7> Λ- 0-CH2 - CH-CHNR1R2
    V // OH
    worin R* und R- dieselben Bedeutungen wie in Formel I
    besitzen,
    umsetzt und gegebenenfalls in die Säureadditionssalze
    überführt.
    20. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliuretisch, antihypertensiv und kardioprotektiv wirksame Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pteridinverb indungen der allgemeinen Formel I
    NH0
    NHr
    worin R. und R- unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    einen Benzylrest bedeuten,
    oder worin R1 und R^ zusammen mit dem Stickstoff und
    gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden,
    oder worin R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen Rest -N-C = NH bilden,
    und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.
    15
    21. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 20,
    dadurch gekennzeichnet, daß sie die Tagesdosis von 0,2 bis 1000 mg des Wirkstoffs enthalten.
    22. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliuretisch, antiphypertensiv und kardioprotektiv wirksame Präparate gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff zusammen mit Furosemid im Gewichtsverhältnis 0,01 bis 4 zu 1 enthalten.
    23. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliuretisch, antihypertensiv und kardioprotektiv wirksame Präparate gemäß Anspruch 20, dadurch gekenn-
    ^5 zeichnet, daß sie den Wirkstoff zusammen mit einem Calciumantagonisten enthalten.
    24. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff zusammen mit Verapamil im Gewichtsverhältnis 0,01 bis 10 zu 1 enthalten.
    25. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliuretisch, antihypertensiv und kardioprotektiv wirk-
    25 same Präparate gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff zusammen mit einem Saluretikum enthalten.
    26. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, anti-
    ^O kaliuretisch, antihypertensiv und kardioprotektiv wirksame Präparate gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff zusammen mit Hydrochlorothiazid im Gewichtsverhältnis 1 : 1 bis 0,05 : 1 enthalten.
    27. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliuretisch, antihypertensiv und kardioprotektiv wirksame Präparate gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff zusammen mit einem ß-Blocker, gegebenenfalls in Kombination mit einem Saluretikum enthalten.
    28. 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-aminopropanole-2 der allgemeinen Formel II
    10
    worin R1 und 4R2 unabhängig voneinander ^5 Wasserstoff oder eine, gegebenenfalls verzweigte
    Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten,
    oder worin R- und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges
    heterocyclisches Ringsystem bilden.
    29. Verfahren zur Herstellung der 1-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-aminopropanole derallgemeinen Formel II gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man an 3-(4-Cyanomethylphenoxi)-propylenoxid das Amin der allgemeinen Formel III
    HN ' III
    R2 30
    worin R- und R2 die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel II besitzen, addiert.
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