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DE3323321A1 - Prophylaxe und therapie von koronaren herzkrankheiten durch senkung des oestrogenspiegels - Google Patents

Prophylaxe und therapie von koronaren herzkrankheiten durch senkung des oestrogenspiegels

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Publication number
DE3323321A1
DE3323321A1 DE19833323321 DE3323321A DE3323321A1 DE 3323321 A1 DE3323321 A1 DE 3323321A1 DE 19833323321 DE19833323321 DE 19833323321 DE 3323321 A DE3323321 A DE 3323321A DE 3323321 A1 DE3323321 A1 DE 3323321A1
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DE
Germany
Prior art keywords
estrogen
prophylaxis
therapy
coronary heart
heart diseases
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Withdrawn
Application number
DE19833323321
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English (en)
Inventor
Ulrich Dr. 1000 Berlin Kerb
Paul-Eberhard Dr. Schulze
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
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    • A61K31/366Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Prophylaxe und Therapie von
  • koronaren Herzkrankheiten durch Senkung des Östrogenspiegels. Koronare Herzkrankheiten gehören zu den häufigsten lebensbedrohenden Gefäßerkrankungen. Zur Behandlung dieser Krankheiten verwendet man mehrere Präparate, die einmal auf das Gefäßsystem erweiternd wirken, die die gestörte Sauerstoffversorgung des Herzmuskelgewebes (Myocard) verbessern und die dazu noch die Bildung von Blutgerinseln (Thrombozytenaggregation) verhindern sollen.
  • Darüber hinaus wird auch der Blutdruck medikamentös gesenkt.
  • Obwohl seit vielen Jahren bekannt ist, daß Männer mit koronaren Herzkrankheiten wie Angina pectoris, Koronarinsuffizienz, drohendem oder eingetretenem Herzinfarkt im Serum erhöhte Östrogenspiegel aufweisen, hat man noch niemals versucht, eine Behandlung vorzunehmen, bei der der Östrogenspiegel gesenkt wird.
  • Eine Behandlung durch Senkung des Ostrogenspiegeis wurde bisher nur bei Erkrankungen endokriner Driisen vorgesclllagen, zum Beispiel bei Mammakarzinom (US-Patent L235.',93, Endocrinology 100 (1977) 1634 - 1695), Prostatahyperplasie (DE-OS 2 817 157 und DE-OS 3 121 153) oder Oligospermie (J. Clin. End. and Met. 52 (19 97 - 902).
  • Zur Senkung des Ustrogenspiegels kornmen Antifistrogene wie Tamoxifen und insbesondere Aromatasehemmer wie Testolacton infrage.
  • Es wurde nun gefunden, das bei Männern, die unter koronaren Herzkrankheiten leiden, durch Senkung des Serum-Ostrogenspiegels eine therapeutische Wirkung eintritt.
  • So beobachtet man beispielsweise bei Patienten mit frischem Herzinfarkt nach oraler Applikation von Tamoxifen oder Testolacton täglich einmal oder mehrmals eine deutliche Verbesserung des Allgemeinbefindens und eine deutliche Steigerung der Herzleistung im Infarktbereich. Die gesteigerte Ilerzleistung kann zum Beispiel durch Radioiso-201 topentechnik ( Thallium-Myocardszintigraphie) und/oder durch Aufnahme eines EKGs nachgewiesen werden.
  • Die Dosierung des Antiöstrogens bzw. des Aromatasehemmers richtet sich nach der Art und Schwere der Herzkrankheit.
  • Im allgemeinen wird man mit einer täglichen Dosis eines Antiöstrogens, die der von 10 bis 200 mg Tamoxifen entspricht, oder eines Aromatasehemmers, die der von 50 bis 1000 mg Testolacton entspricht, auskommen.
  • Bei männlichen Patienten mit Angina pectoris wurden zum Beispiel täglich zweimal 100 mg Testolacton per os verabreicht. Schon nach kurzer Behandlungszeit waren die Schmerzen geringer und nach 4 Wochen waren die Patienten völlig beschwerdefrei. Die erfindungsgemäßen Ostrogenspiegelsenker sind damit auch zur Prophylaxe der koronaren erzkrankheiten geeignet.
  • Zur Prophylaxe und Therapie von koronaren Herzkrankheiten sind erfindungsgemäß alle Stoffe geeignet, die eine Senkung des Ostrogenspiegels bewirken. Zu diesen Stoffen zählen alle Antiöstrogene, die sowohl steroidal als auch nichtsteroidal sein können. Zu den am besten untersuchten nicht-steroidalen Antiöstrogenen zahlen: Tamoxifen ((Z)-2-/p-(1 ,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy7-N,N-dimethylethylamin) und dessen Salze, Clomifen (1-/p-(ß-diethylaminoethoxy)phenyl7-1 2-diphenylchlorethylen, Cyclofenil (Bis(p-acetoxyphenyl)cyclohexylidenmethan, Nafoxidin (1-(2-/6-(6-Methoxy-2-phenyl-3,1i-dihydro-1-naphthyl)phenoxz7-ethyl)-pyrrolidin, hydrochlorid u.a.
  • Als Beispiele für steroidale Antiöstrogene seien 11a-Methoxy-17a-ethinyl-östradiol und 16ß-Ethylöstradiol genannt.
  • Ein Übersichtsreferat über die "Pharmalogie der Antiöstrogene", in dem noch weitere Antiöstrogene abgehandelt werden, ist publiziert in "Gynäkologe" 12 (1979) 199 - 211, Springer-Verlag.
  • Da die beim Manne vorhandenen Ostrogene vorwiegend aus der peripheren Aromatisierung von androgenen Hormonen stammen (Excerpta Medica 1979, 42 - 50 und J. Clin. Endocrinol.
  • Metab. 27 (1967) 1103 - 1111), sind Aromatasehemmer zur Senkung des Ostrogenspiegels beim Manne besonders gut geeignet Durch Verabreichung von Aromatasehemmern wird die Bildung von biologisch wirksamen Ostrogenen (Östrogenbiosynthese) verhindert bzw. gehemmt. Erfindungsgemäß sind alle Aromatasehemmer geeignet, die die Ustrogenbiosynthese hemmen und selbst nur geringe oder keine östrogene oder andere hormonelle Wirkung entfalten. Aromatasehemmer gemäß vorliegender Erfindung sind zum Beispiel Testolacton (17a-Oxa-D-homo-androsta-1 ,4-dien-3,17-dion, Androst-4-en-4-ol-3,17-dion (Endocrinology 1UO (1977) 1684 - 1695), ester des Androst-4-en-4-ol-3,17-dions (US-Patent i 235 393).
  • Weitere geeignete Aromatasehemmer werden beschrieben beispielsweise in Endocrinology 92 (1973) 866 - 880, DE-OS 3 124 719 und US-Patent 4 289 762.
  • Die Erfindung betrifft auch Mittel zur Senkung des Östrogenspiegels für die Prophylaxe und Therapie von koronaren erzkrankheiten bei Männern, wobei Antiöstrogene und insbesondere Aromatasehemmer zur Senkung des Ostrogenspiegels geeignet sind.
  • Die Wirkstoffe (Östrogenspiegelsenker) können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden, beispielsweise für die orale, perkutane oder parenterale Applikation.
  • Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.
  • Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel enthalten vorzugsweise 10 - 100 mg Tamoxifen oder biologisch äquivalente Mengen eines anderen Antiöstrogens oder 50 - 200 mg Testolacton oder biologisch äquivalente engen eines anderen Aromatasehemmers.
  • Beispiel 1 100,0 mg 17a-Oxa-D-homoandrosta-1,4-dien-3,17-dion (Testolacton) 80,5 mg Lactose 39,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0r m& Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
  • Beispiel 2 50,0 mg 17a-Oxa-D-homoandrosta-1 ,4-dien-3, 17-dion (Testolacton) 115,5 mg Lactose 54,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
  • Beispiel 3 Zusammensetzung einer öligen Lösung: 50,0 mg 17a-Oxa-D-homoandrosta-1,4-dien-3,17-dion (Testolacton) 378,4 mg Rizinusöl 643,6 mg Benzylbenzoat 1072,0 mg - 1 ml Lösung Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt und sterilisiert.
  • Beispiel 4 Zusammensetzung einer Tablette: 20,0 mg (Z)-2-/p-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy7-N,N-dimethyläthylamin (Tamoxifen) 120,5 mg Lactose 59,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 205,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in iiblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.

Claims (14)

  1. Patentansprüche 1.) Mittel zur Senkung des Ostrogenspiegels für die Prophylaxe und Therapie von koronaren Herzkrankheiten bei Männern.
  2. 2.) Mittel nach Anspruch 1 auf Basis eines Antiöstrogens.
  3. 3.) Mittel nach Anspruch 1 auf Basis eines Aromatasehemmers.
  4. 4.) Mittel nach Anspruch 1 in einer oralen Applikationsform.
  5. 5.) Mittel nach Anspruch 1 für die perkutane oder parenterale Applikation.
  6. 6.) Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 10 - 100 mg Tamoxifen oder biologisch äquivalente Mengen eines anderen Antiöstrogens.
  7. 7.) Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 50 - 200 mg Testolacton oder biologisch äquivalente Mengen eines anderen Aromatasehemmers.
  8. 8.) Prophylaxe und Therapie von koronaren Herzkrankheiten bei Männern durch Senkung des Östrogenspiegels.
  9. 9.) Verwendung von Antiöstrogenen zur Prophylaxe und Therapie von koronaren Herzkrankheiten nach Anspruch 8.
  10. 10.) Verwendung von Zamoxifen Sem;in Anspruch 9.
  11. 11.) Verwendung von täglich 10 - 200 mg Tamoxifen bzw.
    biologisch äquivalente Mengen eines anderen Antiöstrogens nach Anspruch 9.
  12. 12.) Verwendung von Aromatasehemmern zur Prophylaxe und Therapie von koronaren Herzkrankheiten nach Anspruch 8.
  13. 13.) Verwendung von Testolacton gemäß Anspruch 12.
  14. 14.) Verwendung von täglich 50 - 1000 mg Testolacton bzw. biologisch äquivalente Mengen eines anderen Aromatasehemmers nach Anspruch 12.
DE19833323321 1983-06-24 1983-06-24 Prophylaxe und therapie von koronaren herzkrankheiten durch senkung des oestrogenspiegels Withdrawn DE3323321A1 (de)

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