DE3322459A1 - Verfahren zur herstellung von arylalkanoatestern und arylalkancarbonsaeuren (ausdiesen) - Google Patents
Verfahren zur herstellung von arylalkanoatestern und arylalkancarbonsaeuren (ausdiesen)Info
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Description
Henkel, Pfenning, Feiler, Hänzel & Meinig
Verfahren zur Herstellung von Aryl-
alkanoatestern und Arylalkancarbonsäuren (aus diesen)
Patentanwälte .
European Patent Attorneys Zugelassene Veireter vor d
Europäischen Patentamt
Dr phü G Henke! Müncner
Dip; -ing J Pfenning, Bert"-) Dr rer nat L ceiier Murone
Dip!-ing W Här.zei Munch«
Dip: -Pivs K H Me:TQ Ben
Dr Ing λ Butenschon Bern;
Iv'iohistraße 37
C-800G München 80
C-800G München 80
Tel· 089/98 20 S5-&7 Teiex 05 29 802 ^nKi d
Teiegrarr.rrse ed.psoc
THE UPJOHN MANUFACTURING COMPANY, Kalamazoo, Michigan, USA
Verfahren zur Herstellung von Arylalkanoatestem und Arylalkancarbonsäuren (aus diesen)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylallcanoatestern und (aus diesen) Arylalkancarbonsäurenf
insbesondere ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Arylalkanoatestern und Säuren (aus
diesen) aus Ketalderivaten von 1-Halogenalkylarylketonen
unter Verwendung von Zinkcarboxylatsalzkatalysatoren.
Aus der offengelegten europäischen Patentanmeldung 34871 ist es bekannt, daß man Ester von Alkancarbonsäuren
über eine Umlagerung von a-Halogenketalen in
Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. eines Zinzsalzes, herstellen kann. Gemäß dem bekannten Verfahren werden
Ester der verschiedensten wertvollen Alkancarbonsäuren
hergestellt.
Allgemeine Beispiele für die Umwandlung von α-Haiogenketonen
zu Estern finden sich in folgenden literaturstellen:
Aus A.C. Cope und E.S. Graham, "J. Amer.Chem.Soc", Band
75» Seite 4702 (1951) und D.J. Paslo und J.P.Sevenair,
"J. Amer.Chem.Soc.", Band 93» Seite 711 (1970) ist die
Behandlung von a-Bromisobutyrophenon mit Silbernitrat in Ethanol bei Eückflußtemperatur bekannt, wobei in
40#Lger Ausbeute α,α-Dimethylphenylessigsäure entsteht.
Von C.Giordano und Mitarbeitern wird in "Tetrahedron
Letters", 1385 (1982) eine Modifizierung unter Verwendung
von Silber (I) an einem a-Halogenketon "be schrieb en.
Auch von a-Halogencyclobutanonketalen ist es bekannt,
daß sie durch thermische Umlagerung in Cyclopropancarboxylate übergehen (vgl. J.Salaun und J.M.Conia in
"Tetrahedron letters" (1968), Seite 4545). Einerseits spricht die erforderliche Verwendung von Silbersalzkatalysatoren
gegen eine wirtschaftliche Durchführbarkeit der betreffenden Verfahren zur Herstellung von
Arylalkancarbonsäuren, darüber hinaus lassen sich
offensichtlich nach dem bekannten Verfahren auch keine hohen Ausbeuten an den gewünschten Esterzwischenprodukten
gewinnen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein preisgünstiges und verbessertes Verfahren zur Herstellung
von Arylalkanoatestern, insbesondere 2-Arylalkanoatestern,
die Zwischenprodukte bei der Herstellung wertvoller Arylalkancarbonsäuren und ihrer Salze darstellen,
20 zu entwickeln.
Der Erfindung lag die Erkenntnis zugrunde, daß sich die gestellte Aufgabe in höchst wirtschaftlicher Weise
lösen läßt, wenn man die Umlagerung des Ketalderivats eines 1-Halogenalkylarylketons in Gegenwart eines Zinksalzkatalysators
durchführt.
Es wurde gefunden, daß man bei einem Verfahren zur Herstellung von Arylalkancarbonsäuren über eine Umwandlung
eines Ketalderivats eines 1-Halogenalkylarylketons zu dem entsprechenden Halogenalkyl-2-arylalkanoatester bei
der Umwandlung des Esters zu einem Arylalkanoatsalz und bei der Umwandlung des Salzes zu der gewünschten Arylalkancarbonsäure
die Endproduktausbeute an der gewünschten Arylalkancarbonsäure erhöhen und deren Qualität ver-
-3-
bessern kann. Es wird möglich., das gesamte Verfahren
zu vereinfachen und eine Nebenproduktbildung sowie eine
Verschleppung von Verunreinigungen zu eliminieren oder
auf ein Mindestmaß zu senken, indem man 5
1. ein alicyclisches, von einem Glycol abgeleitetes,
substituiertes 1,3-Dioxanketalderivat des gewählten
1-Ealogenalkylarylketons so lange mit
2. einem in dem Ketal 1.- Reaktionsgemisch bei einer
Temperatur, bei der die Reaktion abläuft, in der
Regel bei etwa 1000C bis etwa 1700C, löslichen
Zinkcarboxylatsalz umsetzt, bis das Ketal zu
dem halogenierten Ester der Arylalkancarbonsäure umgewandelt ist.
Der Halogenalkylester wird dann mit einer Alkalimetallbase in einem Gemisch aus Wasser und einer in Wasser
unlöslichen organischen Flüssigkeit in das Alkalimetallsalz der Säure umgewandelt, worauf das Arylalkanoatsalz
abgetrennt wird. Das rohe Salz wird dann in einem Gemisch aus Wasser und einem in Wasser unlöslichen organischen
flüssigen Lösungsmittel für die Arylalkancarbonsäure in die Arylalkancarbonsäure überführt, worauf die
Lösung der Säure in dem organischen Lösungsmittel mit einer Pufferlösung eines pH-Werts von 7»0 bis 8,0 gewasehen
wird. Schließlich wird die Arylalkancarbonsäure aus ihrer Lösung in dem organischen flüssigen Lösungsmittel
abgetrennt. Die restliche Lösungsmittel-Mutterlauge, die noch etwas gelöste Arylalkancarbonsäure enthält,
wird in die frühere Salzbildungsstufe des Verfahrens rückgeführt, um auf diese Weise die Gesamtausbeute
an Arylalkancarbonsäuren weiter zu erhöhen.
Insbesondere hat es sich gezeigt 9 daß man eine Reihe von
bei großtechnischen Verfahren zur Herstellung der verschiedensten brauchbaren Arylalkancarbonsäure-Arzneimit-
teln iind sonstigen wertvollen Verbindungen aus Ketalderivaten
von 1-Halogenalkylarylketonen unter Zinksalzkatalyse auftretenden.-Problemen -eliminieren oder auf ein
.Mindestmaß herabsetzen kann, indem man
(a) ein substituiertes alicyclisches, von einem Glycol
abgeleitetes, 6-gliedriges Ketalderivat eines 1-HaIogenalkylarylketons
der Formel
10 Nc/
1Ch" ^fH-R4 (I)
Ol , 30
Ar ~ Ϋ— CHX-R5
15 worin bedeuten:
Ar einen einen aromatischen Ring enthaltenden Rest mit
6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei ein Arylringkohlenstoff der Einheit Ar an das C-2-Ketalkohlenstoffatom
gebunden ist;
2O1
2O1
R ein Wasserstoff atom, einen C..- bis C.-Alkylrest oder
einen Phenylrest; 2 3
R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom, einen C^- bis C.-Alkylrest
oder einen Phenylrest;
R^" ein Wasserstoff atom, einen C..- bis C.-Alkylrest oder
einen Phenylrest, wobei es sich bei den C1- bis C.-Alkylsubstituenten
in den R-, R-, R- oder R -Stellungen um im wesentlichen lineare Alkylreste handelt und die resultierende
Ketalverbindung der Formel (I) bei einer
Temperatur von 1000C bis etwa 2000C flüssig ist;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R einen C1- bis C,-Alkylrest,
mit einer katalytischen Menge eines in dem Ketal(I)-
mit einer katalytischen Menge eines in dem Ketal(I)-
Reaktionsgemisch. IBslichen Zink-C^- bis -C^-öarbonßäuresalzes
bei einer Temperatur von 10O0C bis etwa 2000C so lange in Berührung bringt und umsetzt, bis
das Ketal zu einem halogenierten Ester einer der Formeln:
0 \
Ar — CH- C-OCH C CXR*
«5 *<
(ii,
und
R3 R2 0 \ j
15 Ar-CH C OCH C—CXR1
R5 R*
worin Ar, R , R , R , R und X die angegebene Bedeutung
besitzen,
umgesetzt ist. Welcher spezielle Ester (der Formel II oder der Formel III) im einzelnen gebildet wird, hängt
davon ab, wie sich der Ketalring in der Dmlagerungsstufe öffnet.
Die bevorzugten a-Halogenketalreaictionsteilnehmer sind
solche, die in den Stellungen R , R , R und R ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) enthaltende Substituenten
aufweisen. Im allgemeinen können aber Ketal verbindungen mit beliebiger Kombination von Substituenten in den
Stellungen R , R , R-^ und R^ zum Einsatz gelangen. Bevorzugte
Ketale sind beispielsweise von G-lycolen, wie
1,3-Butandiol, 2-Methyl-1,3-butandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol,
2-Phenyl-1,3-propandiol, 2-Phenyl-1,3-butan-
diol und dergl. abgeleitete Ketale. Zur Herstellung der im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten
a-halogen-1,3-dioxanartigen Ketale können auch
andere Glycole, wie 3-Methyl-2,4-pentandiol, eingesetzt
5 werden.
Der Ablauf dieser Ketal-zu-Ester-Dmlagerung findet im
Rahmen des Gesamtverfahrens zur Herstellung der gewünschten Arylalkancarbonsäure aus dem aromatischen
bzw. Ar-Ausgangsmaterial in vier Stufen statt. Letztere
lassen sich kurz wie folgt' definieren:
(a) Ketalisierung der Ausgangs-Ar-Verbindung (Keton);
(b) Ketalumwandlung zu dem Halogenalkylester; 15 (c) Salzbildung und
(d) Säurebildung,
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verbesserung der Stufenabfolge wird zunächst die aromatische α-Halogenacylverbindung
der Formel
Ar-C-CH-R5 (IV) X
worin bedeuten:
Ar einen Rest des Ketonderivats des jeweiligen aromatischen
Ausgangsmaterials;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom und
R^ einen C..- bis C,-Alkylrest, mit dem jeweiligen 1,3-Glycol
der Formel
R1 R2 R3 R4
35 ι \/ ι
in einem organischen flüssigen Verdünnungsmittel» wie Hexan» Heptan, Toluol, Xylol und/oder Chlorbenzol, vorzugsweise
Heptan oder Toluol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zu dem gewünschten
substituierten alicyclischen 6-gliedrigen Ringketalderivat (I) des eingangs eingesetzten 1-Halogenalkylarylketons
reagieren gelassen.
Es können auch andere bekannte "Verfahren zur α-Halogenketalbildung
durchgeführt werden.
Während der Zinkalkanoatsalzkatalysator zu dem das Ketal enthaltenden Reaktionsgemisch nach beendeter Ketalisierungsreaktion
zugegeben werden kann, müssen der überschüssige G-lycolreakt ions teilnehmer und der Säurekatalysator
aus dem Ketalzwischenprodukt beispielsweise durch wäßrige Extraktion oder wäßrige Bicarbonatlösungsextraktion
oder durch Destillation des der Ketalbildung dienenden Reaktionsgemische unter vermindertem Druck
entfernt werden, um sicherzustellen, daß bei der anschließenden Ketalumlagerungsreaktion akzeptable Reaktionsgeschwindigkeiten
erreicht werden.
Vorzugsweise wird jedoch der Zinkalkanoatsalzkatalysator dem a-Halogenketal nach Entfernung des überschüssigen
Glycols und Säurekatalysators zugegeben.
Beispiele für verwendbare Zinkcarbonsäuresalze sind Zink-C,- bis -CgQ-alkanoate, z.B. Zinkpropionat, -n-butyrat»
-isobutyrat, -valerat, -hexanoat, -heptanoat, -octanoat, -nonanoat, -dodecanoat, -undecanoat, -neodecanoat,
-tridecanoat, -palmitat, -stearat u.dgl.. Die Säurereste k'önnen hierbei von beliebigen gerad- oder
verzweigtkettigen Alkancarbonsäuren herrühren. Verwend-
•/13-
bar sind auch einige Zinksalze aromatischer Säuren» 2eB. Zinkbenzoat u.dgl.. Besonders bevorzugt werden
Zink-Cg- bis -Cjg-alkanoatsalze, insbesondere Zink-2-ethylhexanoat,
d.h.. ein Zinkoctanoatsalz» und die verschiedensten handelsüblichen Gemische solcher Salze»
die wechselnde Mengen an Zink-2-ethylhexanoat, beispielsweise 18-22 Gew.-^ Zink-2-ethylhexanoat enthalten.
Die Transformation oder Umwandlung des α-Haiogenketals
der Formel (I) zu dem Halogenalkylarylalkanoatester in
Gegenwart des Zinkcarboxylatsalzes, das bei der Reaktionstemperatur
im Bereich von etwa 100 - 2000C, vorzugsweise
130 - 1500C, löslich ist, kann im selben
Reaktionsgefäß wie die Ketalbildung stattfinden. Diese
Esterbildungsreaktion läuft jedoch erfindungsgemäß in im wesentlichen lösungsmittelfreier flüssiger Form
bzw. in Form der bloßen Mischung ab. Temperaturen unter 1000C können ebenfalls eingehalten werden, hierbei benötigt
man jedoch eine unangemessen lange Reaktionsdauer. Temperaturen über 1700C sind unwirtschaftlich.
Bei einigen Ketalausgangsmaterialien benötigt man zur Vervollständigung der Umsetzung bis zu 10 h. Wenn jedoch
die Reaktionstemperaturen im Bereich von 130 - 1500C gehalten werden5 reichen Reaktionszeiten von weniger als
5 h aus. Bei einigen Kombinationen von Ketal (I) und Zinkcarboxylatkatalysatorkonzentrationen können Reaktionszeiten
von weniger als 3 h ausreichen» um den Hauptteil des Ketals (I) zu dem Halogenalkylaryl-
30 alkanoatesterzwischenprodukt umzuwandeln.
Zur Umwandlung von α-Halogenketalen in die betreffenden
Ester eignet sich auch Zinkacetat, d.h. ein Feststoff. Die hierbei erzielbaren Ausbeuten sind jedoch
im Durchschnitt geringer und die Reaktionszeiten sind
länger als bei Verwendung der besser löslichen höheren
Zlnkcarboxylatsalzkatalysatoren. Die Zinkcarboxylatsalze
können in beliebigen katalytischen Mengen von Mol-zu-Mol-Verhältnissen, bezogen auf die molare Konzentration
des Ketals (I) bis zu etwa 1 Mol-# Zinkcarboxylatsalz, bezogen auf die molare Konzentration
des Ketals (I) im Reaktionsgefäß, eingesetzt werden. Konzentrationen von weniger als etwa 1 $ Zinkcarboxylatsalz
können zwar eingehalten werden, bei diesen niedrigeren Konzentrationen dauert jedoch die Reaktion
länger. In der Regel werden bei der bevorzugten Reaktionstemperatur von 130 - 1500C Zinkcarboxylatsalzkonzentrationen
von etwa 1 bis etwa 10, vorzugsweise von 1 bis 2,5 Mol-%, bezogen auf die molare
Konzentration des Ketals (I) im Reaktionsgefäß, eingesetzt.
Venn man diese Ketal(I)-Umlagerung im wesentlichen in
blanker Form, d.h. lösungsmittelfrei, durchführt, lassen sich mit der zum Erwärmen des Reaktionsgemischs
auf die bevorzugte Reaktionstemperatur erforderlichen
hohen Wärmezufuhr einhergehende Probleme auf einem Minimum halten. Die Verwendung der löslichen Zinkcarboxylatsalze
vermindert die (molprozentuale) Menge an in der Mischung erforderlichem Zinkearboxylatkatalysator
oder die Notwendigkeit, irgend ein Colösungsmittel mitverwenden zu müssen. Letzteres wird
oft benötigt, um in diesen Mischungen Zinkchlorid zu einem wirksamen Katalysator zu machen. Die Verwendung
dieser löslichen Zinkcarboxylatkatalysatoren gestattet die Durchführung der Ketal(I)-Umlagerung ohne die erforderliche
Mitverwendung eines höher siedenden Lösungsmittels. Gleichzeitig wird die Zunahme schwierig
zu entfernender Nebenprodukte auf einem Mindestmaß gehalten. Bei Untersuchungen der katalytischen Wirksam-
• Ab-
keit der verschiedensten Zinkformen bei dieser Umlagerung hat es sich gezeigt, daß bei Temperaturen von
130 - 15O0C in Abwesenheit von Lösungsmitteln zahlreiche
Zinkcarboxylate sehr wirksame Katalysatoren für die Umwandlung von Ketalen (I) zu Esterzwischenprodukten
darstellen. Zinkchlorid kann dagegen nicht in wirksamer Weise in Abwesenheit eines Lösungsmittels
oder Lösungsmittelgemisch als Katalysator eingesetzt werden.
Ein Hauptvorteil der Durchführung der Ketal-zu-Ester-Umlagerung
(im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens) mit Hilfe eines löslichen Zinkalkanoat-(Zinkcarboxylat-)-Katalysators
besteht darin, daß bei Verwendung dieser Katalysatoren das Ketal/Zinkcarboxylat-Katalysator-Gemisch
anders als im Falle der Verwendung von Zinkchlorid als Katalysator homogen ist. Wenn als Katalysator
Zinkchlorid verwendet wird, treten die verschiedensten MassenÜbertragungsprobleme auf. Zinkchlorid ist ein
Feststoff. Bei durch Zinkchlorid katalysierten Reaktionen hängt die Reaktionsgeschwindigkeit in hohem
Maße von der Temperatur, dem Rührgrad, der Form des Katalysators, z.B. der Teilchengröße, dem Zustand, ob
es sich um eine pastöse Masse handelt u.dgl.,und der Reaktionsmenge ab. Darüber hinaus sind bei Verwendung
von zinkchloridartigen Katalysatoren Änderungen in der Reaktionsgeschwindigkeit von Lauf-zu-Lauf verschieden.
Bei steigenden Reaktionsgeschwindigkeiten kommt es dann zu Änderungen entsprechend den bereits genannten
Variablen. Bei Verwendung von Zinkchlorid ist der Katalysator zunächst ein kristalliner und freifließender
Feststoff. Mit fortschreitender Umsetzung bildet jedoch der Katalysator offensichtlich eine unbekannte,
klebrige, pastöse bzw. verbackene Masse (diese physikaiische Form ist offensichtlich auf eine Wechselwir-
4-4-
kung des Zinkchlorids mit dem Ketalreaktionsteilnehmer
zurückzuführen. Wenn erfindungsgemäß ein lösliches
Zinkcarboxylatsalzkatalysator verwendet wird» stimmt die Kinetik der Ketal-zu-Ester-Umlagerung besser und
ist weniger beschleunigungsanfällig und weniger von Temperatur- und Rührgradänderungen abhängig) die an
der Wand des Reaktionsgefäßes haften bleibt Hierdurch verkleinert sich die zur Förderung der Ketalzu-Ester-Umlagerungsreaktion
verfügbare spezifische Fläche der Katalysatoroberfläche.
Die Ausbeuten bei der Umwandlung der Ketale (I) zu den Estern im Rahmen des durch ein lösliches Zinkcarboxylatsalz
katalysierten Verfahrens gemäß der Erfindung sind bei nur geringer Hydrolyse oder Nebenproduktbildung
sehr hoch.
Vorzugsweise sollten cyclische 1,3-d-ioxanartige Ketalreaktionsteilnehmer
(I) zum Einsatz gelangen, da sie sich unter Verwendung der substituierten Glycole
direkt aus den Halogenalkylarylketonen in hoher Ausbeute bei geringen Kosten herstellen lassen. Einfache
Ketale, z.B. das Dimethylketal, lassen sich nach diesem
Verfahren nicht ohne weiteres herstellen. In solchen Fällen ist in der Regel eine Halogenierung des
einfachen (beispielsweise Dimethyl) Ketals erforderlich, was nicht wirtschaftlich ist.
Von den cyclischen Ketalen ist das einen 5-gliedrigen
Dioxolanring bildende Ethylenketal das üblichste und in der europäischen Patentanmeldung 34871 empfohlen.
Es hat sich gezeigt, daß das cc-Halogenethylenketal
infolge unvermeidlicher, unerwünschter Bildung eines ungesättigten cyclischen Nebenprodukts, das die
theoretischen und praktischen Ausbeuten an dem ge-
/IT-
wünschten Endprodukt verringert» bei dieser Umsetzung von nur begrenztem Nutzen ist. Im Gegensatz dazu hat
es sich aber gezeigt» daß die im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung verwendeten 6-gliedrigen Ketale
(1,3-Dioxan) keine unerwünschten Nebenprodukte (entsprechend
dem Ethylenketal) bilden und daß ferner bei Verwendung der 6-gliedrigen Ringketale die Reaktion
weit rascher, beispielsweise 3- bis 5mal rascher, abläuft. Diese Umstände ermöglichen die Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens bei milderen Bedingungen und mit weniger Katalysator als für die bekannten Verfahren
erforderlich. Darüber hinaus sind auch noch weit größere Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt
erhältlich.
Die bevorzugten Zink-Cg- bis -C. g-alkanoatsalze sind
in Kohlenwasserstofflösungsmitteln relativ (gut) löslich.
Von diesen ist das Zink-2-ethylhexanoat (beispielsweise ein 22 % Zink enthaltendes Handelsprodukt)
eines der das niedrigste Molekulargewicht aufweisenden flüssigen Salze und der am stärksten chemisch reinen
erhältlichen Materialien. Man erhält es als viskose Flüssigkeit, die mit organischen Lösungsmitteln und
mit dem Halogenketalreaktionsteilnehmer (I) mischbar ist. Seine Zusammensetzung entspricht nicht reinem
zweiwertigem Zinkdicarboxylat. Offensichtlich handelt
es sich hierbei um ein Gemisch aus zweiwertigem Zinkbis-(2-ethylhexanoat)
und Zink-(hydroxid)-(2-ethylhexanoat). Dieses Gemisch stellt einen hervorragenden Katalysator
für die erfindungsgemäße Ketal(I)-zu-Ester-Umwandlung
dar. Einen Umwandlungsgrad und Reaktionszeiten vergleichbar 2,5 Mol-# Zinkchlorid in Chlorbenzol erreicht
man mit 1 bis 2 Mol-jS Zink-HEX-CEM (Handelsprodukt
mit 22 <$> Zink) in Abwesenheit eines Lösungsmittels
bei derselben Temperatur. Diese Ketal(I)-Umwandlungs-
1 reaktion gemäß der Erfindung ist etwas exotherm.
Bei Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung liegt das Reaktionsgemisch in homogener, d.h. lediglich flüssiger
und lösungsmittelfreier, Form vor. Hierdurch werden Massenübertragungseinflüsse auf das Ergebnis der Umsetzung
auf ein Mindestmaß verringert. Darüber hinaus werden nur geringe Mengen an Zinkcarboxylatkatalysator
im Reaktionsgemisch benötigt.
Beispielsweise reichen bei der Herstellung von Ibuprofen aus handelsüblichem Isobutylbenzol über das Neopentylglycolketal
von 1-Chlorethyl-4-isobutylpheny!keton mit 1 bis 2 Mol-% Zink-HEX-CEM-Katalysator bei 135 - 145°C
Reaktionszeiten von 2 bis 5 h aus, um eine mehr als 98%ige Umwandlung des Ketals zu dem 3-Chlor-2,2-dimethylpropyl-ibuprofenester
zu gewährleisten. Die Nebenproduktbildung ist hierbei nicht größer als bei Durchführung
derselben Ketalumwandlung unter Verwendung von Zinkchlorid in Chlorbenzol. Die Hauptverunreinigung stellen
das 1-Chlorethyl-4-(isobut.yl) -phenylketon und aus isomeren 2-(Isobutylphenyl)-propionsäuren, die ihrerseits
aus Verunreinigungen des Ketonausgangsmaterials herrühren,*dar. Die Esterverunreinigungen werden bei der
Nachbehandlung des rohen Esterzwischenprodukts entfernt.
Alkalimetallarylakanoatsalzisolierung
Die rohen Halogenalkylester (II) und/oder (III) können
direkt der Hydrolysestufe, d.h. der Salzbildungsstufe, 30
zugeführt werden. Die Hydrolyse der Halogenalkylester der Arylalkancarbonsäure kann direkt in dem blanken,
rohen Esterumlagerungsproduktgemisch oder nach Verdünnung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Heptan, durch
Vermischen des mit Wasser nicht mischbaren, organischen 35
♦gebildete Ester,
flüssigen Estergemischs mit einer wäßrigen Lösung der jeweiligen
Alkalimetallbase, z.B. einer 40 bis 60 gew.-%igen Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung, und anschließendes Erwärmen
des Gemischs zur Durchführung der Esterhydrolyse und Alkalimetallsalzbildung erfolgen. So reicht beispielsweise
ein Erwärmen des blanken Esters oder eines Gemischs des Esters mit einem organischen Lösungsmittel mit einem
1,5 molaren Überschuß an einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung (bezogen auf den molaren Anteil an Ester-
IQ Zwischenprodukt) für weniger als 1 h auf eine Temperatur
von 90 - 1000C in der Regel aus, um die Hydrolyse vollständig
ablaufen zu lassen. Das Fortschreiten der Hydrolyse läßt sich ohne weiteres durch eine gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse von Proben des Reaktionsgemischs verfolgen.
Wenn die Hydrolysereaktion beendet ist, kann das Reaktionsgemisch
mit einer geringen Menge Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie
Heptan, verdünnt werden. Vorzugsweise wird hierbei die Temperatur des Gemischs so hoch gehalten, daß das Alkalimetallarylalkanoatsalz
bis zur beendeten Wasserzugabe in Lösung bleibt. Nach beendeter Wasserzugabe kann das Gemisch
abgekühlt und mit einem aus einer vorhergehenden Synthese stammenden, qualitativ guten Alkalimetallsalz
der Arylalkancarbonsäure beimpft werden. Die erhaltene Aufschlämmung wird dann innerhalb kurzer Zeit, z.B. 2 - 3 h,
auf eine Temperatur von 0 - 10°C gekühlt und filtriert. Das hierbei abgetrennte Alkalimetallarylalkanoatsalz kann
schließlich mit einem organischen Lösungsmittel, wie Heptan, gewaschen werden.
Die meisten Zinkkomplexe und die darauf zurückzuführende Färbung werden durch Verdünnen des Ketal-zu-Ester-Reaktionsgemischs
mit der mit Wasser nicht mischbaren organischen Flüssigkeit, z.B. Heptan, oder einem äquivalenten
flüssigen Verdünnungsmittel, das einige Feststoffe, z.B. Zinkkomplexe, ausfällt, und Behandeln des Gemischs mit
Aktivkohle entfernt. Das Verdünnen des rohen Halogenalkylesterzwischenprodukts
mit Heptan und die Isolierung des Alkalimetallsalzes der Arylalkancarbonsäure aus dem verdünnten
Gemisch aus wäßriger Base und organischer Flüssigkeit führen zu einer wirksamen Entfernung oder Abtrennung
von Prozeßverunreinigungen und gestatten eine wirksame Rückführung der Filtrate aus der zum Endprodukt führenden
Endfiltration.
Das Nebenprodukt aus der zur Salzbildung führenden Hydrolyse des Halogenalkylesters besteht aus einem halogenierten
Alkohol der Formeln
R2 R3
15 H0_c >c^—C X (VI)
/ \ R1 R4
und
20
20
12 3 4
worin X, R , R , R und R die angegebene Bedeutung besitzen.
Diese halogenierten Alkoholnebenprodukte sind weniger gefährlich und leichter handhabbar als die aus anderen
Ketalen/ z.B. dem Ethylenketal, das zu 2-Halogenethanol
und/oder Ethylenoxid, die beide in hohem Maße toxisch und für das Laborpersonal gefährlich sind, führt,
erhaltenen Nebenprodukte.
"ΜΙ Die Hydrolyse dieser Halogenalkylester von Arylalkancarhonsäuren
ist schwieriger als eines einfachen Esters, z.B. des Methylesters. Die angegebenen Hydrolysemaßnahmen
(50%ige NaOH-Lösung; 1,5 molarer Überschuß, Reaktionstemperatur:
etwa 100 C) entweder in Heptan, Chlorbenzol oder einer sonstigen äquivalenten mit Wasser nicht mischbaren
organischen Flüssigkeit, oder in blanker Form, d.h. ohne Zusatz einer organischen Flüssigkeit, während
0,5 - 1,0 h reichen jedoch für eine vollständige Hydrolyse
des Ester (II) und (III) aus.
Die löslichen Zinkcarboxylate (beispielsweise 22 % Zink-HEX-CEM
= Zink-bis-(2-ethylhexanoat)), die bei der Umlagerung
des Ketals (I) zu dem Halogenalkylester in Ab-
2g Wesenheit eines Lösungsmittels vorhanden sind, sind in
Wasser praktisch unlöslich, so daß eine wäßrige Extraktion des Esterprodukt/Zinksalzkatalysator-Reaktionsgemischs
weder möglich noch praktisch ist. Eine Behandlung dieses öligen Gemischs mit einem Filtrationshilfsmittel
un<ä Verdünnen mit Heptan im Anschluß an die Kohlebehandlung
hat sich jedoch zur Entfernung der Zinksalze und von Verfärbungen als wirksam erwiesen.
Die Hydrolyse des Halogenalkylesterzwischenprodukts erfolgt durch Behandeln des Esterreaktionsgemischs mit
den 1,5 Äquivalenten der starken, beispielsweise 50 gew.-%igen Alkalimetallhydroxidlösung bei etwa 90 - 100 C
während 0,5 - 1,0 h. Andererseits kann die Hydrolyse auch ohne Entfernen des Katalysators durchgeführt werden.
Obwohl Kristallisationsmaßnahmen für das Alkalimetallsalz
der Arylalkancarbonsäure bisher oftmals in großtechnischem Maße wegen der langsamen Filtrationsgeschwindigkeit
der plattenförmigen kristallinen Substanzen Schwierigkeiten bereiteten, hat es sich gezeigt, daß im
Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens die Alkalimetall-
arylalkanoatsalzkristallisation (aus dem. vorliegenden
Reaktionssystem) gut vonstatten geht, was vermutlich auf
die völlig anderen Verunreinigungen und das verwendete Lösungsmittelsystem zurückzuführen ist.
Das Alkalimetallsal2 der Arylalkancarbonsäure erhält man
durch Verdünnen des Hydrolysereaktionsgemischs (bei Beendigung der Esterhydrolysereaktion) mit etwa 0,5 ml Wasser
pro ml der verwendeten 50%igen alkalischen Metall-Q hydroxidlösung und mit etwa 6 ml Heptan oder Hexan oder
einer äquivalenten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Flüssigkeit, pro ml der bei der Hydrolyse verwendeten
Alkalimetallbaselösung, bei etwa 80 - 100°C, vorzugsweise etwa 90 C. Die hierbei erhaltene Lösung wird abge-
2g kühlt und gegebenenfalls mit einem Alkalimetallarylalkanoatsalz
beimpft. Das Salzprodukt wird dann bei etwa 700C ausfallen bzw. kristallisieren gelassen. Die erhaltene
kristalline Aufschlämmung des Salzprodukts wird abgekühlt und bei etwa 0 - 100C filtriert, worauf das abfiltrierte
kristalline Salz mit einer organischen Flüssigkeit, z.B. Heptan, gewaschen wird. Die Chloralkoholnebenprodukte,
die neutralen Verunreinigungen und der Hauptteil der (die Verfärbung hervorrufenden) Substanzen werden mit
dem Filtrat entfernt. Darüber hinaus erfolgt eine merkliehe Steigerung des Alkalimetallarylalkanoatprodukts.
Saure Nebenprodukte, z.B. die isomeren Säuren, die aus Kohlenwasserstoffen oder sonstigen aromatischen Ausgangsmaterialien
beispielsweise über eine Friedel-Crafts-Reaktion entstanden und durch das Verfahren durchgeschleppt
wurden, lassen sich in dieser Stufe des Verfahrens in höchst wirksamer Weise von dem gewünschten
Endprodukt abtrennen. Der Verlust an der gewünschten Arylalkancarbonsäure sowie ihres Salzes ist minimal,
wenn man die Verbesserung des Produkts zu diesem Zeitpunkt ins Kalkül zieht. Es hat sich gezeigt, daß der Rein-
+θ-
heitsgrad des Salzprodukts etwas durch die Konzentration
der Base, die Menge des verwendeten Wassers und die Kristallisationsbedingungen gesteuert wird. Das Alkalimetallsalzprodukt
braucht in dieser Stufe nicht getrocknet zu werden, es kann vielmehr direkt in die Säureisolierungsstufe
überführt werden.
Das kristalline Salz wird unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 40°C in Wasser gelöst und nach Einstellen
des pH-Werts auf etwa 8,0 - 9,0, vorzugsweise auf etwa
8,5, erforderlichenfalls entfärbt.
Eine Isolierung des Alkalimetallsalzes durch Kristallisation
ist einer Isolierung durch Lösungsmittelextraktion überlegen, da die Kristallisationsmaßnahmen weniger
zeitaufwendig sind und eine Reihe von Lösungsmittelextraktionen vermeiden. Ferner können die Reaktionsgemischvolumina
bei hochselektiver Entfernung einer Reihe von Nebenprodukten und allenfalls geringfügigem Verlust
an dem gewünschten Säureprodukt gering gehalten werden.
Arylalkancarbonsäureisolierung
Nachdem das Alkalimetallalkanoatsalz in Wasser gelöst ist, wird die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoff- oder
Schwefelsäure oder einer äquivalenten Säure auf einen niedrigen pH-Wert, z.B. auf einen pH-Wert von 1,0 oder
weniger, angesäuert. Die hierbei gebildete Arylalkancarbonsäure wird bei einer Temperatur von 40 - 55°C in.
ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel,
z.B. Hexan oder Heptan, extrahiert. Die Volumina an den
organischen Lösungsmitteln werden so niedrig wie möglich, z.B. auf 2 - 4 ml Lösungsmittel pro Gramm Arylalkancarbonsäure
im Gemisch gehalten, um die Konzentration des Säureprodukts so hoch wie möglich zu halten und um später mög-35
1 liehst wenig Lösungsmittel entfernen zu müssen.
Die erhaltene konzentrierte Lösung der Arylalkancarbonsäure läßt sich dann mit einer wäßrigen Phosphatpufferlösung
eines pH-Werts von etwa 7,0 bis etwa 8,0, vorzugsweise
von etwa 7,5, waschen, wobei aus der organischen Lösungsmittellösung wirksam eine Reihe von im
Rahmen des Verfahrens gebildeter schwächer polarer Verunreinigungen oder Nebenprodukte entfernt werden.
Nach Abtrennung der wäßrigen Pufferwaschlösungsschicht
aus der organischen Lösungsmittellösung der gebildeten Säure wird die Konzentration des Ibuprofens in der Lösung
durch Destillation oder Zusatz eines Lösungsmittels eingestellt. Die gereinigte organische Lösung des Arylalkancarbonsäureprodukts
wird dann auf etwa 35 - 400C abgekühlt und mit kristallinem Säureprodukt beimpft.
Die Temperatur des Gemischs wird während einer Kristallisationsdauer von etwa 0,5 - 1 h (auf dem angegebenen
Wert) gehalten, um die Kristallentwicklung zu begünstigen. Danach wird das Gemisch langsam auf 20 - 30 C und
schließlich zur Isolierung der gereinigten kristallinen Säure auf 0 - -20°C gekühlt.
Verfahrensnebenprodukte, die mit der Arylalkancarbonsäure
als solcher nicht verwandt sind, z.B. das Halogenalkanolnebenprodukt aus der Esterhydrolyse, etwas flüssige
Alkancarbonsäure, z.B. 2-Ethylhexansäure aus dem Katalysator, und zweiwertige Zinkverbindungen werden
bei Durchführung der geschilderten Maßnahmen wirksam auf Werte unterhalb akzeptabler Mengen entfernt.
Die cx-Halogenketale (I) werden vorzugsweise aus a-Halogenketonen
hergestellt. Die a-Halogenketone erhält man
1. durch Friedel-Crafts-Reaktion des aromatischen Koh-
lenwasserstoffs oder einer aromatischen Verbindung,
beispielsweise von Isobutylbenzol oder 6-Methoxynaphthalin mit einem a-Halogenacylhalogenid, z.B.
a-Chlorpropiony!chlorid oder a-Brompropionylbromid
U". dgl. nach dem Fachmann bekannten Verfahren oder
2. durch Halogenieren des jeweiligen Cg- bis C12~aromatischen
Ketons in bekannter Weise und Umsetzen des Cg- bis C.2~aromatisehen a-Halogenalkylketons mit
dem gewünschterweise substituierten 1,3-Glycol unter
Bildung des ct-halogensubstituierten 1,3-Dioxanketalausgangsmaterials.
Die Ketalisierung kann in üblicher bekannter Weise mit Hilfe des gewünschten Glycols in Gegenwart eines Säurekatalysators
in einer organischen Flüssigkeit, die in Form eines azeotropen Gemische mit dem bei der Umsetzung
des Glycols mit dem Keton als Nebenprodukt gebildeten Wasser aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, erfolgen.
Geeignete organische Flüssigkeiten sind Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Tetrachlorethan, Hexan, Heptan und
dergleichen.
Die Einführung des Halogenatoms in α-Stellung der Carbonylgruppe
oder des Ketalgruppenkohlenstoffatoms kann mit
25 Hilfe eines üblichen Halogenierungsmittels, z.B.
Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid oder -tribromid,
Kupfer(II)-Chlorid, Kupfer(II)-bromid, N-Bromsuccinimid,
N-Chlorphthalimid, Pyridinperchlorid, Pyrrolidonperbromid
oder den analogen Jodiden, insbesondere den Bromiden und
30 vorzugsweise den Chloriden, bewerkstelligt werden.
Die Ketalisierung und a-Halogenketalumlagerung sowie die
Esterhydrolyse können ohne Isolieren der Zwischenprodukte im selben Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
35
■lic
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der α-Halogenketalreaktionsteilnehmer
(I) verwendeten Ketone erhält man durch Friedel-Crafts-Reaktion aus C,- bis C„o-substituierten,
einen aromatischen Ring enthaltenden Verbindungen mit dem gewünschten Alkanoylhalogenid oder
a-Halogenalkanoylhalogenid in Gegenwart von Aluminiumchlorid
oder eines sonstigen Lewis-Säurekatalysators.
Beispiele für zur Herstellung wertvoller Säuren nach dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendbare a-Halogenketone
sind:
6-Methoxy-2-naphthyl-1-chlorethy!keton,
3-Phenoxyphenyl-1-chlorethylketon, 4-Isobutylphenyl-1-chlorethylketon,
1^ 3,4-Dichlorphenyl-1-chlorethylketon,
4-Methoxyphenyl-1-chlorethylketon,
3'-Fluor-4'-pheny!phenyl-1-chlorethylketon und die entsprechenden
1-Bromethylketone.
^ Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare a-Halogenketale
sind:
2-(1-Bromethyl)-2-(6'-methoxynaphthyl)-4-methyl-1, 3-dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(6'-methoxynaphthyl)-5,5-dimethyl-i,3-dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(3-phenoxyphenyl)-4,6-dimethyl-1,3-dioxan,
o_ 2-(1-Chlorethyl)-2-(4·-isobutylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan/
2-(1-Brompropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-ethyl-1,3-dioxan
und
2-(1-Chlorpentyl)-2-(3'-fluorbiphenyl)-5-phenyl-i,3-dioxan.
Aus Kostengründen, der leichten Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen
Verfahrens und der Produktausbeute eignen sich als Dioxanreaktionsteilnehmer besonders gut die unter
Verwendung von Neopentylglycol-(2,2-dimethyl-1,3-propandiol)
hergestellten a-Chlorketalderivate der betreffenden aromatischen Ketone.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
In den Beispielen ist unter "Kühlung mittels einer Kühlflüssigkeit" eine Außenkühlung des Gefäßes
mit Hilfe eines Alkohol/Wasser- oder Glycol/Wasser-Ge-5
mischs zu verstehen. "Be" bedeutet die "Baume-Säuredichtemethode" zur Angabe der Konzentration der verwendeten
Säure.
20 Beispiel
Herstellung von Ibuprofen über Chlorketal/Zinkcarboxylat
(a) Herstellung von i-Chlorethyl-4-isobutylphenylketon.
„_ Ein mit Glas ausgekleideter Reaktor wird mit 18 kg
25
(0,138 kg Mole) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 22 kg Methylenchlorid beschickt, worauf das Gemisch durch
Kühlung mittels einer Kühlflüssigkeit auf -5 C gekühlt
wird. Dem gekühlten Gemisch werden dann innerhalb von 1 h 15 kg (0,118 kg Mole) ct-Chlorpropionylchlorid einverleibt.
Nach 15-minütigem Rühren des Gemischs werden unter Aufrechterhaltung der Reaktortemperatur von 0 C bis
-5°C innerhalb 1h 14,4 kg (0,108 kg Mole) Isobutylbenzol
zugegeben. Nun wird die Lösung 30 min lang gerührt.
„κ Die Beendigung der Umsetzung wird durch gas/flüssigkeits-
Chromatograph!sehe Analyse verfolgt. Die erhaltene Lösung
wird innerhalb von 1 h in eine Lösung von 26,6 kg Chlorwasserstoffsäure von 20° Be und 38,6 1 eines durch
Kühlung mittels einer Kühlflüssigkeit auf etwa -100C vorgekühlten Wassers zugegossen. Die Abschrecktemperatur
wird bei 5 - 5 C gehalten. Schließlich wird die wäßrige Phase mit
1. 14,5 kg Methylenchlorid und 12 1 Wasser und
2. 2 χ 7,5 kg Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann zweimal mit 0,88 kg Natriumbicarbonat in 19,6 1
Wasser bis zu einem pH-Wert von 7-8 gewaschen, worauf die Lösung zu einem öl eingeengt wird. Die noch heiße
ölige Lösung wird mit 42 kg Heptan versetzt, wobei die Temperatur über 50 C gehalten wird.
Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse des erhaltenen
isolierten Reaktionsprodukts zeigt, daß kein Isobutylbenzol mehr vorhanden ist und 96,85 % 1-Chlorethyl-4-isobutylpheny!keton
vorhanden sind.
(b) Herstellung des Neopentylketals des in Stufe (a) erhaltenen 1-Chlorethyl-4-isobutylphenylketons.
Das rohe Chlorketan in Heptan aus Stufe (a) wird in einen mit 15,6 kg (0,15 kg Mole) Neopentylglycol und 2 1 Wasser
gefüllten, mit Glas ausgekleideten Reaktor eingetragen. Danach wird das Gemisch auf 90 C erhitzt und mit 0,318 kg
(3,2 Mole) konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach wird das Gemisch auf eine Rückflußtemperatur von 97 - 107°C
erhitzt. Das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse
eines aliquoten Teils des Reaktionsgemischs nach 8 h zeigt, daß die Umsetzung vollständig ist. Nach dem Abkühlen
auf 20 - 25°C wird das Reaktionsgemisch mit 1,084 kg
(12,9 Mole) Natriumbicarbonat und 16 1 Wasser versetzt. Danach wird die wäßrige Phase mit 2,2 kg Heptan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit 16 Wasser gewaschen. Nun wird das erhaltene Neopenty!chlorketal unter Vakuum vom Heptan befreit und zu einem gelben
öl eingeengt. Letzteres wird ohne Reinigung weiterverwendet .
Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse des Reaktionsprodukts zeigt das Vorhandensein von 94,3 %
Chlorketal und 0,9 % Ausgangschlorketon (I), bezogen auf ein Flächenprozent bei der Integration der Gas/-Flüssigkeitschromatographie.
(c) Herstellung des 3-Chlor-2,2-dimethylpropylesters von
Ibuprofen.
Das rohe, gelbe, ölige Ketal aus Stufe (b) wird in einem Reaktor auf 140°C erhitzt, wobei sämtliches vorhandene
Heptan entfernt wird. Danach wird der Reaktorinhalt innerhalb
von 1 h langsam mit 0,340 kg (0,97 Mol) an in 1 1 Heptan gelöstem Zink-2-ethylhexanoat (Katalysator in
flüssiger Form) versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs
auf etwa 140 - 1500C gehalten wird. Bei
der Katalysatorzugabe läuft eine schwach exotherme Reaktion ab, so daß die Katalysatorzugabe langsam erfolgen
muß, um die Temperatur des Gemischs innerhalb eines Bereichs von 135 - 150 C zu steuern. Unter diesen Bedingungen
destilliert das Heptanlösungsmittel für den Katalysator nahezu augenblicklich aus dem Gemisch ab, so daß das
Reaktionsgemisch aus dem a-Halogenketal und dem Zinksalzkatalysator
im wesentlichen aus einem blanken oder unverdünnten Gemisch besteht. Eine gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse aliquoter Teile des Reaktionsgemischs zeigen, daß die ümlagerungsreaktion in 2 h im wesentlichen
beendet ist. Das hierbei erhaltene schwarze ölige
Reaktionsgemisch wird auf 25 - 5 C gekühlt und zur Absorption
der Zinkverbindungen im Gemisch mit 1 kg eines handelsüblichen Filtrationshilfsmittels versetzt. Nach
Zugabe von 34kg Heptan und 30-minütigem Rühren wird das
mit Heptan verdünnte Gemisch zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wird mit
10 kg Heptan gewaschen. Die Lösung wird durch ein mit 1 kg handelsüblicher Aktivkohle und 4 kg Filtrationshilfsmittel gefülltes Spezialfilter gepumpt und auf 2 h
rezyklisiert. Schließlich wird die Aktivkohle und das Filtrationshilfsmittel in dem Spezialfilter mit 17 kg
Heptan gespült.
Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse der
Filtratlösung zeigt, daß sie, bezogen auf eine Flächenintegration, 95,7 % des 3-Chlor-2,2-dimethylpropylibuprofenesters
und 1,7 % des 1-Chlorethyl-4-isobutylphenylketon-Reversionsprodukts enthält.
20 (d) Herstellung des Natriumibuprofensalzes.
Die in Stufe (c) erhaltene Chloresterlösung wird auf eine Rückflußtemperatur von 95 - 100 C erhitzt und innerhalb
von 20 min mit 13 kg einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Danach wird das Reaktionsge-
misch 40 min lang auf einer Rückflußtemperatur von
95 - 5 C gehalten. Danach zeigt eine gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse eines aliquoten Teils des Reaktionsgemischs, daß die Reaktion beendet ist. Während
der anschließenden langsamen Zugabe von 6,4 1 Wasser wird die Temperatur des Reaktionsgemischs über 75 C
gehalten. Nach beendeter Wasserzugabe wird das Gemisch auf 70 C gekühlt und mit 30 g qualitativ hochwertigen
Natriumibuprofens beimpft. Die erhaltene Aufschlämmung
wird innerhalb von 2 h auf 0°C gekühlt und 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Der nach dem Filtrieren
erhaltene Natriuraibuprofenkuchen wird schließlich mit
60 kg Heptan gewaschen und getrocknet.
(e) Herstellung von Ibuprofen aus dem Natriumsalz. Das in Stufe (d) erhaltene Natriumsalz von Ibuprofen
wird in einen mit Glas ausgekleideten Reaktor gefüllt und in 130 1 Wasser aufgeschlämmt. Danach wird das Salz
durch Erwärmen auf 60°C in Lösung gebracht. Nach Zugabe von 35,9 kg Heptan werden der Lösung noch 12,9 kg Chloric wasserstoffsäure von 20° Be zugesetzt, wobei die Temperatur
auf 60 C gehalten wird. Der pH-Wert der Mischung beträgt nun 1,3. Danach wird die wäßrige Phase mit 12,5 kg
Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit einer Pufferlösung eines pH-Werts von
7,5 (7,25 1 0,1 N NaOH und 120 g KH2PO4 in 8,9 1 Wasser)
gewaschen. Die Heptanlösung wird dann auf 71 1 destilliert und auf 0 C gekühlt, um das Ibuprofen zur Kristallisation
zu bringen. Das auskristallisierte Ibuprofen wird abfiltriert, worauf der Filterkuchen mit 20 1 Heptan gewaschen
wird. Nach dem Trocknen mit Stickstoff erhält man 18,4 kg Ibuprofen (82,8 % aus -Isobutylbenzol).
Die Ibuprofenausbeute dieses Verfahrens läßt sich noch weiter erhöhen, da die Mutterlauge aus der Ibuprofenfällung
noch Ibuprofen enthält (entsprechend 3 - 5 % Ausbeute) und die Mutterlauge - statt in zeit- und kostenaufwendiger
Weise aufgearbeitet zu werden - in das Verfahren rückgeführt wird.
Bei spiel
2
Herstellung von Naproxen
Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Isobutyl·
benzols durch 6-Methoxynaphthalin bei der Umsetzung mit
dem a-Chlorpropionylchlorid in Stufe (a) erhält man
i-Chlorethyl-e-methoxy^-naphthylketon. Danach wird das
1-Chlorethyl-6-methoxy-2-naphthylketon wie in Stufe (b)
von Beispiel 1 in Heptan mit Neopentylglycol zu dem Neopentylketal des Ketons (2-(1-Chlorethyl)-2-(6!-methoxynaphthyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan)
umgesetzt. In Stufe (c) wird dieses a-Chlorketal bei einer Temperatur von
etwa 135 — 150 C mit einer Lösung von Zink-2-ethylhexanoat
in Heptan gemischt. Bei dieser Temperatur destilliert das Heptan ab. Ferner kommt es hierbei zu
einer Umlagerung des a-Chlorketals zu dem 3-Chlor-2,2-dimethylpropylester
der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. Das hierbei erhaltene öl wird nach dem Abkühlen
mit einem Filtrationshilfsmittel zur Adsorption von Zinkverbindungen behandelt und dann mit Heptan verdünnt,
gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle und einem Filtrationshilfsmittel behandelt, um farbige
Verunreinigungen zu entfernen. Die derart geklärte Chloresterlösung wird entsprechend Stufe (d) von Beispiel 1
mit einer wäßrigen Base gemischt, um den Ester zu hydrolysieren und das Natrium-2-(6'-methoxy-2-naphthyl)-propionatsalz
zu bilden. Danach wird das gebildete NatriumsalzZwischenprodukt aus dem Gemisch durch Verdünnen
mit Wasser, Abkühlen, Beimpfen mit Natriumnaproxen-[natrium-2-(6'-methoxy-2-naphthyl)-propionat]-Kristallen
und Kühlen auf 0 C aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt bzw. zur Kristallisation gebracht. Der ausgefallene
kristalline feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet. Danach
werden entsprechend Stufe (c) von Beispiel 1 die Natriumnaproxen-Kristalle durch Verdünnen mit Wasser und Heptan,
Ansäuern entsprechend Stufe (e) von Beispiel 1, Trennen der wäßrigen und organischen flüssigen Phasen und Waschen
der organischen flüssigen Phase mit einer wäßrigen Pufferlösung in die freie Naproxensäure-[2-{6'-methoxy-2-
naphthyl)-propionsäure] überführt. Nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels verbleibt als Rückstand
die praktisch reine Naproxensäure. Diese kann weiter gewaschen und mit Stickstoff getrocknet werden, wobei
man eine Naproxensäure von Arzneimittelqualität zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen erhält.
Umlagerung von 2-(T-Chlorethyl)-2-[4-(2-methylpropyl]-phenyl]-5,5-dimethyl-i,3-dioxan
zu Ibuprofen-3-chlor-2,2-dimethylpropylester
mit Zinkneodecanoat
Ein Gemisch aus 35,46 g Rohketal und 2,27 g Zinkneodecanoat
wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre in einem 140°C heißen ölbad 1 h lang erhitzt.
Nach dem Abkühlen zeigt eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse, daß mehr als 99 % Ausgangsverbindung
in den gewünschten Ester überführt sind.
in ähnlicher Weise lassen sich entsprechend der folgenden
Tabelle auch andere Zinkcarboxylate zum Einsatz bringen.
| Beispiel Nr. |
Katalysator | Mol-% | Lösungsmittel | Konzentra tion in g/ml |
Tempe ratur in oc |
Dauer in h |
■ | 2 | Umwand lungs- grad in % |
3322459 |
| 2 | ||||||||||
| 4 | Znpropionat | 5 | - | 144 | 98,7 | |||||
| 5 | Znisovalerat | 2,5 | - | 143 | <1 | 96,8 | ||||
| 6 | Zn-2-ethyl- hexanoat |
2,5 | - | 145 | >5 | 100 | ||||
| 2,5 | Chlorbenzol | (0,7) | 140 | 3 | 99,3 | |||||
| Heptan | (0,7) | 110 | 2 | 73,4a | ||||||
| Octan | (1,4) | 135 | 7 | 98,6 | ;. | |||||
| 7 | Znoctanoat | 1,3 | — | 127 | 4 | 99,1 | ■ | |||
| Zn(acac)2 C | 10 | 145 | 2 | 93,5b | ||||||
| Znacetat | 11 | - | 145 | 90,2b | ||||||
| Zn Cl„c | 2,8 | _ | 145 | 87.0b |
a) Umwandlung nach 5 h: unvollständig
b) Lediglich zu Vergleichszwecken
c) Zn(acac) 0 - Zink-bis-(2,4-pentandionat)
1 Beispiel 8
Herstellung von 4-Butyl-a-raethylbenzolessigsäure
Entsprechend Beispiel 1 wird n-Butylbenzol in 2-Chlor-1-[4-n-butylphenyl]-1-propanon
umgewandelt. Letzteres wird dann in das Ketal 2-(1-Chlorethyl)-5,5-dimethyl-2-[4-nbuty!phenyl]-1,3-dioxan
überführt. Bei der Behandlung des Ketals mit 1 Mol-% Zn-2-ethylhexanoat ohne Lösungsmittel
bei 145 C während 3 h erhält man den 4-n-B.utyl-amethylbenzolessigsäure-3-chlor-2,2-dimethylpropylester.
Letzterer wird dann in einer Gesamtausbeute von ungefähr 80 % in die 4-n-Butyl-a-methylbenzolessigsäure überführt .
Kernresonanzspektrum (CDCl3): δ = 0.90 (t, 3H, J=6H ),
1-1-1.8 (m, 4H), 1.45 (d, 3H, J=7H ), 2.55 (t, 2H,
J=7.5H ), 3.64 (q, 1H, J=7H ) und 7.13 (AB , 4H, J= 9H+.,
Z Z CJ "C-
IR-Spektrum (blanke Probe) cm"1: 2932, 1709, 1513, 1459,
1413, 1378, 1232, 1073, 932, 862 und 839.
25 Herstellung von 2-(1-Chlorethyl)-4-methyl-2-[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-1,3-dioxan
Ein Gemisch aus 40,0 g rohen 2-Chlor-1-[4-(2-methylpropyl)-phenyl]-propanons,
80,0 g 1,3-Butandiol und 3,3g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird im Vakuum (ungefahr
3325 bis 6650 Pa) auf etwa 100°C erhitzt, so daß eine langsame Destillation erfolgt. Nach 6 h wird das
Gemisch auf 25°C gekühlt. Danach wird die obere Glycolschicht mit 2 χ 30 ml Hexan extrahiert. Die untere Produktschicht
wird mit 50 ml gesättigter NaHCO^-Lösung verdünnt und mit 3 χ 30 ml Hexan extrahiert. Die ver-
einigten Hexanfraktionen werden mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen im Vakuum erhält man 50,1 g des gewünschten Ketals in
Form eines bernsteinfarbenen viskosen Öls. Dieses kristal-
5 lisiert beim Stehen teilweise aus.
Kernresonsanzspektrum (CDCl.,): δ = 0.90 (d, 6H, J=7H ),
1.19 (d, 3H, J=6H ), 1.33 und 1.40 (d, 3H-gesamt, J=6H
ζ ζ
und J=6Hz), 1.78 (m, 3H), 2.42 (d, 2H, J=7Hz), 3.80 (m,
10 4H) und 7.13 (AB , 4H, J=9Hz,^YAB = 15.6
Claims (7)
- PATENTANSPRÜCHEVerfahren zur Herstellung von Arylalkanoatestern, dadurch gekennzeichnet» daß man ein von einem ringsubstituierten» alicyclischen Glycol abgeleitetes 6-gliedriges Ringketalderivat eines T-HaIogenalkylarylketons der Formel:R2Ar—-C -—CHX-R5worin bedeuten:Ar einen einen aromatischen Ring enthaltenden Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei ein Arylringkohlenstoff der Einheit Ar an das C-2-Ketalkohlen-stoffatom gebunden ist;R ein Wasser st off atom, einen C..- bis C.-Alkylrestoder einen Phenylrest;p -z.
R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen C,- bis C,-Alkylrest oder einen Phenylrest;R ein Wasserstoff atom, einen C ..^ bis C.-Alkylrest oder einen Phenylrest, wobei es sich bei den C..-bis G.-Alkylsubstituenten in den R1-, R2-, R5- oder R4-Stellungen um im wesentlichen lineare Alkylrestehandelt und die resultierende Ketalverbindung der Formel (I) bei einer Temperatur von 10O0C bis etwa 2000C flüssig ist;X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und 5R einen C^- bis C_-Alkylrest,mit einer katalytischen Menge eines in dem Ketal-(I)-Reaktionsgemisch löslichen Zink-C,- bis -C?o~ Carbonsäuresalzes bei einer Temperatur von 1000C bis etwa 2000C so lange in Berührung bringt und umsetzt» bis das Ketal zu einem halogenierten Ester einer der Formeln:D2 D3Ar-CH-C-OCH C CXRaι '-, (inR5 R1 U1;undo R RAr -CH — C —OCH C CXR15 κ"(in)worin Ir, R , R , R , R und X die angegebene Bedeutung besitzen,umgesetzt ist. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketal der lOrmel (I), worin bedeuten:Ar einen C..- bis C,--Alkylphenylrest und X ein Chloratom,zusammen mit einem Zink-Cg- bis -C^g-Alkanoatsalz so lange auf eine Temperatur von 130 - 1700C erhitzt, bis der (entsprechende) HaIogenalkyl-2-(Cjbis -Cc-alkylphenyl)-propionatester gebildet ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(1-Chlorethyl)-2-(4t-isobutylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan mit einem Zink-2-ethylhexanoatsalz zu dem 3-Chlor-2,2-dimethylpropyl-2-5 (4'-isobutylphenyl)-propionatester umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketal der Formel (I), worin bedeuten:Ar einen 6-Methoxy-2-naphthylrest und 10X ein Chloratom,so lange mit einem Zink-Cg- bis -C.g-Alkanoatsalz umsetzt, bis ein (entsprechender) Halogenalkyl-2-(6'-methoxy-2-naphthyl)-propionatester gebildet ist, 15
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich den Halogenalkylarylalkanoatester mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen flüssigen Lösungsmittel verdünnt, das das organische Lösungsmittel enthaltende Gemisch zur Bildung des Alkalimetallsalzes der Arylalkancarbonsäure mit einer wäßrigen Alkalimetallbase hydrolysiert und das feste Alkalimetallarylalkanoatsalz aus dem Gemisch isoliert, daß man das in fester Form vorliegende Alkalimetallarylalkanoatsalz mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Verdünnungsmittel, das die Arylalkancarbonsäure löst, mischt, das erhaltene Lösungsgemisch mit einer Säure ansäuert, um das Alkalimetallsalz zu der sich in der organischen Flüssigkeit lösenden Arylalkancarbonsäure umzuwandeln, und schließlich das Arylalkancarbonsäureprodukt von dem organischen flüssigen Lösungsmittel abtrennt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5» angewandt auf die Her-stellung von Ibuprofen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Chlor-2»2-dimethylpropylester von Ibuprofen mit Heptan mischt» die Heptanlö'sung des Ibuprofenesters zur Bildung des Alkalimetallibuprofensalzes mit einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid behandelt, das Alkalimetallibuprofensalz aus der Mischung zur Kristallisation bringt, das Alkalimetallibuprofensalz mit Wasser und Heptan mischt und die Mischung zur Umwandlung des Alkalimetallibuprofens in die in Heptan in Lösung gehende Ibuprofensäure ansäuert und schließlich das Ibuprofen aus seiner Lösung in Heptan abtrennt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5» angewandt auf die Herstellung von Naproxen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Chlor-2,2-dimethylpropylester von Naproxen mit Heptan mischt, die Heptanlösung des Naproxenesters zur Bildung des Alkalimetallnaproxensalzes mit einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid behandelt, das Alkalimetallnaproxensalz aus der Mischung zur Kristallisation bringt, das Alkalimetallnaproxensalz mit Wasser und Heptan mischt und die Mischung zur Umwandlung des Alkalimetallnaproxens in die in Heptan in Lösung gehende Naproxensäure ansäuert und schließlich das Maproxen aus seiner Lösung in Heptan abtrennt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US06/396,967 US4623736A (en) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Arylalkanoic acid process improvement |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| DE19833322459 Granted DE3322459A1 (de) | 1982-07-09 | 1983-06-22 | Verfahren zur herstellung von arylalkanoatestern und arylalkancarbonsaeuren (ausdiesen) |
Country Status (8)
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|---|---|
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| JP (1) | JPS5921647A (de) |
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| GB (1) | GB2123416B (de) |
| IT (1) | IT1165459B (de) |
| NL (1) | NL192108C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005075401A1 (de) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2,5-dimethylphenylessigsäure |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3567209D1 (en) * | 1984-04-06 | 1989-02-09 | Zambon Spa | Optically active ketals, processes for their preparation and their use in the synthesis of apha-arylakanoic acids |
| DE3584754D1 (de) * | 1984-09-24 | 1992-01-09 | Nobel Chemicals Ab | Verfahren zur herstellung von arylalkylketonen. |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| US20050137262A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Hu Patrick C. | Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses |
| CL2007002425A1 (es) * | 2006-08-22 | 2008-06-27 | Albermarle Corp | Procedimiento de preparacion controlado de sal sodica de ibuprofeno de tamano de particula mediano; y dichas particulas de sal sodica. |
| CN103183604B (zh) * | 2011-12-28 | 2015-07-29 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 维达洛芬的制备方法 |
| CN105439849A (zh) * | 2014-09-02 | 2016-03-30 | 襄阳新叶生物科技有限公司 | 采用固体催化剂的布洛芬制备方法 |
| CN109761803A (zh) * | 2019-01-29 | 2019-05-17 | 湖南九典制药股份有限公司 | 一种萘普生关键中间体的合成方法 |
| CN113045534A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-06-29 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种布洛芬缩酮化工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0034871B1 (de) * | 1980-02-26 | 1985-07-31 | BLASCHIM S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Alkansäureestern durch Umlagerung von alpha-Haloketalen |
-
1982
- 1982-07-09 US US06/396,967 patent/US4623736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-06-22 DE DE19833322459 patent/DE3322459A1/de active Granted
- 1983-06-29 CH CH3574/83A patent/CH661268A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 NL NL8302327A patent/NL192108C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 GB GB08317894A patent/GB2123416B/en not_active Expired
- 1983-07-07 IT IT21973/83A patent/IT1165459B/it active
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0034871B1 (de) * | 1980-02-26 | 1985-07-31 | BLASCHIM S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Alkansäureestern durch Umlagerung von alpha-Haloketalen |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| J. Amer. Chem. Soc. 73(1951), S. 4702 * |
| J. Amer. Chem. Soc. 93(1970), S. 711 * |
| Tetrahedron Settess, (1982), S. 1385 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005075401A1 (de) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2,5-dimethylphenylessigsäure |
| US7579500B2 (en) | 2004-02-04 | 2009-08-25 | Archer-Daniels-Midland Company | Method for producing 2,5-dimethylphenyl acetic acid |
| US7629476B2 (en) | 2004-02-04 | 2009-12-08 | Bayer Cropscience Ag | Method for producing 2,5-dimethylphenyl acetic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| IT1165459B (it) | 1987-04-22 |
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| GB8317894D0 (en) | 1983-08-03 |
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| NL192108C (nl) | 1997-02-04 |
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| FR2529886B1 (fr) | 1987-10-30 |
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