DE3237064A1

DE3237064A1 - Pharmakologisch aktive xanthine, verfahren zu ihrer gewinnung und pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE3237064A1
Application number: DE19823237064
Authority: DE
Inventors: Jorge D. Barcelona Adsara; Leonida Barcelona Bruseghini; Silvano Milano Casadio; José Miguel B. Ribalta
Original assignee: Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Current assignee: Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Priority date: 1981-10-06
Filing date: 1982-10-06
Publication date: 1983-04-21
Also published as: BE894597A; ES506046A0; JPS5872584A; FR2514003A1; GB2107709A; IT1191214B; IT8268159A0; ES8303412A1

Description

BERG ■ STAPF ■ 3CHWARE · SANDMAIR

PATENTANWÄLTE 3 2 3 7 O 6 k

MAUERKIRCHERSTRASSE 45 ■ 8000 MÜNCHEN 80

Anwaltsakte 32 397 6. Oktober 1982

INVESTIGACION TECNICA Y APLICADA, S.A. Poligono Industrial Santiga,

calle Argenters

, Santa Perpetua De Mogoda, Barcelona SPANIEN

PHARMAKOLOGISCH AKTIVE XANTHINE, VERFAHREN ZU IHRER GEWINNUNG UND PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN

Priorität: Land: SPANIEN

Aktenzeichen: 506 046 Anmeldetag: 6. OKTOBER 1981

* (089) 988272-74 Telex: 524560 BERG d Bankkonten: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270)

Telegramme (cable): Telekopierer: (089)983049 Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM

BERGSTAPFPATENT München KaIIe Infotec 6350 Gr. Il + III Posischeck München 65343-808 (BLZ 70010080)

EINFUHRUNG

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue, pharmakologisch aktive Xanthine mit folgender Zusammensetzung:

CH₃^

CH₂CH₂N

wobei R für Wasserstoff oder Halogen - vorzugsweise Chlor steht, sowie deren pharmazeutisch akzeptierbare Salze, wie Chlorhydrat, Sulfat, Bromhydrat, Maleat, Oxalat, Zitrat, Malonat, p-Toluolsulfonat und ähnliche.

Die neuen, in der Formel I beschriebenen Produkte, auf welche die vorliegende Erfindung Anspruch erhebt, weisen neben geringer Toxizität eine bemerkenswerte antiallergische, antiasthmatische und antihistaminische Aktivität auf. Die Anwendung der in der Formel I beschriebenen Produkte ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung.

CHEMISCHE GEWINNUNG

Die vorliegende Erfindung beansprucht auch das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das Verfahren besteht darin, ein Ausgangsprodukt gemäß Formel II:

/-CH₂CH₂X

II

wobei X für einen Salzbildner - vorzugsweise Brom - steht, mit dem in Zeichnung III beschriebenen, zweckmäßig substituierten Piperazin zur Reaktion zu bringen*

HN

R steht hier für Wasserstoff oder einen Salzbildner, vorzugsweise Chlor.

Die Reaktion vollzieht sich in einem geeigneten Lösungsmittel, das sowohl alkoholisch, wie etwa Methanol, Äthanol oder. Isopropanol, als auch ein aromatischer Kohlenwasserstoff sein kann, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder auch ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten basischen Katalysators, etwa einer anorganischen Base, wie wasserfreies Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Die Reaktion findet bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Mischung statt, wobei letztere vorzuziehen ist, um die Reaktion zu beschleunigen, und beansprucht einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist leicht zu isolieren. Entweder werden zuerst die während der Reaktion gebildeten Salze ausgefiltert und schließlich das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verflüchtigt, oder das Rohprodukt der Reaktion wird mit Wasser versetzt und das Endprodukt mittels eines geeigneten organischen Lösungsmittels extrahiert, das nach den entsprechenden Reinigungsvorgängen unter Druckverminderung wieder entzogen wird. In beiden Fällen erhält man

— 2 —

durch Auskristallisieren der Rückstände feste Kristalle von hoher Reinheit.

Die Behandlung des in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (wie Azeton, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Chloroform, Äthylazetat, Benzol oder ganz allgemein jedem organischen Lösungsmittel, in dem die Xanthinverbindung gut löslich ist) befindlichen Produkts mit verschiedenen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ähnlichen, führt zu festen Salzderivaten, die auf Grund ihrer besseren Wasserlöslichkeit für eine spätere Verarbeitung oder Verabreichung besser geeignet sein können.

BEISPIELE

Nachfolgend werden einige Beispiele für die Gewinnung der in Formel I dargestellten Xanthine und ihrer Salze beschrieben, wobei alle jene Details, die das Wesentliche der Erfindung nicht beeinträchtigen, verändert werden können, ohne eine Einschränkung derselben zu bedeuten.

Beispiel 1. Gewinnung von 7-(ß-N-Benzhydril-N'-Piperazinyläthvl)-1,3-Dimethylxanthin (auch mit ITA 633 bezeichnet):

Man läßt eine Mischung aus 7,0 g (0,0244 m) 7-(ß-Bromäthyl)- -1,3-Dimethylxanthin, 6,8 g (0,0270 m) N-Benzhydrilpiperazin und 3,1 g (O,O293 m) wasserfreiem Natriumkarbonat, in 40 ecm was'serfreiem Isopropanol gelöst, 5 Stunden lang rückflußkochen. Man läßt die Mischung abkühlen, versetzt sie mit 50 ecm Methylenchlorid, filtert sie und wäscht den Feststoff -

■ mit Methylenchlorid aus, bringt diese danach wieder mit dem Filtrat zusammen und läßt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verflüchtigen. Es bleibt ein fester, leicht rosa gefärbter Rückstand. Nach zweimaligem aufeinanderfolgenden Umkristallisieren mit Äthanol erhält man 8,5 g (76%) einer festen, weißen, kristallinen Substanz, deren

Schmelzpunkt bei 189,5 - 19O°C liegt.

Feinschnittchromatographie (AcOEt/MeOH 9:1): einheitlicher Fleck.

IR (KBr): Intensive Streifenbildung bei 1710 und 1650 (C=O)

Magnetische Kernresonanz (DCl.,C) : 0 = 7,50 (s, 1, Proton bei C-8); 7,45-6,95 (m, 10, aromatisch); 4,28 (t, 2, -CH₂CH₂

4,13 (s, 1, CH); 3,50 (s, 3,3-CH₃); 3,22 (s, 3, 1-CH₃);

2,68 (t, 2, -CH₂CHNC); 2,40 (s, 8, piperazinisch).

Beispiel 2. Gewinnung von 7-(fl-N-p-Chlorbenzhydril-N'-Piperazinäthvl)-1,3-Dimethvlxanthin (auch mit ITA 634 bezeichnet:

Eine Mischung aus 143,6 g (0,5OO m) 7-(ρ-Bromäthyl)-1,3-Dimethylxanthin , 15O g (Ο,525 m) N-p-Chlorbenzhydrilpiperazin und 61,Og (0,575 m) wasserfreiem Natriumkarbonat in 1000 ecm wasserfreiem Isopropanol läßt man 11 Stunden lang rückflußkochen. Nach dem Abkühlen fügt man 200 ecm Methylenchlorid hinzu. Man .filtriert, vereinigt das Filtrat mit den Waschwässern · . und entfernt das Lösungsmittel unter Druckverminderung,wodurch man einen gefärbten, halbkristallinen Rückstand erhält. Durch Umkristallisieren mit einer Mischung von· Zyklohexan und Isopropanol im Verhältnis 9:1 erhält man 2OO g (81%) einer weißen, festen, kristallinen Substanz. Schmelzpunkt: 126 - 130°C.

Feinschnittchromatographie (AcOEt): einheitlicher Fleck.

-1 IR (KBr): Intensive Streifenbildung bei 17O8 und 1650 cm (C=O) cm"¹.

Magnetische Kernresonanz (DCl₃C): S= 7,35 (s, 1, Proton bei C-8); 7,O3 (m, 9, aromatisch); 4,22 (t, 2, -CH₂CH₂NC); 4,02 (s, 1, CH); 3,43 (s, 3, 3-CH₃); 3,22 (s, 3, 1-CH₃); 2,66 (t, 2, -CH₂CH₂N^); 2,37 (s, 8, piperazinisch).

Zubereitung des Dichlorhydrats: .. ..

Man löst 200 g ITA 634 in lOOO ecm Azeton und fügt der

sung unter energischem Schütteln 75 ecm konz. HCl zu. Schon während der Beigabe beginnt sich eine weiße, feste Substanz auszukristallisieren. Nach einer Stunde im Schüttelapparat bei Raumtemperatur und einigen Stunden im Kühlschrank wird die Lösung gefiltert und mit Azeton ausgewaschen. Man erhält 238,1 g Dichlorhydrat, eine weiße, feste, kristalline Substanz, deren Schmelzpunkt bei 24O°C liegt (zersetzt sich dabei).

Mit weniger Salzsäure ist es möglich, das Monochlorhydrat herzustellen (Schmelzpunkt mit Zersetzung'24O-2°C), doch schon bei Anwendung von einem Mol HCl pro Mol ITA 634 bildet sich zum Teil Dichlorhydrat, weshalb die Herstellung des letztgenannten Salzes empfehlenswerter erscheint.

Unter ähnlichen Verfahrensweisen erhält man noch andere ITA 6; Salze. Da die Ergebnisse einander sehr ähnlich sind, geben wir bei folgenden Beispielen lediglich die Schmelzpunkte, der erhaltenen Produkte an:·

Beispiel 3. Maleat (mono): Schmelzp. 171-172°C (Zers.) Beispiel 4. Oxalat (mono): Schmelzp. 159-166°C (Zers.) Beispiel 5. Sulfat (mono): Schmelzp. 17O-172°C (Zers.)

PHAFtMAKOLOGISCHE AKTIVITÄT

Nachstehend geben 'wir eine Zusammenfassung der ersten Versuche, die im Hinblick auf die Toxizität und pharmakologische Aktivität der neuen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Xanthine durchgeführt wurden.

Toxizität

Die akute indikative Toxizität wurde intraperitoneal an männlichen Mäusen des Stamms NMRI ITA 178 SPF bestimmt. Tabelle 1-enthält die Resultate.

Tabelle 1 - Akute indikative Toxizität.

* Produkt	LD₅₀ mg/kg i.p.
ITA 633 ITA 634	>3000 13OO

Für das aus pharmakologischer Sicht interessantere Produkt, das ITA 634, wurden die respektiven LD nach oraler und intraperitonealer Verabreichung an Ratten und Mäusen gemäß der statistischen Methode von S. T. Litchfield und F. WiI-coxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. .96., 99, 1949) ermittelt, wobei als Referenz unter gleichen Bedingungen verabreichtes Theophyllin diente (Tabelle 2). Sowohl für Ratten als auch für Mäuse ist bei beiden Verabreichungsformen das ITA 634 weniger giftig als das Theophyllin.

Tabelle 2 - Akute Toxizitat des ITA 634

Produkt	Tierart	Verabrei chung s- form	LD,- und Grenzwerte in mg/kg
ITA 63k	Ratte Maus	oral i.p, oral i.p.	3^30 (2878-^088) *f93 (^ - 573) 1620 (12^1-211^) 353 (302 - 1»12)
Theo phyllin	Ratte Maus	oral 1. p. oral i.p.	hhi (376 - 517) 170 (i6o - 180) 715 (5^5 - 938) 203 (191 - 21b)

Antiallerqische, antiasthmatische und antihistaminische Aktivität

Bei dem Verfahren von Konzett und Rossler (Konzett H. und Rossler R. Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 195, 71, 1940), das durch verschiedene Agoniemittel bei Meerschweinchen hervorgerufenen Bronchospasmus bewertet, hat ITA 634 gegenüber dem Histamin eine fünfmal stärkere Wirksamkeit _ai_s das intraperitoneal verabreichte Theophyllin gezeigt (siehe Tabelle 3). ITA 633 zeigte bei diesem Versuch mit einer Dosierung von 75 mg/kg eine geringe Aktivität, wobei der Inhibitionsfaktor nach 30 Minuten bei ungefähr 50% lag. Gegenüber Acetylcholin bleibt ITA 634 inaktiv, während Theophyllin eine leichte Aktivität zeigt.

45

Tabelle 3 -

Antiasthmatische Aktivität beim Bronchospasmusversuch mit Histamin.

Produkt

Dosis iug/lcg i.p.

Schutzwirkung in % gegen Bronchospasmus n. 30 m.

ED₅ in mg/kg und yertrauensgrenze für ρ 0,05

Theophyllin

50

12,5

92,6 60,2

29,¹J

18,965 '20, ^tH '

ITA 634

9,*

•2,3

0,6

92

65,7 -1

Anzahl der Tiere pro Dosis: 5

Beim Test auf Schutzwirkung gegen den Tod durch Histamin-Aerosol bei Meerschweinchen (Dunlop D. und Shanks R. G., Br. J. Pharmac. Therap. 3J2, 201, 1968) hat ITA 634 bei oraler Verabreichung eine zwanzigmal stärkere Wirksamkeit als Diphenhydramin, eine etwa dreimal stärkere als Salbutamol und eine mehr als fünfundzwanzigmal stärkere als Cynarizin bewiesen. Theophyllin zeigte bei dieser Verabreichungsform keine Wirkung (siehe Tabelle 4).

Auch die Inhibitionswirkung gegen Tod durch sistemischen, passiven, anaphylaktischen Schock wurde bei Meerschweinchen anhand ihrer Sensibilisierung durch Antiovoalbuminserum von Kaninchen untersucht (Halpern B. N. Compt. Rend. Acad.. Scienc. Paris 253, 341, 1961). ITA 634 übt bei einer Dosierung zwischen 10 und 12,5 rag/kg i.p. eine Schutzwirkung von 50 bis 83% aus,- Diphenhydramin schützt bei einer Dosis von 15 mg/kg in 100% der Fälle vor dem Tod, und Dinatriumglycolat ist bei 50 mg/kg inaktiv (Tabelle 5).

Die antiserotonische Wirksamkeit wurde anhand des Verfahrens der Absonderung eines Farbstoffes bei erhöhter Kapillar^

_ 8 BAD 'ORIGINAL

durchlässigkeit nach i.d. Eingabe von Serotonin bewertet { Last M. R., Loeco E. R.., J. Pharmacol. Exper. Therap. £9, 81, 1947). ITA 634 zeigt eine Wirkung, die ähnlich der des Cyproheptadin und größer als die des Cynarazin ist (Tab. 6).

Die antihistaminische Wirkung "in vitro" wurde am Meerschweinchen-Ileus untersucht (Magnus, Pflügers, Arch. Ger. Physiol. .102, 123, 1904). ITA 634 zeigte dabei eine 150mal größere antihistaminische Wirkung als das Cynarizin (Tabelle 7). Seine spasmolytische Wirkung ist beachtlich, wenngleich geringer als die des Papaverin (Tabelle 8). Gegenüber Acetylcholin und Bradychinin zeigt es keine Wirkung.

Tabelle 4 - Antiasthmatische Wirkung. Schutz vor dem Tod durch Histamin-Aerosol. Verabreichung p.o.

Produkt

Dosen

Tiere"

pro Dosis

ED₅₀ und Vertrauensgrenze (mg/kg) für ),O5

Relativer Schutz (ITA 634

= 3)

ITA 634

12

0,0'H
(p,018-0,

THEOPHYLLIN

100

CYNARIZIN

1,081
(0,76^-1,529)

o,oh

ΌΙΡΗΕΝ-HYDRAMIN

(0,597-1,487)

0, O'l

SALBUTAMOL

0,117
(0,058-0,238)

0,35

BAD ORlGtNAU

Tabelle 5 - Antiallergische Wirkung. Halpern-Test

Behandlung	Dosis mg/kg i.p.	.Anzahl Versuchs tiere	Schutzw. in Si
Kontrolle(Tweon 80 · I^ CMC 0,25b SF)	— -	10	0
Natr iumchrom- glycolat	50	6	0
Diphenhydramin	15	6	100
ITA 63'» . 2ClH	100	6	83
50	6	83
25	6	50
12,5	6	83

Tabelle 6 -

Antiserotoninische Wirkung. Kapillardurchlässigkeit. Wistar-Ratte, männl., Anz.:

Produkt • *	Dosis mg/leg 5.. ρ.	Optische Dichte	Inhibitions faktor in %
Kontrolle	-	217,5 £ 22,78	-
Cyproheptad in	15	33,9 ± ^»38	8ij.ii
Cynarizin	30	132,9 i 8,51	38,9
ITA 63^ . 2ClH	15	6i,5 + 12,9^	71,7

- 10 - ■

BAD ORIGINAL

Tabelle 7 - Antihistaminische Wirkung. Isolierter Ileus des Meerschweinchens. Agoniemittel: Histamin 10 (Testanz.: 3). Inkubationszeit: 15 min.

Produkt	Mikromolare Konzentra tion	Inhibi tionsfaktor in" X	^DI5o
ITA 63^1	2	7ß,2	2,2 .TO"⁷ r = 0,88
CYNARIZIN	0,2	22,0	•3,6.-1O~⁵ r = 0,BO
THEOPHYLLIN	0,02	20,3	-
THEOPHYLLIN + CYNARIZIN	2,4	42,3	-
0,24	27,7
0,02/*
2, k	- 19,3
2,4	*i2,0

Tabelle 8 - Spasmolytische Wirkung. Isolierter Heus des Meerschweinchens. Agoniemittel: Cl₉Ba 2.10 (Testanz.: 3) Inkubationszeit: 15 min.

Produkt	Mikrom. Konz.	Inhib.- f . in %.
ITA O34	2 .	41,7
THEOPHYLLIN	CM.	5,3
CYNARIZIN ·	2	13,3
THEOPHYLLIN . + CYNARIZIN	2	13,3
PAPAVERIN	2,7	63,7

- 11 BAD ORIGINAL

DOSIERUNG

Die tägliche Dosis dieses pharmazeutischen Produkts kann in einem weitgespannten Rahmen zwischen 2O und 5OO mg variieren und hängt letztendlich von der therapeutischen Anwendung und der Verabreichungsform ab.

VERABREICHUNGSFORMEN

Die auf den vorausgegangenen Seiten beschriebenen neuen Produkte, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können auf konventionelle Weise verabreicht werden, also beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup, Ampullen, Salbe oder Aerosol, wobei das zu bekämpfende Leiden die Entscheidung bestimmen wird.

Zur Zubereitung des speziellen pharmazeutischen Mittels, das die wirksame Verbindung enthält, benützt man geeigneterweise ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptierbare Vehikel sowie nichtgiftige Hilfsstoffe, wie Sprengmittel, Flockenbildner, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel und andere, die die jeweils erwünschten speziellen Eigenschaften besitzen,

Als repräsentative Beispiele - ohne einschränkende Bedeutung - für die Zubereitung geeigneter Pharmazeutika mit dem Wirkstoff, dessen Herstellungsverfahren Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, mögen die zwei folgenden dienen:

Beispiel 6. Kapseln
Kapseln mit 80 mg Wirkstoff

1 Kapsel Nr. 1

■ 7-(p-N-p-Chlorbenzhydril-N'- Piperazinyläthyl)- -1,3-Dimethylxanthin 80 mg

Laktose USP (United States Pharmacopea) 18 mg

Magnesiumstearat 2 mg

. 100 mg

-¹² - ■?

Beispiel 7. Tabletten

Tabletten mit 40 mg Wirkstoff

7_ (jj-N-p-Chlorbenzhydril-N' -Piperazinyläthyl) -

-1,3-Dimethylxanthin 40 mg

Stärke USP 5 mg

Talkum USP 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg

50 mg

THERAPEUTISCHE ANWENDUNGSGEBIETE

Die Anwendung der Produkte, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, wird empfohlen bei Krankheitsbildern allergischer Art, wie allergische Rhinitis und Bindehautentzündung, Heuschnupfen, Nesselfieber und anderen Hautreizungen verschiedensten Ursprungs (Kontaktdermatitis, Insektenstiche., usw.).

Auch bei allgemeinen Allergien ist das Medikament von Nutzen, wie etwa bei der Serumkrankheit, bei durch Blutübertragungen hervorgerufenen Reaktionen, Magen-Darm-Allergien oder Reaktionen auf bestimmte Medikamente oder Nahrungsmittel .

Bei der Therapie asthmatischer -Zustände verschiedensten Ursprungs werden die beschriebenen Produkte ebenfalls eingesetzt-
Weitere Anwendungsgebiete sind: als Mittel gegen Erbrechen bei Kinetosen, allgemeinem Brechreiz und ähnlichen Situationen; bei Schwindelanfällen und anderen Störungen des Labyrinths; als Sedativum bei der Behandlung von Schlaflosigkeit und verwandten Beschwerden; als Hustenmittel bei verschiedenen Erkrankungen der Atemwege, usw.

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Claims

Patentanspruch e

1. Xanthine der allgemeinen Formel I

α-u;

/CH₂CH₂N;

in der RWasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, wie Chlorhydrat, Sulfat, Bromhydrat, Maleat, Oxalat, Zitrat, Malonat, p-Toluolsulfonat oder ähnliche.

2. Verfahren zur Gewinnung neuer Xanthine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsprodukt der Formel II:

CH₃

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wobei X für Halogen, vorzugsweise Brom/ steht, mit dem in Formel III beschriebenen, zweckmäßig substituierten Piperazin:

reagieren läßt, wobei R für Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor, steht. Die Reaktion verläuft in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines basischen Katalysators und bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Mischung, wobei die letztgenannte zur Beschleunigung der Reaktion vorzuziehen ist. Die Reaktionszeit beträgt zwischen 1 und 24 Stunden. Anschließend wird das so gewonnene Produkt isoliert, wozu entweder zuerst die während der Reaktion gebildeten Salze ausgefiltert werden, um danach das Lösungsmittel bei vermindertem Druck zu verflüchtigen, oder aber das Rohprodukt der Reaktion wird mit Wasser versetzt und das Endprodukt mittels eines geeigneten organischen Lösungsmittels extrahiert, das nach den entsprechenden Waschvorgängen bei vermindertem Druck wieder entzogen wird. Auf diese Weise erhält man einen festen Rückstand und durch Umkristallisieren desselben feste Kristalle von hoher Reinheit.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das zur Durchführung der Reaktion geeignete Lösungsmittel ein Alkohol ist, wie Metha-

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nol, Äthanol oder Isopropanol, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder aber ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, da durch gekennzeichnet , daß es sich bei dem verwendeten basischen Katalysator um eine anorganische Base, wie wasserfreies Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder um eine organische Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, handelt.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung der sich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (wie Azeton, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Chloroform, Äthylazetat, Benzol oder ganz allgemein jedes organische Lösungsmittel, in dem die Xanthinverbindung gut löslich ist) befindlichen festen, kristallinen Substanz in Salzderivate durch Behandlung mit verschiedenen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ähnlichen stattfindet.

6. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als aktiven Wirkstoff eines der im Patentanspruch 1 definierten, neuen, pharmakoligisch aktiven Xanthine der allgemeinen Formel I enthält.

7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als aktiven Wirkstoff eines der neuen, pharmakologisch aktiven Xanthine der allgemeinen Formel I enthält, das durch Anwendung irgendeines der in den Patenansprüchen 2 bis 5 beschriebenen Verfahrens gewonnen wurde.

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8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Patentansprüchen 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie verwendbar ist für die Behandlung von: allergischen Krankheitsbildern, wie allergischer Rhinitis und Bindehautentzündung, Heuschnupfen, Nesselfieber und anderen Hautreizungen verschiedensten Ursprungs, allgemeinen Allergien, wie der Serumkrankheit, durch Blutübertragungen hervorgerufenen Reaktionen, Magen-Darm-Allergien, Reaktionen, auf bestimmte Medikamente oder Nahrungsmittel, asthmatischen Zuständen, Kinetosen, Brechreiz im allgemeien, Schwindelanfällen, Störungen des Labyrinths, Schlaflosigkeit, Erkrankungen der Atemwege.

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