DE3204735A1 - Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
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Description
-
- Neue Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und
- diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phospholipide, deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
- In der DE-AS 20 09 341 wird der 3-Octadecyloxy-propanol-(1) -phosphorsäure-mono-cholinester als immunologisches Adjuvans, in der DE-AS 20 09 342 dessen 2-Hydroxyderivat als Mittel zur Steigerung der natürlichen Resistenz des Organismus und in der DE-ÖS 26 19 686 dessen 2-.Methoxyderivat als Antitumormittel beansprucht. Schließlich ist in der DE-OS 26 19 das Dodecyloxypropylphosphorylcholin als "Tumorantigen" beschrieben.
- Es wurde nun gefunden, daß die neuen Phospholipide, die anstelle des üblichen Trialkylammoniumrestes die Dialkylsulfoniumgruppe tragen, ebenfalls hervorragend cancerostatisch wirken und darüberhinaus keine Thrombozytenaggregation auslösen.
- In Pharmazie 34, 845 (1979) ist bereits ein Phospholipid beschrieben, das anstelle des üblichen Trimethylammoniumrestes die Dimethylsulfoniumgruppe trägt. Es werden jedoch keine Angaben über eine pharmakologische Wirkung gemacht.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X = Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfonyl-, die Sulfinylgruppe, der Phenylen-, ein Cycloalkylenrest, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Carbonylamino-, Thiocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Ureido-, Sulfonamidogruppe, der Carbonyl-, arbonyloxy-oder Phenylenoxyrest, R1 . = Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter,.
- gesaettigter oder ungesaettigter Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkansulfonyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder den Phenylrest substituiert ist, R2 = eine geradkettige odr verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkan sulfonyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder den Phenylrest substituiert ist, Y = Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe O-CO-O, O-CO-NH, O-CS-NH oder die Aminocarbonylgruppierung, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, R3 = eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkan-Ringsystems sein kann und die'gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, eine Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkan= sulfonylgruppe' die Nitril-, Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls durch. Alkylgruppen substituierte Amino-, Carboxamido- oder Aminoacylgruppe, einen Cycloalkyl-, einen gegebenenfall substituierten Phenylrest oder eine Alkoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkansulfonyl-, eine gegebenenfalls acylierte Amino- oder Alkylaminogruppe, den Alkoxycarbonyl-, Nitril- oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen . substituierten Carboxamidorest substituiert ist, z - Sauerstoff oder Schwefel, R4 X eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen, R5 und R6 " Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkoxy oder Hydroxy substituiert.
- sein kann, bedeuten, wobei fuer den Fall, dass X = Valenzstrich ist, R1 und R2 zusammen den Hexadecylrest darstellen, Y und Z = Sauerstoff sind, R4 die Ethylen-, R5 und Re die Methylgruppe bedeuten, R3 nicht die 2-Hexadecyloxypropylen-Gruppierung sein darf, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen E3(l lzc.
- Alkyl bedeutet in den Substituenten R5 und R6 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl- oder Ethylrest.
- Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Alkansulfinyl und Alkansulfonyl bedeuten in allen Faellen in der Regel Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, koennen aber auch Reste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Octadecyl, Tetradecyl, Heptadecyl,. Hexadecyl, Pentadecyl, Octyl etc.
- Eine Acylamino-Grup.pe bedeutet insbesondere eine Amino-Gruppe, die durch Acetyl- oder Methansulfonyl substituiert ist.
- Unter Cycloalkylen-Rest der Gruppe X sind Reste mit 3-8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Rest.
- Cycloalkanringe, die Bestandteil der Alkylenkette der Gruppe R3 sein koennen oder als Substituenten des Restes R3 auftreten, sind vorzugsweise der Cyc.lopentan-, Cyclohexan- und der -Cycloheptan-Ring.
- Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise jedoch Fluor und Chlor.
- Die Gruppe R1-X-R2 bedeutet fuer den Fall, dass X einen Valenzstrich darstellt, eine Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, gesaettigt oder ungesaettigt sein kann. Die ungesaettigte Gruppe kann bis zu 4 Doppelbindungen enthalten, vorzugfiweise jedoch 1 oder 2 Doppelbindungen.
- Die Gruppe R4 bedeutet bevorzugt die -CH2-CH2-Gruppe.
- Der bei der Gruppe R3 aufgefuehrte Phenylrest kann ein- oder mehrfach durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert sein.
- Weiter sind Gegenstand der Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in- der R1 bis R6, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II R1-X-R2-Y-R3-ZH (11), in der R1, R2, R3, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder a) mit einem Phosphorsäurederivat in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt in der R1, R2, R31 X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und M Hydroxy, Chlor, Brom oder Alkylmercapto bedeutet, und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV HO-R4-T (IV), in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat und T Chlor, Brom oder die Gruppe S-Rs darstellt, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und fuer den Fall, dass T Chlor oder Brom ist, das so erhaltene Zwischenprodukt anschliessend mit einer Schwefelverbindung SR5R6 reagieren laesst, oder für den Fall, daß T die Bedeutung S-R5 hat, das so erhaltene Zwischenprodukt durch Alkylierung am Schwefelatom der Gruppe S-R5 in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der R4, M und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, M1 = M oder mit T zusammen auch Sauerstoff sein kann,..
- gegebenenfalls in Gegenwart eines saeure- oder wasserentziehenden Mittels umsetzt, das Reaktionsprodukt-gegebenenfalls selektiv hydrolisiert und das so erhaltene Zwischenprodukt fuer den Fall, dass T die Bedeutung S-R5 hat, durch Alkylierung am Schwefelatom der Gruppe S-Rs in eine Verbindung der allgemeinen Formel I ueberfuehrt, ansonsten jedoch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel SR5R6, in der Rs und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren laesst, anschließend die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls alkyliert, in das innere Salz überführt und gegebenenfalls oxidiert.
- Alle beschriebenen Verfahren erfolgen in an sich bekannter Weise.
- Bei Verfahren a) wird, falls M Chlor oder Brom bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II zum Phosphoresterdihalogenid der allgemeinen Formel III mit Phosphoroxyhalogenid in inerten, wasserfreien Loesungsmitteln, wie z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Saeureacceptoren, vorzugsweise Pyridin oder Chinolin, vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen OOC und 40°C. Das Produkt kann isoliert werden oder ohne Isolierung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel IV unter Zusatz von weiterem Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von OOC bis 40°C umgesetzt werden. Als Loesungsmittel hierfuer verwendet man bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie Acetonitril oder Trichloracetonitril.
- Fuer den Fall, dass M Hydroxy bedeutet, kann die Verbindung der allgemeinen Formel III nach allgemein ueblichen Verfahren, wie z.B. durch Hydrolyse des entsprechenden Phosphoresterdihalogenids oder durch Hydrogenolyse des entsprechenden Phosphoresterdiphenylesters hergestellt werden. Die weitere Umsetzung mit Alkoholen der allgemeinen Formel IV geschieht in Gegenwart von Sulfonsaeurehalogeniden, wie z.B. p-Toluolsulfochlorid oder Triisopropylbenzol= sulfochlorid. Als Loesungsmittel verwendet man Dimethyl= formamid mit einem Zusatz an Pyridin oder Pyridin allein.
- Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel bei 0°C bis 4O0C.
- Fuer den Fall, dass M eine Alkylmercaptogruppe bedeutet, kann die Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Thiophosphorsaeurealkylester-di-alkalisalz erhalten werden.
- Als wasserabspaltendes Mittel setzt man bevorzugt Dicyclo= hexylcarbodiimid in Pyridin ein. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur durchgefuehrt. Dieser so erhaltene Alkyl= thiophosphorsaeureester wird mit einem Alkohol der alle meinen Formel IV in Gegenwart von Jod umgesetzt.
- In allen Faellen, bei denen T in einer Substanz der allgemeinen Formel IV Chlor oder Brom bedeutet, wird das so erhaltene Zwischenprodukt unter den bei Verfahren b) angegebenen Bedingungen zum gewuenschten Endprodukt umgesetzt.
- Fuer den Fall, dass T in einer Substanz der allgemeinen Formel IV die S-Rs-Gruppe darstellt, wird die Quaternisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, -sulfonat oder einem Trialkyloxoniumtetra= fluoroborat durchgefuehrt. Als Loesungsmittel hierfuer verwendet man Alkohole wie Methanol oder Ethanol, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Dichlormethan aber auch Dimethylformamid.
- Das Verfahren b) wird in der Regel so durchgefuehrt, dass ein Alkohol oder Thiol der allgemeinen Formel II mit einem Bromalkylphos.phorsaeuremonoester-dichlorid der, allgemeinen Formel V in, Gegenwart eines saeurebindenden Mittels, wie z.B. Triethylamin in einem absoluten, inerten organischen Loesungsmittel, wie z.B. chlorierter Kohlenwasserstoff oder Toluol, bei Temperaturen um den Gefrierpunkt bis Raumtemperatur reagiert. Die selektive Hydrolyse des erhaltenen Phosphorsaeure-diester-monochlorids wird direkt in zweiphasiger Mischung durch Zugabe einer waessrigen Ka1.iumchloridloesung bei OOC bis SO0C erreicht. Zur Substitution des verbliebenen Halogenatoms durch den gegebenenfalls alkylierten Schwefelwasserstoff bzw. zur Ringoeffnung des cyclischen Phosphorsaeuretriesters loest man den Schwefelwasserstoff, das Mercaptan oder das Sulfid in einem Medium, das sowohl den Phosphorsaeure-diester bzw.
- -triester als auch die entsprechende Schwefelverbindung genuegend gut loest, wozu sich besonders Mischungen aus Acetonitril oder niederen Alkoholen mit chlorierten Kohlenwasserstoffen eignen, und vervollstaendigt die Reaktion bei einer Temperatur von 20°C bis 1000C, wobei die Umsetzung gegebenenfalls in einem Druckgefaess durchgefuehrt wird.
- Fuer den Fall, dass M.und M1 Hydroxy bzw. Alkylmercapto bedeuten, setzt man den Alkohol oder das Thiol der allgemeinen Formel II unter den bei Verfahren a) angegebenen Bedingungen um. Die gegebenenfalls vorzunehmende Alkylierung am Schwefelatom der Gruppierung S-R5 wird ebenfalls.unter den bei Verfahren a) angegebenen Bedingungen durchgefuehrt.
- Die Entfernung der restlichen Halogenidionen erfolgt vorzugsweise in niederen Alkoholen mittels Silberacetat oder Silberoxid.
- Saemtliche Zwischenstufen sowie Endprodukte lassen sich saeulenchromatographisch mit ueblichen Elutionsmitteln, wie z.B. Ether, Ligroin, chlorierten Kohlenwasserstoffen, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, an Kieselgel reinigen, wobei im Falle des betainartigen Endproduktes zweckmaessig etwas Wasser zugesetzt wird.
- Die als Ausgnqsmaterial eingesetzten Alkohole oder Thiole der allgemeinen Formel II sind bereits zum groessten Teil in der Anmeldung P 30 39 629.3 offenbart. Soweit sie neu sind, wird ihre Darstellung in den entsprechenden Beispielen beschrieben.
- Gegenstand der Erfindung sind ferner saemtliche .stereoisomeren Verbindungen der Formel (I), die z.B. aufgrund asymmetrischer Kohlenstoffatome, der Sulfoxidgruppe oder aufgrund von cis-trans-Isomerie anfallen. Eine Trennung der in einem Gemisch anfallenden Produkte geschieht nach an sich bekannten Verfahren.
- Die pharmakologisch vertraeglichen Salze erhaelt man in ueblicher Weise z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Sae.uren wie.z.B. Salzsaeure, Schwefelsaeure, Phosphorsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Essigsaeure, Milchsaeure, Zitronensaeure, Aepfelsaeure, Salicylsaeure, Malonsaeure, Maleinsaeure oder Bernsteinsaeure.
- Die erfindungsgemaessen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle ueblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Loesungen, Suspensionen etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und Puffer enthaelt.
- Derartige Zusaetze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaeure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyethylenoxid) zur Viskositaetsregelung. Fluessige Traegerstoffe fuer Injektionsloesungen muessen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefuellt. Feste Traegerstoffe sind z.B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellu- lose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuren, hochermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Suesstoffe enthalten.
- Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter.und/oder individuellen Zustaenden abhaengen. Die taeglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 0.05 - 100 mg/kg Koerpergewicht.
- Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen und den durch Kombination aller in den Anspruechen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Ester, die nach den beanspruchten Verfahren hergestellt werden koennen: (2-Methyl-.1-octadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2-Ethyl-1-octadecyloxy-3-propyl) - (2-dimethylsulfoniu-ethyl> -phosphat [2-n-Butyl-1-(11-N-n-butylcarboxamido-undecylOxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [2-Ethyl-1- (1 i-N-methyl-N-n-butylcarboxamido-undecyloxy) -3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1-HexadecylOxy-2-(2-propinyl)-3-propyl]-(2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat (1-Heptadecyloxy-2-hydroxymethyl-3-propyl)-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl) -phosphat (2-Ethoxymethyl-1-hexadecyloxy-3-propyl) -(2-dimethylsulfoniumethyl) -phosphat (2-Benzyloxymethyl-1-heptadecyloxy-3-propyl)- (2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat [2-(2-Methoxy-ethoxy)-methyl-1-octadecyloxy-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2-Methyl-1-octadecylmercapto-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat [2-Ethyl-1- (3-tetradecyloxy-propylmercapto)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl) -phosphat (1 -Hexadecylmercapto-2-propin-3-yl-3-propyl) - (2-dimethyl su3:fonium-ethyl) -phosphat [2-Methoxymethyl-1-(2-pentadecyloxy-ethylmercapto)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [2-EthOxymethyl-1-(7-(4-octylphenyl)-heptylmercapto)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (1-Hexadecylmercapto-2-hydroxy-3-propyl)-(2-dimethylSulfoniumethyl)-phosphat (2-Cyanmethyl-1-octadecyloxy-3-propyl) - (2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat (2-Ethoxy-1 -octadec-9-enylmercapto-3-propyl) - (2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat (1-DodecylOxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphåt (2-Methoxycarbonyl-2-methyl- 1 -heptadecylmercapto-3-propy'l) -(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1 - (5-Dodecyloxy-pentyloxy) -3-propyl] - (2-dimethylsulfonlumethyl)-phosphat (2.2-Bis-methoxymethyl-1-octadecylmercapto-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2.2-Butylen-1-hexadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat [1.- (1 1-Caproylamino-undecyloxy) -3-propyl] - (2-dimethyl sulfonium-ethyl)-phosphat [1-(11-N-Methyl-caproylamino-undecyloxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1(1 i'Pentansulfonamido-undecyloxy) -3-propyl] - (2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat [1-(11-N-Methyl-pentansulfonamido-undecyloxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1-(11-N-n-Butyl-acetamido-undecyloxy)-3-propyl] -(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1-(11-N-n-Butyl-thiocarboxamido-undecyloxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1-(11-n-Butoxycarbonyl-undecyloxy?-3-propyll-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat (2-Carbamoylmethyl-1-octadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethyl= sulfonìum-ethyl)-phosphat (2-Cyclopentyl-1-hexadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat [2-Cyclohexylmethyl-1-(8-nonyloxy-octyloxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2-Benzyl-1-octadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat ^{2-Benzyl-1- [7-(4-octyl-cyclohexyloxy)-heptyloxy]-3-propyl}-(2-dimethylsulfonium-ethyl) -phosphat [1- (7-Decyloxy-heptyloxy) -2- <4-methylbenzyl) -3-propyl]-(2-dimethylslfonium-ethyl)-phosphat [2- (5-Chlor-2-methoxybenzyl)-1-(4-tridecyloxy-butoxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (1-Octadecyloxy-2-phenyl-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl) -phosphat (2-Hydroxy-1 -octadecyloxy-3-propyl) - (.2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat (1 -Heptadecyloxy-2-methoxy-3-propyl) - (2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat (1-Octadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethysulfonium-ethyl)- -phosphat [2-Methoxy-1- (1 3-methyl-octadecyloxy) -3-propyl] - (2-dimethyl sulfonium-ethyl)-phosphat [2-Methoxy-1-(2-methoxy-octadecyloxy) -3-propyl]-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl) -phosphat 2-Methoxy-1- [7- (4-octylphenyl) -heptyloxy]-3-propyli-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1-(5-Dodecyloxy-pentyloxy)-2-methoxy-3-propyl]-(2-dimethyl sulfonium-ethyl)-phosphat [2-Methoxy-1- (12-Pentyloxy-dodecyloxy33-propyl]-(2-.dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat [1-(5-Dodecylmercapto-pentyloxy)-2-methoxy-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2-Ethoxy-1-octadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylSulfoniumethyl)-phosphat [2-Isopropoxy-1- (8-nonyloxy-octyloxy)-3-propyl]-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat ( 1 -Octadecyloxy-2-pentyloxy-3-propyl) - (2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat [1-Octadecyloxy-2- (2-phenyl-ethoxy)-3-propyl]- (2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat [2-(2-Hydroxy-ethoxy)-1-octadecyloxy-3-propyl]-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat [1-Heptadecyloxy-2-(2-methylmercapto-ethoxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1-Heptådecyloxy-2-(2-methansulfinyl-ethoxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1-Heptadecyloxy-2-(2-methansulfonyl-ethoxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [2-(2-Amino-ethoxy)-1-hexadecyloxy-3-propyl]-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat [2-2-Acetamido-ethoxy)-1-hexadecyloxy-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat [1 -H.exadecyloxy-2- (2-N-methyl-methansulfonamido-ethoxy) -3-propyl] - (2-dimethylsulfonium-ethyl) -phosphat (2-Ethoxycarbonylmethoxy-1-heptadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2-CyanmethOxy-1-heptadecyloxy-3-prop.yl)-(2-dimethylSulfoniumethyl)-phosphat (2-Dodecylcarboxamidomethoxy-1-heptadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (1-Hexadecyloxy-2-methylmercapto-3-propyl)-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat (1-Hexadecyloxy-2-methansulfinyl-3-propyl)-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat (1 -Hexadecyloxy-2-methansulfonyl-3-propyl) - (2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat (2-Amino-1-hexadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat (2-Acetamido-1-hexadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat (1-Hexadecyloxy-2-methansulfonamido-3-propyl) - ( 2-dimethyl= sul-fonium-ethyl) -phosphat (1 -Hexadecyloxy-2-N-methyl-methansulfonamido-3-propyl) -(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2,2-Dimethyl-1-hexadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl.) -phosphat £2-Benzyl-2-methyl-^1- [2-(10-n-butoxy-decyloxy)-ethoxy]-3-propyl}-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2-Methoxymethyl-2-methyl-1-octadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (1-Heptadecyloxy-2-methoxycarbonyl-2-methyl-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (2,2-Bis-methOxymethyl-1-hexadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat (2-Carbamoyl-2-mc!thyl-1-heptadecyloxy-3-propy])-(2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat (2-Octadecyloxy-ethyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (1 -Hexadecyloxy-4-butyl) - (2-dimethylsulfonium-ethyl) -phosphat [1-(2-Hexadecansulfonyl-ethoxy)-3-butyl]- (2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat [1-(4-TridecylOxy-butoxy)-3-cyclopentyl]-(2-dimethylsulfoniuEnethyl)-phosphat (1-Hexadecylmercapto-2-methoxymethyl-3-propyl) - (2-dimethyl sulfonium-ethyl)-phosphat (1-Hexadecansulfinyl-2-methoxymethyl-3-propyl) - (2-dimethyl= sulfonium-ethyl)-phosphat (1-Hexadecansulfonyl-2-methoxymethyl-3-propyl)-(2-dimethyl= .sulfonium-ethyl)-phosphat ( t -Octadecyloxy-3-propyl)- (2-dimethylsulfonium-1 -methylethyl)-phosphat (1 -Heptadecyloxy-2-methoxy-3-propyl) - (3-dimethylsulfoniumpropyl)-phosphåt (i-HexadecylOxycarbonyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat (1-Hexadecylaminothiocarbonyloxy-2-methoxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat (1 -Stearoylamido-3-propyl) - (2-dimethylsulfonium-ethyl) -phosphat (1-N-Methyl-stearoylamido-3-propyl) - (2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat S-(1-Hexadecyloxy-2-methoxy-3-propyl)- (2-dimethylsulfoniumethyl)-thiophosphat [2-Chlor-1-(2-hexadecylureido-ethoxy)-3-propyl]-(2-dimethy= sulfonium-ethyl3-phosphat [2-Carboxamido-1-(8-phenyl-octadecyloxy)-3-propyl]-(2-dime.thylsulfonium-ethyl) -phosphat [2-(N-Methyl)-carboxamido-1- (8-chlor-octadecyloxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl) -phosphat (1 -Hexadecyloxy-2-methoxymethyl-3-propyl) - [2- (2-hydroxyethyl) -methylsulfonium-ethyl]-phosphat (1-Hexadecyloxy-2-methoxymethyl-3-propyl) - [2- <2-methoxyethyl) -methylsulfonium-ethyl] -phosphat Beispiel l (1 -Hexadecyloxy-2-methoxy-3-propyl) - (2-dimethylsulfoniumethyl)-phosphat Zu 0.4 ml Phosphoroxytrichlorid in 4 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C 1.98 g (6 mmol) 3-Hexadecyloxy-2-methöxy-1-propanol, geloest in 24 ml absolutem Tetrahydrofuran / 0.8 ml absolutem.Pyridin, zu. Man laesst 1 Stunde bei00C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur ruehren, kuehlt wieder mit Eis ab und versetzt die Mischung mit 8 ml 1 N Natronlauge. Man laesst 4 Stunden bei Zimmertemperatur ruehren, gibt nacheinander 20 ml ethanolische Salzsaeure, 40 inl Chloroform und 20 ml Wasseutrennt die Phasen, schuettelt die waessrige Phase noch einmal mit Chloroform aus, trocknet und engt ein. Der Rueckstand wird in 25 ml 80-prozentigem wäessri gen Dioxan geloest und 4 Stunden unter Rueckfluss erhitzt. Nach dem Abkuehlen versetzt man mit 50. mol Ethanol und tropft so lange 40-prozentige waessrige Natriumacetatloesung zu, bis kein Niederschlag mehr ausfaellt. Man laesst 1 Stunde stehen, saugt den Niederschlag ab, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Chloroform/Ethanol um. Man erhaelt 2.05'g des Dinatriumsalzes des Phosphorsaeure-mono-(1-hexa= decyloxy-2-methoxy-3-propyl)-esters mit einem Fp. 184 - 1850C.
- Dieses Natriumsalz wird in 40 mi Chloroform geloest, mit 20 ml ethanolischer Salzsaeure versetzt und' mit Wasser extrahiert.
- Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Man erhaelt 1.5 g ( 61 9s der Theorie) des Phosphorsaeuremono- (1 -hexadecyloxy-2-methoxy-3-propyl) -esters als oelige Substanz, deren Struktur durch Massenspektroskopie bestaetigt wurde.
- Diese 1.5 g loest man in 80 ml absolutem Pyridin, gibt 0.8 g 2-Hydroxyethyl-methylsulfid zu und.laesst 30 Minuten ruehren.
- Man versetzt die Loesung mit 3.4 g 2,4,6-Triisopropylbenzol= sulfochlorid, laesst 5 Stunden bei Zimmertemperatur ruehren, kuehlt auf 0°C.ab und gibt 32 ml einer 0.1 N waessrigen Kaliumchloridl.oesung zu. Die Loesung bleibt ueber Nacht im Kuehlschrank stehen, wird unter Kuehlung mit konzentrierter Salzsaeure angesaeuert, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase nach dem Trocknen eingeengt. Den Rueckstand loest man in 100 ml absolutem Methanol / 10 ml absolutem Tetrahydrofuran und versetzt mit 1 g Methyljodid.
- Den Verlauf der Reaktion verfolgt man mit Hilfe der Duennschichtchromatographie (Fliessmittel: Methylenchlorid/Methanol/ Wasser i.V. 65/25'/4). Nach Ende der Reaktion engt man die Loesung ein, nimmt den Rueckstand in 30 ml absolutem Methanol auf, versetzt mit 1 g Silberacetat, laesst 2 Stunden ruehren, saugt ab und engt ein. Den Rueckstand reinigt man ueber 100 g Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/Wasser i.V. 65/25/4). Man erhaelt 0.6 g ( 20 % der Theorie ueber alle Stufen) des (1 -Hexadecyloxy-2-methoxy-3-propyl) - (.2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphats mit einem Schmelzpunkt von 170- 1720C. Die Substanz faellt mit 1 mol Wasser an.
- In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von a) 2-Methoxy-3-octadecyloxy-1-propanol mit Phosphoroxy= trichlorid. und anschliessender Verseifung den Phosphor= saeure-mono-(2-methoxy-1-octadecyloxy-3-propyl)-ester (Fp. 58 - 600C) in einer Ausbeute von 69 %, der dann mit 2-Hydroxyethyl-methylsulfid weiter verestert und anschliessend mit Methyljodid zum (2-Methoxy-1-octadecyloxy-3-propyi)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat x 1 Wasser umgesetzt wird, wachsartige Substanz, Ausbeute ueber alle Stufen: 15 %.
- b) 3-(10-Heptyloxy-decyloxy)-2-(2-methoxyethoxy)-1-propanol (oelige Substanz) mit Phosphoroxytrichlorid und anschliessender Verseifung den Phosphorsaeure-mono- il-(lO-heptylaxydecyloxy)-2-(2-methoxyethoxy)-3-propyl]-ester (Fp. 47 - 490C) in einer Ausbeute von 79 %, der dann mit 2-Hydrox.yethylmethylsulfid werestert und mit Methyljodid zum [1 [1-10-Heptyloxy)-2-(2-methoxyethoxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat x 2 Wasser umgesetzt wird; wachsartige Substanz,, Ausbeute ueber alle Stufen: 18 %.
- c) 2-n-Butyl-3-heptadecyloxy-1-propanol (oelige Substanz) mit Phosphoroxytrichlorid und anschliessender. Verseifung den Phosphorsaeure-mono- (2-n-butyl-1-heptadecyloxy-3-propyl)-ester (Wachs) in einer Ausbeute von 51 %, der dann mit 2-Hydroxyethyl-methylsulfid weiter verestert und mit Methyljodid zum (2-n-Butyl-1-heptadecyloxy-3-propyl) -(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat x 1.5 Wasser umgesetzt wird; Fp. 138 - 140°C, Ausbeute ueber alle Stufen: 23 96.
- d) 3-Hexadecyloxy-2-methoxy-1-propanol mit Phosphoroxy= trichlorid und anschliessender Verseifung den Phosphor= saeure-mono- (1 -hexadecyloxy-2-methoxy-3-propyl) -ester (oelige Substanz) in einer Ausbeute von 61 %, der dann mit 2-Hydroxyethyl-methylsulfid weiter verestert und mit Triethyloxonium-tetrafluoroborat zum (1 -Hexadecyloxy-2-; methoxy-3-propyl)--(2-ethylmethylsulfonium-ethyl)-phosphat x 2 Wasser umgesetzt wird; Fp. 122 - 124°C; Ausbeute ueber alle Stufen: 17.5 96.
- e) 3-(2-Pentadecyloxy-ethoxy)-1-propanol (Fp. 44 - 470C) mit Phosphoroxytrichlorid und anschliessende-r Verseifung den Phosphorsaeure-mono- [1 - (2-pentadecyloxy-ethoxy) -3-propyl] -ester (Wachs) in einer Ausbeute von 63 %, der dann mit 2-Hydroxyethyl-methylsulfid weiter verestert und mit Methyljodid zum [1- (2-Pentadecyloxy-ethoxy)-3-propyl]-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat x 2 Wasser umgesetzt wird; Fp. 135 - 1380C; Ausbeute ueber alle Stufen: 14 %.
- f) 2-Methoxy-3- (octadec-9-t-enyloxy)-1-propanol (oelige Substanz) mit Phosphoroxytrichl orid und anschliessender Verseifung den Phosphorsaeure-mono- [2-methoxy-1-(octadec-9-t-eny3oxy),-3-propyl]-ester ( Wachs ) in.elner Ausbeute vc?n 68 %, der dann mit 2-Hydroxyethyl-methylsulfid weiter verestert und mit Methy]jodid zum [2-Methoxy-1 - ( octad ec-9-t-eny loxy) - -~(2-dimethylsulfonlumethyl)-phosphat x 2 Wasser umgesetzt wird; Fp. 148 - 1,540C Ausbeute ueber alle Stufen: 13 8 g) 2-Allyl-3-octa.decyloxy-1-propanol .(oelige Substanz) mit Phosphor.oxytrichlorid und anschliessender Verseifung den Phosphorsaeure-mono- (2-allyl-1-octadecyloxy-3-propyl)-ester ( Wachs ) in einer Ausbeute von 72 %, der dann mit 2-Hydroxyethyl-methylsulfid weiter verestert und mit Methyljodid zum (2-Allyl-1-octadecyloxy-3-propyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphat x x1.SWasser umgesetzt wird; Fp. 158-1620C; Ausbeute ueber alle Stufen: 21 %.
- h) 2-Methoxy-3- (3.7.11.15-tetramethyl-hexadecyloxy)-1-propanol (oelige Substanz) mit Phosphoroxytrichlorid und anschliessender Verseifung den, Phosphorsaeure-mono- [2-methoxy-1-(3.7.11.15-tetramethyl-hexadecyloxy)-3-propyl]-ester (wachsartige Substanz) in einer AUsbeute von 52 ,%, der dann mit 2-Hydroxyethyl-methylsulfid weiter verestert und mit Methyljodid zum [2-Methoxy-1-(3.7.11.15-tetra= methyi-hexadecyloxy) -3-propyl] - ( 2-dimethylsulfoni um-ethyl) -phosphat x 1.5 Wasser umgesetzt wird; wachsartige Substanz; Ausbeute ueber alle Stufen: 13.5 %.
- 13 e i. s p i e 1 2 (1-Hexadecylmercapto-2-methoxy-3-propyl)-(2-dimethylSulfoniumethyl)-phosphat Zu einer Mischung von 4..8 g (19.5 mmol) 2-Bromethyl-phosphor= saeureesterdichlorid und 7.1 ml (51.5 mmol) Triethylamin in 100 ml absolutem Toluol tropft man bei OOC eine Loesung von 4.4 g (12.2 mmol) 3-Hexadecylmercapto-2-methoxy-1 -propanol in 50 ml absolutem Toluol zu. Man laesst 3 Stunden bei OOC und 2 Stunden bei Zimmertemperatur ruehren, tropft dann bei OOC 66 ml 0.1 m waessrige Kaliumchloridloesung zu, laesst 1 Stunde bei OOC und 2 Stunden bei Zimmertemperatur ruehren, gibt Ether zu, trennt die Phasen, trocknet die organische Phase und engt ein.
- Den Rueckstand nimmt man in 40 ml Methanol auf, versetzt mit einer Loesung von 0.72 g (12 mmol) Natriummethylmercaptid in 20 ml Methanol und laesst ueber Nacht bei Zimmertemperatur ruehren. Man saeuert die Mischung mit methanolischer Salzsaeure an und engt ein.
- Den Rueckstand versetzt man mit einer Mischung von 50 ml Methanol / 50 ml Chloroform, filtriert, versetzt mit 3.4 ml (38 mmol) Methyljodid und laesst die Loesung 4 Tage stehen.
- Man engt ein, nimmt den Rueckstand in Methanol auf, versetzt mit 1,2 g Silberacetat, laesst 1 S.tunde ruehren, dekantiert ab, engt die Loesung ein und reinigt den Rueckstand ueber 1-00 g Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/ Wasser i.V. 65/25/4).
- Man erhaelt 0,26 g (10 "o ueber alle Stufen) des (1-Hexadecyl= mercapto-2-methoxy-3-prOpyl)-(2-dimethylsulfonium-ethyl)-phosphats mit einem Schmelzpunkt von 135-140 OC Die Substanz faellt mit 2 mol Wasser an.
Claims (4)
- Patentansprüche Phospholipide der allgemeinen Formel I in der x = Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfonyl-, die Sul.Einylgru'ppe, der Phenylen-, ein Cycloalkylenr.est, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Carbonylamino-, Thiocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Ureido-, Sulfonamidogruppe, der Carbonyl-, Carbonyloxy-oder Phenylenoxyrest, R1 = Wasserstoff oder ein geradkett'iger oder verzweigter, gesaettigter oder ungesaettigter Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkansulfonyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder den Phenylrest substituiert ist, R2 = eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkan sulfonyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder den Phenylrest substituiert ist, Y = Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe O-CO-O, O-CO-NH, O-CS-NH oder die Aminocarbonylgruppierung, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert-sein kann, R3 = eine geradkettige oder verzweigte, (lesaetti(te odr ungesdettige Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkan-Ringsystems sein kann und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy,-Halogen, eine Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkan= sulfonylgruppe, die Nitril-, Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierte Amino-, Carboxamido- oder Aminoacylgruppe, einen Cycloalkyl-, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder eine Alkoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkansulfonyl-, eine gegebenenfalls acylierte Amino- oder Alkylaminogruppe, den Alkoxycarbonyl-, Nitril- oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierten Carboxamidorest substituiert ist, Z - = Sauerstoff oder Schwefel, R4 = eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen, R5 und R6 = Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkoxy oder Hydroxy substituiert ssi.n kann, bedeuten, wobei fuer den Fall, dass X = Valenzstrich ist, R1 und R2 zusammen den Hexadecylrest darstellen, Y und Z = Sauerstoff sind, R4 die Ethylen-, R5 und R6 die Methylgruppe bedeuten, R3 nicht die 2-Hexadecyloxypropylen-Gruppierung- sein darf-, sowie. deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Phospholipiden der allgemeinen Formel I in der X = Valenzstrich, -Sauerstoff, Schwefel, die Sulfonyl-, die Sulfinylgruppe, der Phenylen-, ein Cycloalkylenrest, die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituinerte Carbonylamino-, Thiocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Ureido-, Sulfonamidogruppe, der Carbonyl-, Carbonyloxy-oder Phenylenoxyrest, R1 . = Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter, gesaettigter oder ungesaettigter Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkansulfonyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder den Phenylrest substituiert ist, R2 = eine geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Alkylenkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkan= sulfonyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder den Phenylrest substituiert ist, Y = Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe O-CO-O, O-CO-NH, O-CS-NH oder die Aminocarbonylgruppierung, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, R3 = eine geradkettlgc oder verzeigte, c3os.tettifJte oder ungesgentigte Alkylenkette mit 2-8 Rohlenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkan-Ringsystems sein kann und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, eine Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkan sulfonylgruppe, die Nitril-, Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierte Amino-, Carboxamido- oder Aminoacylgruppe, einen Cycloalkyl-, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder eine Alkoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkansulfonyl-, eine gegebenenfalls acylierte Amino- oder Alkylaminogruppe, den Alkoxycarbonyl-, Nitril- oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierten Carboxamidorest substituiert ist, Z = Sauerstoff oder Schwefel, R4 = eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen, R5 und R6 = Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkoxy oder Hydroxy substituier+ sein kann, bedeuten, wobei fuer den Fall, dass X = Valenzstrich ist, R1 und R2 zusammen den Hexadecylrest darstellen, Y und Z = Sauerstoff sind, R4 die Ethylen-, R5 und R6 die Methylgruppe bedeuten, R3 nicht die 2-Hexadecyloxypropylen-Gruppierung sein darf, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II R1-X-R2-Y-R3-ZH (11), in der R11 R2, R3, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder a) mit einem Phosphorsäurederivat in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt in der R1, R2, R3, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und M Hydroxy, Chlor, Brom oder Alkylmercapto bedeutet, und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV HO-R4-T (IV), in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat und T Chlor, Brom oder die Gruppe S-R5 darstellt, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und fuer den Fall, dass T Chlor oder Brom. ist, das so erhaltene Zwischenprodukt anschliessend mit einer Schwefelverbindung SR,R. reagieren laesst, oder zur den Fall, daß T die Bedeutung S-R5 hat, das so erhaltene Zwischenprodukt durch Alkylierung am Schwefelatom der Gruppe S-R5 in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der R41 M und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, M1 = M oder mit T zusammen auch Sauerstoff sein kann, gegebenenfalls in Gegenwart eines saeure- oder wasserentziehenden Mittels umsetzt, das Reaktionsprodukt. gegebenenfalls selektiv hydrolisiert und das so erhaltene Zwischenprodukt fuer den Fall, dass T die Bedeutung S-R5 hat, durch Alkylierung am Schwefelatom der Gruppe S-R5 in eine Verbindung der. allgemeinen Formel I ueberfuehrt, ansonsten jedoch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel SRsR6, in der R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren laesst, anschließend die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls alkyliert, in das innere Salz überführt und gegebenenfalls oxidiert.
- 3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.
- 4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krebs.
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| DE19823204735 DE3204735A1 (de) | 1982-02-11 | 1982-02-11 | Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1982
- 1982-02-11 DE DE19823204735 patent/DE3204735A1/de not_active Withdrawn
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